1、1,药理学,总 论,2,第一章 绪论,一.什么是药理学（pharmacology)？药物 机体 药效学(pharmacodynamics)药代学(pharmacokinetics) 二.药理学的任务阐明以上两个问题的基础上，达到指导临床合 理用药、新药开发、老药新用提供信息和手段。,3,三.药理学的地位,基础医学 临床医学 (生理、生化、 (内、外、妇病理、免疫等) 、儿等科),桥,4,四. 药理学的发展史,本草学 实验 现代 药理学 药理 115世纪 1619世纪 20世纪初 神农本草经 Harrey Langley 埃伯斯医药籍 Serturner 本草纲目 BuchheimSchmide
2、berg,5,现代药理学的特点,向微观和 分子药理学宏观发展 现代药理 行为药理学 学的特点 基础 生化药理学与其它学科 遗传药理学相互渗透 免疫药理学临床 心血管药理学神经精神药理学老年药理学胆道药理学,6,五. 现代药理学的实验方法,实验药理学方法 根据实验对象分 实验治疗学临床药理学,7,六. 新药开发和研究,临床前研究 对象为动物期 新药研究的三个阶段 临床研究 期期售后调研,8,The formation of pharmacology,Action absorption Mechanism distribution Adverse reaction metabolism Usage
3、 excretiondrug body,9,How to study pharmacology,10,第二章 药物效应动力学 (pharmacodynamics),定义：阐明药物对机体的作用及作用机制的科学。第一节 药物的基本作用一. 药物作用与药理效应 drug action: 药物与机体细胞的初始作用。 pharmacological effect: 药物作用后的继发变化。,11,二. 药物作用的基本类型 兴奋excitation、亢进augmentation抑制inhibition、麻痹paralysis过度兴奋转入衰竭failure三. 药物作用的选择性四. 药物作用的两重性治疗作用两
4、重性 同时存在不良反应,12,治疗作用(therapeutic treatment):符合用药目的或达到防治果的作用。对因治疗对症治疗不良反应(adverse reaction): 不符合用药目的， 对机体产生不利的反应。副作用(side reaction)毒性反应(toxic reaction),13,毒性反应(toxic reaction) 急性致畸慢性 三致 致癌 致突变后遗效应(residual effect)停药反应(withdrawal reaction, rebound reaction)变态反应(allergic reaction)特异质反应(idiosyncrasy),14,
5、第二节 药物剂量与效应关系 (dose-effect relationship),一.量效曲线 量反应:药物效应是连续增减的 量变.根据药物效应指标质反应:药物效应全或无(阴性或 阳性,15,16,17,18,从量效曲线上得到的信息：1. 最小有效量（minimum effective dose）2. 半数有效量 （median effective dose , ED50）3. 斜率 （slope）4. 个体差异 （individual variation）5. 最大效能 （maximum efficacy）6. 效应强度 （effective potency）,19,二.药物安全性指标1.
6、治疗指数（therapeutic index , TI）TI = LD50/ED502. 安全范围（margin of safety）LD5/ED953. 可靠安全系数LD1/ED99,20,21,第三节 药物作用机制 (mechanism of action),主要通过以下几方面：1. 理化性质反应 抗酸药2. 参与或干扰细胞代谢 3. 影响生理物质转运 呋塞米抑制肾小管髓袢 升支粗段Na+, K+-2Cl-转运4. 对酶的影响 新斯的明抑制胆碱酯酶5. 影响核酸代谢 喹诺酮抑制DNA合成6. 作用于细胞膜离子通道 Na+,Ca2+,K+等转运 7. 非特异性作用 消毒防腐药 8. 受体 多
7、数药物通过受体而发挥作用,22,第四节 药物与受体 (drugs and receptor),受体(receptor)的定义 ：是机体在进化过程中形成的（天生的），存在于细胞膜、浆、核上的大分子蛋白质（蛋白质），能识别配体、传导信息、引起效应的细胞成分。结合体 (acceptor ) ：某些细胞蛋白组分（结合体）也可与配体结合，但不能引起效应。 配体 (ligand) ：能与受体特异性结合的物质。,23,内源性：递质/激素/自体活性物质 产生生理效应 配体外源性：药物 产生药理效应 二. 受体与配体结合后的特性饱和性 saturability特异性 specificity 可逆性 revers
8、ibility,24,三. 受体学说,占领学说(occupation theory)速率学说(rate theory) 相互补充二态学说(two model theory) 1933年clerk 提出占领学说，其要点(1)受体必须与药物结合后才能活化(2)药理效应的大小与药物占领受体数目成正比,25,根据此学说，按质量作用定律 D + R DR E 反应达到平衡 D R KD为解离常数KD= D R D R D R = KD 因为 RT = R + D R RT为受体总量,26,/ 代入得 DR D = 基本公式 RT KD + D E DR D = = Emax RT KD + D ,27,
9、当 1) D = 0 , DR =0 , E = 02) D KD , DR D = = 1 RT KD + D E / Emax = 1 , E = Emax,28,3) 当 DR / RT = 50%DR 1 D= =RT 2 KD + DKD = D 即 药物的KD 为引起最大效应一半时的药物浓度。浓度越大表示该药与受体的亲和力越低，故KD 与亲和力成反比。为了方便，亲和力常用亲和指数（pD2)表示。 pD2 = - logKD = - log D50。pD2故与亲和力成正比。,29,clerk 的占领学说有其不完善之处： 1）不能解释药物占领受体后不产生效应的问题。2）有些实验证明发生
10、最大效应时，还有小部分受体未被占领，称为储备受（spare receptor）,因此，Ariens和Stephenson对此进行修订，提出药物与受体结合后产生效应不仅需要亲和力，而且需要有内在活性（intrisic activity），表示药物与受体结合后产生效应的能力。,30,31,32,根据药物与受体的亲和力和内在活性，将药物分：1. 激动药（agonist）：既有亲和力又有内在活性，内在活性常数（0=1），与受体结合后可产生效应。A.完全激动药（full agonist ）=1 B.部分激动药（partial agonist ） 12. 拮抗药（antagonist）：有亲和力而无内在活
11、性，（=0），与受体结合后不产生效应。,33,A. 竞争性拮抗药（competitive antagonist）能与受体相互竞争与受体结合，亲和力降低，内在活性不变。故可使激动药的量效曲线平行右移，最大效应不变。通过增加激动药的浓度，可保持单用时药理效应，说明竞争性拮抗作用是可逆的。常用拮抗参数（pA2)表示竞争性拮抗作用的强度。pA2 ：指能使激动药浓度加倍可达原有效应时的拮抗药浓度的负对数。,34,B. 非竞争性拮抗（noncompetitive antagonist）：能使激动药的内在活性降低，故可使激动药的量效曲线非平行右移，最大效应降低。,35,36,四. 受体的类型,门控离子通道型受体 G-蛋白偶联受体 具酪氨酸激酶活性的受体 细胞内受体,37,五.第二信使 配体作用靶器官，刺激胞浆产 生信息分子称之。,1.环磷酸腺苷(cAMP)2.环磷酸尿苷(cGMP)3. 肌醇磷脂(DAG, IP3)4.钙离子(Ca2+),38,六.受体的调节,受体脱敏(receptor desensitization) 受体增敏(receptor hypersensitization) 受体向下调节(down-regulation) 受体向上调节(up-regulation),
