1、血脂与动脉粥样硬化 研究进展,中南大学 湘雅二医院 赵水平,胆固醇与动脉粥样硬化学说,1841年, Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固醇。 1907年前苏联的病理学家首次提出: 胆固醇与AS直接相关。 1913年Antischkow和Chalatow首次证实: 给兔喂胆固醇, 可在短时间内产生AS。,动脉粥样硬化发病机制,动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS),？,内皮下脂蛋白滞留-反应的过程,Circulation 2007,脂蛋白滞留-应答学说基本内涵,AS的发生启起始于含apoB的脂蛋白（主要是LDL）滞留粘附于血管内皮下层。 刺激来源于循环血中的单核细胞转化为巨噬细胞
2、后者吞噬修饰后的LDL转化为泡沫细胞。 局部非适应性炎症继发于LDL滞留之后，进一步促进脂蛋白的滞留和病变进展 LDL在内皮下层滞留是整个学说的基础和核心。 Tabas I et al. Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: update and therapeutic implications. Circulation.2007;16;116(16):1832-1844.,脂蛋白滞留-反应学说与干预靶点,加速分解代谢：他汀类药物，鲨烯合酶抑制剂，PCSK9抑制剂 减
3、少外源：依折麦布 抑制体内合成：apoB-100反义核苷酸类，MTP抑制剂，apoB转录和含apoB脂蛋白分泌抑制剂,1.降低血液中含apoB脂蛋白浓度,2.特异性抑制脂蛋白与内皮下基质分子（蛋白聚糖等）的相互作用,脂蛋白滞留-反应学说与干预靶点,抑制分泌型鞘磷脂酶和分泌型磷脂酶A2（sPLA2）分子（限定于病变区）方式 阻断滞留的脂蛋白引起的非适应性生物学反应 抑制AS的炎症过程中生物活性脂类和关键酶 拮抗白细胞募集和粘附的细胞因子,3.促进动脉内皮下巨噬细胞内胆固醇清除,脂蛋白滞留-反应学说与干预靶点,改善HDL功能促进胆固醇逆转运 治疗性的生活方式改变,早期降脂一级预防试验 （19601
4、990）,-9,-47,-9,-20,-14,-23,-8.5,-19,-11,-34,-50,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,%,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).,TC *,CHD 事件 *,N=入选病例数.,WHO: 安妥明 N=15,745, P0.05,Oslo: 饮食/戒烟 N=1,232, P=0.02,Upjohn: 降胆宁 N=2,278, P0.02,LRC-CPPT: 消胆胺 N=3,806, P0.05,HHS: 吉非
5、罗齐 N=4,081, P0.02,早期降脂二级预防试验 （19601990）,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,N=入选人数; ns=无显著性差异.,TC *,CHD 事件 *,CDP: 烟酸 (n=1,119) N=8,341, P=ns,CDP: 安妥明 (n=1,103) N=8,341, P=ns,Stockholm: 安妥明 + 烟酸 N=555, P=ns,POSCH: 回肠部分切除术 N=838, P0.001,%,* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).,降胆固醇防治冠心病近代历程,为高危患者强化降脂治疗
6、提供了理论基础,早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡和心血管事件发生率,1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPS LIPID,2002 HPS 2004 PROVE IT,2005 TNT IDEAL,进一步证实 强化治疗可以使高危患者获益,2004 NCEP ATPIII补充报告,正式提出强化治疗概念，将LDL-C70mg/dL作为极高危患者降脂治疗的可选目标,大幅度降低胆固醇直接影响动脉粥样硬化病变,预防病变发生 延缓病变进展 消退病变,ASTEROID 研究,A Study To Evaluate the effect of
7、 Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗 对冠状动脉粥样硬化病变的影响研究,Reference: Nissen S et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册,ASTEROI
8、D 研究设计,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册,研究终点,主要研究终点 通过 IVUS 评估的两项终点： 所评估的整段动脉中动脉粥样硬化病变体积百分比（PAV）的变化 病情最严重的 10mm 节段中动脉粥样硬化病变总体积（TAV）变化 次要研究终点 采用 IVUS 评价时，所评估的整段动脉 TAV 变化 血脂及脂蛋白水平自基线的百分比变化,PAV = 动脉粥样硬化斑块体积百分比, TAV = 动脉粥样硬化斑块总体积,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册,平均的基线血脂水平,Re
9、f: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册,LDL-C = 低密度脂蛋白胆固醇； HDL-C = 高密度脂蛋白胆固醇；TC = 总胆固醇 # 在整个治疗期间以时间进行均数加权 * p0.001,治疗后血脂变化,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册,终点分析：动脉粥样硬化病变体积百分比(PAV) 的中位数变化,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):15
10、56-1565.,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,终点分析：关键 IVUS 参数的变化,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册,ASTEROID 研究中采用 IVUS 显示瑞舒伐他汀治疗的动脉粥样硬化病变消退的实例,图像由 Cleveland 临床血管内超声中心实验室授权,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册,IVUS 研究中，平均 LDL-C 与动脉粥样硬化病变体积百分比 (PAV) 变化之间的关系,斑块逆转,强化降低LDL-C可以使冠脉管腔扩大,在ASTEROID试验
11、， 40 mg瑞舒伐他汀对冠状动脉狭窄的作用（通过QCA法）是预先设定的次级终点。 应用盲法分析QCA，在基线时对10个节段冠状动脉和基线时管腔直径狭窄25%的主要分支血管行管腔狭窄直径百分比(%DS)和最小管腔直径(MLD)分析。 379例患者有基线和随访冠状动脉造影 其中， 292例患者在基线时具有一个或多个节段25%的狭窄，并被纳入分析。 在此292例患者中，613个冠状动脉节段在基线时符合25%狭窄的入选标准，并在基线和试验终点时测量狭窄程度。,Ref: Ballantyne C et al. Circulation 2008 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.1
12、08.773747,ASTEROID QCA分析,*Wilcoxon 秩和检验 Q1 = 25th 分位; Q3 = 75th 分位,QCA结果 基线和治疗期间最小管腔直径(MLD) 变化,Ref: Ballantyne C et al. Circulation 2008 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747,耐受性,超过 500 例患者服用了 40mg 瑞舒伐他汀 丙氨酸转氨酶* （ALT）升高 (0.2%) 未发现 CK# 有临床显著意义的升高，也无横纹肌溶解发生 本研究中发生的临床事件数量太少，难以进行有意义 的动脉粥样硬化进展速率及死亡率之间的相
13、关性分析,* 两次连续的随访时发现 ALT 正常上限（ULN）3倍 # CK 正常上限（ULN）的 10 倍,Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,40mg 瑞舒伐他汀是第一个，也是唯一一个在重要的临床研究中已证明能够缩小动脉粥样硬化病变并逆转动脉粥样硬化疾病的他汀类药物 基于其强效降低 LDL-C 及升高 HDL-C 的作用，这一里程碑式的结果进一步证实，瑞舒伐他汀在高胆固醇的治疗方面是一种有效且具有良好耐受性的药物,临床意义,Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,METEOR,评价瑞
14、舒伐他汀治疗对颈动脉内膜-中膜厚度的影响 Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin,Crouse JR III, et al. Effect of rosuvastatin on Progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.29
15、7.12.joc70024),无 CHD 症状的患者 (n=984) IMT 最大值 1.23.5 mm 中度的高胆固醇血症 男性(年龄介于 45-70 岁) 女性 (年龄介于 55-70 岁),METEOR - 研究设计,瑞舒伐他汀 40mg (n =702),安慰剂 (n=282),CIMT 血脂 安全性,CIMT 安全性,血脂 安全性,CIMT 血脂 安全性,血脂 安全性,CIMT 安全性,CIMT 安全性,随访: 周数:,1 6,4 0,5 6,6 13,7 26,8 39,9 52,10 65,11 78,12 91,13 104,筛选 / 符合标准,2 4,3 2,Crouse J
16、R et al. Cardiovasc Drugs Ther 2004; 18: 231238,CIMT= 颈动脉内膜-中膜厚度,研究终点,主要终点 CIMT 最大值变化的速率 (mm/yr) ，包括颈动脉 12 个节段(左、右颈总动脉，颈动脉窦以及颈内动脉的近远端血管壁) 次要终点 下述部位左侧和右侧的近端和远端血管壁 CIMT 最大值变化的速率 (mm/yr) ： 左、右侧颈总动脉的近端和远端血管壁 CIMT 平均值变化的速率 (mm/yr) 血脂和脂蛋白与基线相比的变化情况 安全性,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297
17、.12.joc70024),治疗后血脂变化,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),METEOR 主要终点: 颈动脉 12 个部位 IMT 最大值的变化速率 瑞舒伐他汀与安慰剂相比,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),考虑到研究对象为低危患者，虽然CIMT与基线对照无显著差异，其结果也已经非常令人鼓舞了,由于METOR研究的结论，FDA 批准了新的可定适应证: 缓动脉粥样硬化进展 11月. 9日, 200
18、7,ENHANCE Study: 家族性高胆固醇血症患者中应用依折麦布和辛伐他汀,ENHANCE：基线LDL水平及治疗后下降百分比,N Engl J Med 2008;358:1431-43.,24个月治疗期间的平均颈动脉IMT,无显著性差异,颈动脉IMT平均值（mm）,月,Carotid Intima media thickness,1=Intima/lumen 2=Media/adventia,技术上问题动脉粥样硬化发生在内膜，而非在中膜认识上问题影响IMT的因素诸多 年龄: 90 3* 20 yrs 中层平滑肌肥厚 血流速、血管张力、管腔大小。,cIMT的正常值 ? 年龄是关键,1.6,
19、1.2,0.8,0.4,0,45,55,65,年龄（年）,黑人女性 黑人男性 白人女性 白人男性,IMT(mm),颈总动脉IMT分层,阴性结果的可能原因,所选择受试者已服用他汀治疗多年，IMT并不增厚(0.7mm) IMT与动脉粥样硬化的关系 不同方式降低LDL-C所获效益可能不同？ 所用药物的不良反应？,SEAS,假 说,血脂异常和慢性炎症参与主动脉瓣狭窄发生发展。 降脂和抗炎效应可能有助于延缓主动脉瓣狭窄的进展。,入选标准,男性和女性 年龄 45 - 85 岁 无症状者 主动脉瓣狭窄: 超声心动图评估为主动脉瓣膜增厚 多普勒射血分数 2.5 - 4.0 米/秒 左室收缩功能正常,主要终点,
20、主要心血管事件: 心血管死亡 主动脉瓣置换术 (AVR) 主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭 非致死性心肌梗死 CABG PCI 因不稳定型心绞痛住院 非出血性卒中,PCI = 经皮冠脉介入术 CHF= 充血性心力衰竭 CABG = 冠脉旁路移植术,LDL-胆固醇,意向治疗人群,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,年,0,25,50,75,100,125,150,均值 (mg/dL) 标准差,依折麦布/辛伐他汀10/40 mg,安慰剂,主要终点 MCE,次要终点: 缺血性心血管事件,Placebo,EZ/Simva 10/40 mg,No. at risk
21、,917,898,867,838,823,788,769,729,76,76,至少出现1次事件的 患者百分比,SEAS结果引发的思考,SEAS的阴性结果，表明降低胆固醇不能阻断退行性主动脉狭窄的进展。 任何降脂药物（措施）能使脂质相关性疾病获益, 可减少缺血相关的事件发生率。, 3.5年,安慰剂,瑞舒伐他汀 20 mg,随机分组 N=15000,入组4周,入选患者 15,000名男性(年龄50岁)和女性 (年龄60岁) 无心肌梗死、卒中或动脉血运重建的病史 LDL-C (130 mg/dL 3.36 mmol/L)，但通过测定CRP升高 (2.0 mg/L)判定炎症反应增加，有CHD风险的受试
22、者,主要终点 随机分组后首次发生主要心血管事件的时间 (心血管死亡、卒中、心肌梗死、因不稳定性心绞痛或动脉血运重建住院)次要终点 包括评价全部死亡、非心血管死亡、发生2型糖尿病、静脉血栓事件、骨折和耐受性,长期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多国参与的研究,JUPITER研究设计：,The hazard ratio was 0.56(95% confidence interval CI, 0.46 to 0.69; P0.00001).,hazard ratio was 0.53 (95% CI, 0.40 to 0.69; P0.00001).,JUPITER： 在低危患者中再次证实降LD
23、L-C价值,无心梗、卒中、血运重建史LDL-C 130 mg/dL， Hs-CRP 2 mg/L,瑞舒伐他汀20mg,主要终点事件降低44%,LDL-C 降至55 mg/dL,争论还在继续： 理性看待CRP的实践应用,临床实践中，CRP的广泛应用尚存障碍,CRP的预测价值尚有一些研究未观察到CRP与心血管病的相关性，CRP的预测作用是否被高估？CRP能否增加现有危险评估(如Framingham评分)的预测价值？CRP的适用人群CRP检测适用于哪些人群？一级预防？二级预防？CRP能否作为常规筛查指标？敏感性？特异性？CRP在动脉粥样硬化中扮演的角色Marker(炎症指标)，还是Maker(罪魁祸
24、首)针对CRP的治疗特异性的CRP拮抗剂？ ,CTT荟萃分析： LDL-C降低更多，患者获益更多,各治疗组平均绝对降低LDL-C的差异(mmol/L),血管事件降低百分比%,他汀 vs 安慰剂 （18个试验）,Lancet 2005; 366: 126778,临床医生应用他汀的主要顾虑,药物的安全性 癌症、自杀等可能增加 肝功能损害 肌病发生 大剂量他汀不安全 长期服用他汀费用太高 PCI已花费很大 合并用药使医疗费用难承受,瑞舒伐他汀的不良事件与目前市场销售的他汀类药物相似，且具有良好的耐受性。 最常见的不良事件如肌痛、乏力、腹痛、恶心，通常是轻微而短暂的。 其耐受性不受年龄、性别、种族、合
25、并症及药物联合治疗的影响。 因不良事件而停药的患者人数同目前市场上其他他汀类药物类似。,Shepherd J et al. Am J Cardiol 2004;94:882-888,瑞舒伐他汀安全性经受了考验,因不良事件而停药的患者百分比 4%,Shepherd J et al. Am J Cardiol 2004;94:882-888,总体不良事件概况,肝脏转氨酶的升高在他汀类药物治疗中不常见，但被公认为是他汀类药物的并发征。 在临床研究中应用 5-40mg 剂量的瑞舒伐他汀，转氨酶明显升高*的比例为 0.2%，与目前市场上其他他汀药物相似。 与其他他汀类药物一样： 建议检测肝功能 有肝病史
26、及过度饮酒者服药应慎用 有活动性肝病者禁用,*连续两次 ALT 正常上限的 3 倍 1. Shepherd J et al. Am J Cardiol 2004;94:882-888,对肝脏的影响,从对肾脏的影响来看，瑞舒伐他汀的耐受性良好。 蛋白尿（存在于少数接受各种他汀类药物及安慰剂的患者中）。 对接受瑞舒伐他汀治疗的患者进行了全面的分析研究发现：蛋白尿大多为肾小管源性通常是短暂的，并在继续治疗的过程中恢复并不预示着急性或进展性肾脏疾病 大多为肾小管源性蛋白尿*（对正常滤出的蛋白质重吸收减少）1 肾小管源性蛋白尿的产生可能是他汀的药理作用，即他汀阻断肾小管细胞的 HMG-CoA 还原酶2,
27、3。 高度选择性阻断肾小管的 HMG-CoA 还原酶，导致了因他汀治疗引起的蛋白尿。,*尿蛋白试纸法阳性定义为：从基线无蛋白或痕迹到服药后 +,- 对肾脏的影响,1. Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60 2. Sidaway J et al. J Am Soc Nephrol 2004;15(9):2258-2265 3. Verhulst A, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15(9):2249-2257,对肾脏的影响 蛋白尿的频率*,Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60,*
28、 定义为从基线尿常规试纸法蛋白阴性或痕迹到服药后 +;,瑞舒伐他汀药物流行病学 Phermacoepidemiology,上市后进行的前瞻性药物流行病学对照研究资料USA (NLA), Netherlands, UK, CANADA,9 项研究在 4 个国家包括了 5 万余瑞舒伐他汀受试者,NLA 数据库研究 (US National Lipid Association ) - 药物的相互作用,NLA 的报告认为：可定与 CYP 3A4 的抑制剂合用时，发生药物相互作用的机会较少。 患者同时接受降脂药物治疗和 CYP 3A4 的抑制剂 (如红霉素、吡咯类抗真菌药、萘发扎酮等) 时，发生肌肉异常
29、（包括横纹肌溶解）的危险性增加 6 倍。 细胞色素 P450 代谢： atorva- simva- lova- (mainly 3A4) ceriva- (mainly 3A4 + 2C9) fluva- (mainly 2C9) rosuva- (mainly not metabolized),Cziraky M.et al. Am J Cardiol 20062006;97(8, suppl 1):61C-68C,NLA 评估不同他汀类药物发生肌病的相对危险度,NLA 数据库研究: 发病率(每 10,000 人-年),LDL-C可以很低吗? 强化他汀治疗后所到达到的非常低LDL-C水平的安全性和有效性A PROVE IT-TIMI 22 Substudy (J Am Coll Cardiol 2005;46:1411 6),脑出血,横纹肌溶解症,小 结,LDL是冠心病致病性危险因素。 积极降低LDL-C可效防治冠心病。 瑞舒伐他汀(可定)为强效降低LDL-C药。 具有良好的安全性。,谢谢大家！,
