1、1,第四节 血管紧张素转化酶抑制剂 及 血管紧张素受体拮抗剂,Angiotensin Converting Enzyme InhibitorsandAngiotensin Receptor Antagonists,2,主要学习内容,一、血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利* 二、血管紧张素受体拮抗剂 氯沙坦,3,一、血管紧张素转化酶抑制剂,根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂 可以抑制Ang的生成 减少缓激肽的失活 抗高血压药物,4,血管紧张素转化酶(ACE),关键酶 体内调节血压的肾素-血管紧张素系统的,5,血管紧张素,导致血压上升 强烈的收缩外周小动脉的作用 促进肾上腺皮质激素合
2、成和分泌醛固酮 进一步重吸收钠离子和水 增加了血容量,6,血管紧张素,最强的升压活性物质 升压效力比NA强4050倍 在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用,（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）,7,血管紧张素转化酶即缓激肽酶,缓激肽扩张血管、利尿、降低血压 ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面 血液中内源性Ang I和缓激肽均可被其转化,8,ACE对血压的调节作用,9,10,卡托普利,Captopril 开博通 巯甲丙脯酸,11,结构和命名,1-(2S) -2-甲基（3-巯基-1-氧代丙基）-L-脯氨酸 (2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl pyrro
3、lidine-2-carboxylic acid (EP),巯甲丙脯酸,12,结构特点,二肽 两个手性碳 (S，S),13,发现,认识到肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系 Squibb研究抗高血压的新药 可有三个方法： 1，合成天然的活性物质 2，随机筛选 3，根据受体模型，从头设计,14,发现-替普罗肽,1971年从巴西毒蛇的蛇毒 分离纯化出九肽替普罗肽 (Teprotide， SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽 口服无效,15,发现,临床试用SQ 20881 有适当的抗真性高血压的疗效 合成了近2000个化合物 只有极少数有抑制作用,特
4、异性抑制剂，但毒性极大,16,羧肽酶抑制剂研究,1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： 活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，,合成双电荷酶抑制剂,17,琥珀酰脯氨酸,启发Ondetti. 合成出琥珀酰脯氨酸 对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱,18,假想的结合方式,19,二肽结构,合成系列衍生物，研究构效关系 高抑制活性的化合物都具模拟C末端的二肽结构 D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍,20,巯基的作用,推断该酶有Zn2+ 用对Zn2+亲和力更大的功能基团 取代 羧基 巯基烷酰基脯氨酸，对ACE的抑制活性又增大1000倍,21,发现-Captopril,D-3-巯基-2-甲基丙
5、酰-L-脯氨酸（Captopril） 活性超过替普罗肽,22,Captopril的结构剖析,23,推荐书籍,24,Captopril的合成,巯基保护,去保护,酰化,25,Captopril与ACE相互作用,26,药物作用,第一个口服的ACE抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收 降低血容量的作用,27,不良反应,皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿 与结构中的巯基有关,28,Captopril的构效关系,29,苯丁酯脯氨酸(依那普利),苯酯脯氨酸 巯基换成羧基 增加氨基,成单乙酯，称（Enalapril）, 为前药 引入第二个羧基后，影响口服吸收,30,依那普利,改善吸收
6、，可进入中枢 体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合 很强的ACE抑制剂,31,赖诺普利,用赖氨酸取代L-丙氨酸 无须酯化羧基 活性很强 口服吸收性好 服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合 不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄,32,福辛普利（Fosinpril）,含磷酰结构 以磷酰基与ACE酶的Zn+结合 在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 如肝功能不佳，在肾代谢 如肾功能损伤，则在肝代谢 无蓄积毒性,33,34,二、血管紧张素II受体拮抗剂,直接作用于血管紧张素II受体,35,氯沙坦,洛沙坦 Losartan,36,结构与化学名,2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1，1-
7、联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇,37,发现,开始寻找血管紧张素II的受体拮抗剂 1970s初得到 沙拉新（8肽） 对受体选择性差 有部分激动作用 未能用于临床,（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）,（Sar-精-缬-酪- 缬-组-脯-丙）,38,发现-肽的模拟,（SAR-精-缬-酪- 缬-组-脯-丙）,39,发现,40,发现,70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素II的受体 作用很弱 有较好的选择性,41,发现-结构改造,找到可以口服，高活性的 Losartan,42,作用,第一个上市的血管紧张素II受体拮抗剂 疗效与常用的ACE抑制剂相似 具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用,43,作用特点,Losartan对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性 对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用 体内t1/2 5.7hr 代谢物也有抗高血压活性,44,Losartan的构效关系,45,评价,直接阻断AngII分子与相应受体的结合达到抗高血压作用 与ACE抑制剂减少血液的AngII分子数量不同,46,47,主要学习内容,重点药物 卡托普利 氯沙坦 血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素受体拮抗剂,谢谢！,48,谢谢！,
