1、1,28年间对苯磺酸氨氯地平的 认识实践再认识,心血管内科 杨 勇,2008年10月23日,2,1980s,辉瑞设在英国的研发中心的数名化学家与生物学家以硝苯地平为模板及对照药物，参考了所有其它各种CCB类药物(尼卡地平,非洛地平,地尔硫卓等)的化学,生理学优点特性, 进行了分子构造的改良与测试。研究目的:寻找一种比现有CCB药物更为亲水、更为长效、有更高生物利用度、而且从代谢角度更为稳定的CCB。氨氯地平以近100%的生物利用度, 30小时的半衰期, 良好的亲脂、亲水性能, 高达25L/Kg的表观分布容积全面胜出。,Arrowsmith J, et al. J Med Chem. 1986;
2、29:1696-1702,氨氯地平的问世,R = 2ClC6H4 X = NH2 n = 2,氨氯地平,3,硝苯地平,氨氯地平,带正电荷的氨基侧链,非洛地平,苯磺酸氨氯地平分子结构独特,4,Zhang XP, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2002; 39: 208-214,苯磺酸安氯地平：左旋右旋的消旋体,5,苯磺酸氨氯地平多重机制抗动脉硬化,Mason RP, et al. Atherosclerosis 165 (2002): 191199,6,氨氯地平不同对映体左右逢“原”,苯磺酸氨氯地平,左旋氨氯地平,右旋氨氯地平,阻断
3、L型钙离子通道,促进内源NO释放,降压,保护血管内皮功能,Zhang XP, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2002; 39: 208-214 Nikolaus Marx. Diab Vasc Dis Res. 2007;4(2): 82-3,减少心血管事件,7,国内、外说明书相关数据,迄今未见药物相互作用报道,未发现,8,CCB:中国人群使用最多的降压药种类,台湾,大陆,香港,9,ESC/ESH高血压治疗指南,噻嗪类利尿剂,ARB,ACEI,-阻滞剂,-阻滞剂,钙拮抗剂,Journal of Hypertension 2007,
4、 25:11051187,实线代表普通高血压人群首选的联合用药;方框表示经对照干预试验证明此类药物有益,10,中国大陆人群高血压控制率(2000-2001年抽样调查资料),医生对不同类型高血压患者 降压药物选择的知晓率又是如何？,11,实践工作中的困扰,降压速度越快，效果越好 降压达标靶器官即获益 起效速度慢与临床应用之间的冲突 CCB在心衰患者中的应用,12,实践工作中的困扰,再认识,13,高血压,高血压导致靶器官损害,脑卒中 ,左室肥厚 冠心病 心肌梗死 ,动脉硬化 内皮功能受损 ,GFR降低 CCr降低 血肌酐升高 尿蛋白增加 ,14,从关注诊室血压到全面关注降压质量,15,临床研究和循
5、证证据最丰富的CCB,苯磺酸 氨氯地平,硝苯地平 控释片,非洛地平 缓释片,PUBMED索引,文献数量,*,*,*,ESH/ESC高血压指南,*检索关键词：分别用amlodipine、nifedipine gits、felodipine extended release在PubMed检索；检索日期：2008年3月12日,2529,238,136,40处,8处,11处,苯磺酸 氨氯地平研究,硝苯地平 控释片研究,非洛地平 缓释片研究,指南中引用苯磺酸氨氯地平 临床研究高达40处,ESH/ESC高血压指南,0,300,600,900,1200,1500,1800,2100,2400,2700,16
6、,硝苯地平相关研究表明：DHP整体反射效应的速率依赖性不仅出现在首次给药,Meredith PA, et al. Journal of Hypertension 2004, 22:16411648,血药浓度,心率变化,血压变化,给药,缓慢持续给药法,快速给药法,给药,(bpm),(ng/ml),(mmHg),血药浓度突然变化导致血压和心率快速上升,17,理想药物,缓释剂与食物同服,副作用增加,血压控制作用减弱,血药浓度,食物,胃肠道动力,PH值,患者依从性,缓释剂的药代动力学 易受胃肠道环境的影响,影响缓释剂药代动力学 的可能因素,Chien YW.1989;Arnold RJG,Kaniec
7、ki DJ.1993;Robinson DH,Mauger Jw.1991,缓释制剂的药代动力学易受多种因素影响 个体差异增大,18,在同等条件下比较3种长效CCB的T/P比值 苯磺酸氨氯地平的T/P比值高于硝苯地平控释片和非洛地平缓释片,Lefebvre J, et al. Can J Cardiol. 1998 May;14(5):682-8,苯磺酸氨氯地平T/P值最高,硝苯地平控释片60mg 苯磺酸氨氯地平10mg 非洛地平缓释片10mg,DBP,SBP,DBP,SBP,DBP,SBP,T/P比值,19,高质量降压：持久,苯磺酸氨氯地平的降压谷/峰比(T/P) 漏服后仍大于50%,55%
8、,53%,68%,67%,0-24h,24-48h,T/P比值,20,高质量降压：强效,21,高质量降压：有效控制晨峰血压,mmHg,治疗12周后清晨4-9点血压的改变,Radauceanu A, et al. Fundamental & Clinical Pharmacology 2004(18): 483491,P=0.025,P=0.05,DBP,SBP,苯磺酸氨氯地平更有效控制清晨血压,优于缬沙坦,-15,-10,-5,0,苯磺酸氨氯地平,缬沙坦,22,ASCOT/CAF：更好控制中心动脉压,0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0,(年),133.9,133.2,125.5
9、,121.2,苯磺酸氨氯地平组(n=1042),阿替洛尔组(n=1031),外周收缩压: 平均差异(AUC)=0.7(-0.4-1.7)mmHg,P=0.2,中心收缩压:平均差异(AUC)=4.3(3.3- 5.4)mmHg,P0.0001,收缩压 (mmHg),* CAFE研究:2199例来自5个英国ASCOT研究中心的患者,中心动脉压可评估人群为2073例:苯磺酸氨氯地平为 基础的治疗方案组(n=1042)和阿替洛尔为基础的治疗方案组(n=1031)。随访4年。,Williams B et al. Circulation 2006;113:1213-1225.,23,(年),mm Hg,1
10、63.9 164.194.5 94.8,137.7 136.1 79.2 77.4,140,160,120,180,基线,1,2,3,4,5,阿替洛尔 / 噻嗪类 苯磺酸氨氯地平 / 倍哚普利,80,100,60,DBP平均差值 = 1.9，p=0.0001,SBP平均差值 = 2.7，p=0.0001,时间,ASCOT-BPLA: Bjorn Dahlof, et al. Lancet 2005; 366: 895906,高质量降压：联合降压的理想选择,24,苯磺酸氨氯地平降压治疗优点,高质量降压,25,If you should put even a little on a little,
11、 and should do this often, soon this too would become big. - Hesiod 伟大的事业是通过不懈努力，一砖一瓦堆起来的。 - 赫西奥德,26,Packer M, et al. N Engl J Med 1996;335:1107-14,PRAISE研究：对严重心衰患者无不良影响,*终点事件：全因死亡和心血管事件复合终点,P=0.31,未发生终点事件的患者比例(%),随访时间(月),27,Packer M, et al. N Engl J Med 1996;335:1107-14,氨氯地平降低严重心衰患者死亡率,P=0.07,存活患者比
12、例(%),氨氯地平(n=571),安慰剂(n=582),随访时间(月),28,Packer M, et al. N Engl J Med 1996;335:1107-14,氨氯地平在严重心衰患者中安全性良好,29,CAMELOT：研究方案,主要终点: 因冠心病死亡，心脏骤停行复苏术，非致死性心肌梗死，脑卒中，短暂脑缺血发作，冠状动脉旁路移植术，血运重建术，因不稳定心绞痛住院，需住院治疗的充血性心力衰竭,前瞻、随机、双盲、多中心研究,苯磺酸氨氯地平 5-10 mg,依那普利 10-20 mg,安慰剂,PTCA或血管造影 证实CAD患者 血压控制到正常,QCA / IVUS,24 个月,100 个
13、研究中心,1991例 患者,临床事件 (发病率和死亡率)/斑块进展,IVUS(N=274),Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.,30,P=0.16,累积事件发生率,安慰剂 依那普利 苯磺酸氨氯地平,19%,P=0.10,P=0.003,15%,31%,氨氯地平较安慰剂减少主要终点事件31%,各时期存在危险性的人数,0,6,12,18,24,(月),Nissen SE et al. JAMA 2004; 292: 2217-26,31,Journal of Hypertension 2007
14、, 25:11051187.,苯磺酸氨氯地平：适用于心衰患者,32,31%,18%,4%,1%,P=0.26,P=0.89,VS.安慰剂,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿剂/受体阻滞剂,荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),冠心病事件发生危险降低(%),荟萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245),荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),荟萃分析: ALLHAT(n=18102)/ CAMELOT(n=1336),苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件,Franz H. Mes
15、serli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,33,荟萃分析: ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257),40%,18%,16%,14%,P=0.038,P=0.004,P=0.032,P=0.002,VS.安慰剂,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿剂/受体阻滞剂,荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),脑卒中发生危险降低(%),荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245),Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,苯磺酸氨氯地平显著减少脑卒中,34,1996 亚特兰大,2000,2004,2008,与中国奥运同行,北京,雅典,悉尼,35,苯磺酸氨氯地平循证之路不断发展,中国国情,36,“Life is our lifes work”“关爱生命，辉瑞使命 ”,
