1、胆固醇吸收抑制剂临床应用 中国专家共识,山西医科大学第二医院心内科 王风芝,他汀在冠心病防治中的不足和问题胆固醇吸收抑制剂,冠心病发病因素,多因素所致的慢性进展性疾病，常可急性发作、甚至不可预测。 冠心病危险因素包括两大类： 不可控制性：家族史、性别、年龄 可控制性：高脂血症（胆固醇）、吸烟、高血压、糖尿病、肥胖,Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,胆固醇与冠心病的相关性,血清胆固醇 (mg/dl),总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2%,血清胆固醇
2、 (mg/dl),Framingham 研究 (n=5209),多重危险因素干预试验 (MRFIT) (n=361,662),总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2%,2009年他汀荟萃分析明确 降LDL-C在冠心病防治中的重要作用,Clin Ther. 2009;31:236-244,LDL-C降低1.0 mmol/L主要血管事件风险降低21%主要冠脉事件风险降低23%,中国第二次血脂治疗现状调研结果 中国大部分高危/极高危患者未能达标,（采用2004年ATP的危险分层）,N=1632,N=756,N=637,N=112,N=127,LDL 70mg/dl,LDL 100mg/dl,LDL
3、 130mg/dl,LDL 160mg/dl,49%,62%,47%,22%,9%,所有患者均采用他汀单药治疗,60%,60%,61%,64%,36%,未达标%,未达标者距离指南目标值18mg/dL的%,LDL-C达标率低的原因,重视程度不足，未积极合理的应用他汀 患者不能耐受他汀治疗 患者不能耐受较大剂量他汀治疗 应用较大剂量他汀后LDL-C仍不能达标,他汀类的“6规则”,Leitersdorf E. Eur. Heart J. 2001(Suppl)3:E17-E23,阿托伐他汀,洛伐他汀,20 mg,40 mg,80 mg,20 mg,40 mg,80 mg,辛伐他汀,40 mg,80
4、mg,40 mg,80 mg,1.7 x,2.3 x,LDL-C降幅 %,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,转氨酶升高 (患者%),4 x,他汀剂量加倍的风险/获益比,阿托伐他汀10mg治疗24周,辛伐他汀10mg治疗24周,Barter PJ, O Brien RC. Atherosclerosis 2000;149:199-205,他汀类的逃逸现象,胆固醇吸收抑制剂作用机制药理学特性 临床应用循证证据中国专家共识,胆固醇的两大来源
5、: 合成与吸收,占2/3,占1/3,肠道、肾上腺皮质、生殖组织等,1000 mg,NPC1L1（胆固醇 转运蛋白）抑制剂,ACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase; NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1 Adapted from Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal
6、 Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Davis JP et al Genomics 2000;65:137145.,树脂类： 胆汁酸螯合剂,植物固醇,ACAT抑制剂,饮食胆固醇,胆汁中胆固醇,肠腔
7、中的胆固醇,胆汁酸,胆固醇微团,胆固醇转运蛋白,胆固醇,酯化胆固醇,肠粘膜细胞内,乳糜微粒,300700 mg,肠道内胆固醇的吸收过程,胆固醇酰基转移酶 （ACAT）,淋巴管血液,依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（NPC1L1）依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54%导致: 减少肠内胆固醇向肝脏输送 这就造成肝脏胆固醇池内的储存量减少，从而使肝脏表面的LDL受体表达增加，进而达到增加血浆胆固醇清除的目的。不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收,照片提供者 Harry R. Davis, PhD.,同位素标记的依折麦布 局限在小肠刷状缘,胆固醇,肠内腔,刷状缘,肠上皮细胞,胆固醇从肠内
8、腔转运而来，在肠上皮细胞内处理,依折麦布：独特作用机制,II相代谢减少用量、确保良好的安全性 依折麦布葡萄糖醛酸结合反应,非葡萄糖苷酸代谢产物经粪便排泄,口服,依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物因不能通过小肠粘膜细胞，故于小肠肠腔中经脱葡萄糖苷酸化而被吸收。,胆囊,原药,葡萄糖苷酸代谢产物,依折麦布的主要药物代谢 与临床药理特性,口服后迅速吸收,在肠内及肝脏与葡萄糖醛酸广泛结合为活性葡萄糖醛酸代谢物，原药主要通过粪便排泄（90%）。 葡萄糖醛酸代谢物占总血药浓度的88%，比原药能更有效抑制胆固醇吸收。 肠肝循环，反复将药物带回至作用位点，进入体循环量较少； 反复肝肠循环导致作用时间较长（半衰期22小时
9、），允许一日一次给药，上午或下午均可。 未见有临床意义的年龄、性别或食物影响。 无CYP 450 药物相互作用。,他汀治疗改变胆固醇吸收水平,CHD患者应用他汀类抑制胆固醇合成,导致反应性胆固醇吸收.,100,Miettinen T.A.; Gylling H. et al J. Lab. Clin. Med 2003; 141: 131-7,血浆中的非胆固醇甾醇、胆固醇前体甾醇（包括羊毛甾醇、其他甲基甾醇和脱甲基胆固醇、24-脱氢胆固醇和7-烯胆烷醇），与胆固醇的合成，尤其在肝脏的合成有关。 而胆甾烷醇和植物甾醇（包括菜油甾醇和谷甾醇）与胆固醇的吸收直接相关。,LDL-C/ 四分位数 (mm
10、ol/l),4.2,4.2-4.6,4.7-5.1,5.1,38%,34%,25%,17%,重大冠脉事件%,4035302520151050,1 2 3 4,胆固醇低吸收率,胆固醇高吸收率,4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study.,Miettinen et al. BMJ. 1998;316:1127,相对风险,安慰剂 (n=434),辛伐他汀 20-40 mg (n=434),对辛伐他汀 低反应,4S后续研究 在胆固醇吸收最高四分位患者中 辛伐他汀不降低重大冠脉事件,TC=total cholesterol. Adapted from Ass
11、mann G, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):249259.,抑制胆固醇吸收或合成 是否会导致相对作用途径的上调？,Davidson, JACC 2002;40:2125,益适纯联合辛伐他汀： 降低LDL-C疗效优于他汀剂量加倍,益适纯与他汀类联合用药: 研究结果的一致性,Registration File, MSP; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134; Melani L et al Eur Heart J 2003;24:717-728.,与单用他汀类相比， 益适纯联合他汀治
12、疗进一步降低LDL-C达19-24%,正在进行的他汀类 治疗,研究结束时的平均 LDL-C (mmol/L),单用他汀类 他汀类 + 益适纯,2.7,3.4,3.4,辛伐他汀 开始,阿托伐他汀 开始,洛伐他汀 开始,普伐他汀 开始,2.0,2.6,2.2,2.9,2.8,2.7,3.4,23%,24%,19%,21%,21%,+6%,+6%,+6%,+25%,双重抑制 显著降低LDL-C,单药治疗 依折麦布强效安全,本研究共入选892例原发性高胆固醇血症患者，其中男性434例，女性458例，年龄18-85岁。 其基线LDL-C水平为130-250 mg/dL，甘油三酯350 mg/dL。 受试
13、者按照3:1比例随机分组，分别接受依折麦布（10 mg/d）与安慰剂治疗，共观察12周。,LDL Cholesterol,HDL Cholesterol,Triglycerides,+0.4,-16.9*,+5.7,-5.7*,+1.3*,-1.6,Placebo(n=226),Ezetimibe 10mg(n=666),Mean % Change From Baseline,难治性或不能耐受他汀治疗FH患者 依折麦布显著降低LDL-C水平 （单药治疗）,200例难治性（他汀治疗不能达标）或不能耐受他汀治疗的家族性高胆固醇血症患者,Wierzbicki AS, Doherty E, Lumb
14、PJ, et al. Efficacy of ezetimibe in patients with statin-resistant and statin-intolerant familial hyperlipidaemias. Curr Med Res Opin, 2005,21:333-338.,依折麦布单药治疗的作用小结,胆固醇吸收抑制剂依折麦布是一种有效的调脂药物。 除显著降低LDL-C和总胆固醇外，此药还对HDL-C、甘油三酯以及其他血脂参数发挥有益影响。 依折麦布具有良好的安全性和耐受性，为其广泛临床应用提供了重要保障。,Pearson TA, et al. Mayo Clin
15、Proc, 2005,80:587595.,联合治疗 (依折麦布 + 他汀) (n=2020),他汀 + 安慰剂 (n=1010),0天 6周,2:1 随机化,(N=3030),稳定剂量的他汀,Ezetimibe Add-On to Statin for Effectiveness (EASE) Trial 随机,安慰剂对照、在他汀治疗基础上联用依折麦布治疗高胆固醇血症（根据NCEP ATP III危险分层）的临床研究,EASE STUDY,LDL-C: 总体变化及按照NCEP冠心病危险分层的变化,LS=least squares p0.001 for all between-treatmen
16、t differences Pearson TA, et al. Mayo Clin Proc, 2005,80:587595.,从基线的LDL-C 变化,0,5,10,15,20,30,25,25.8,2.7,25.1,1.1,23.8,4.1,25.7,5.8,他汀安慰剂依折麦布他汀,所有病人,冠心病和 冠心病等危症,无冠心病 但有 2 危险因素,无冠心病 但有 2 危险因素,(n=763),(n=1496),(n=968),(n=1940),(n=164),(n=354),(n=41),(n=90),EASE STUDY,帮助更多患者达标 根据NCEP ATP III危险分层的达标,病人
17、达标,所有 病人,冠心病或 冠心病等危症,*患者在基线时未达标 各治疗组之间的差异具统计学意义，p0.001 Pearson TA, et al. Mayo Clin Proc, 2005,80:587595.,他汀安慰剂 依折麦布 他汀,71.0,20.6,69.5,17.3,75.1,32.2,90.7,52.4,(n=1584),(n=783),(n=1276),(n=641),(n=265),(n=121),(n=43),(n=21),非CHD 但有 2 危险因素,非CHD 但有 2 危险因素,EASE STUDY,其它心血管参数的变化,*除 CRP外，表示中位百分比变化 *与辛伐他汀
18、 1080 mg相比， p0.001,从基线到12周的平均* 变化%,20,40,60,0,29%,42%*,9%,33%*,载脂蛋白 B,CRP,34%,49%*,非HDL-C,依折麦布/辛伐他汀 10/1010/80 mg 汇总剂量 辛伐他汀 1080 mg 汇总剂量,(n=340),(n=328),(n=353),(n=345),(n=209),(n=204),依折麦布单用及与他汀类合用具有良好的安全性,安慰剂 依折麦布 10 mg 他汀类 依折麦布+他汀类n = 259 n = 262 n = 936 n = 925总不良事件 64 68 65 64 消化道不良事件 18 21 18
19、17 肝功能 (3x 正常值上限)# 肝功能异常总发生率 0 0 0.4% 1.3ALT基线正常者异常率 0 0 0.3 0.4AST 0 0 0.3 0.5-GT 1 3 3 3.6 CPK (10x ULN) 0 0% 0.05, 无症状继续服药或停药后可逆,Davidson, JACC 2002;40:2125 ； Ballantyne, Circulation 2003;107: 2409-15 ； Melani, EHJ 2003;24:717-728 ； Kerzner, AJC 2003;91:418-424,依折麦布与他汀联合应用小结,与单独应用他汀类药物相比，加用依折麦布可以
20、更为有效的降低总胆固醇与LDL-C水平； 接受他汀治疗的患者，与增加他汀剂量相比，加用依折麦布具有更显著的疗效； 联合应用二类药物可对TG、HDL-C、apo-B、C反应蛋白发挥有益影响； 联合应用依折麦布与他汀的安全性和耐受性与单用他汀治疗时相似，联合用药不增加不良反应事件发生率。,混合性血脂异常患者 依折麦布联合非诺贝特显著改善脂质水平,Farnier M, et al. Eur Heart J, 2005,26:897-905,采用多中心、随机化、双盲、安慰剂对照、平行组设计， 共入选625例混合性血脂异常且无冠心病史的患者， 将其按照1:3:3:3的比例随机纳入安慰剂组、依折麦布(10
21、 mg/d)组、非诺贝特(160 mg/d)组、或非诺贝特与依折麦布联合用药组， 治疗期限为12周。,混合性血脂异常小结,对于混合性血脂异常，首要治疗目标仍是降低LDL-C，他汀仍应被视为基本治疗药物。 严重高甘油三酯血症的患者，则应将降低TG水平作为首要治疗目标以预防急性胰腺炎，此时常需首选贝特类药物。 联合应用依折麦布和非诺贝特可以更为有效的降低LDL-C水平，而不增加不良反应危险性 。,ENHANCE研究,辛伐他汀单用或与依折麦布联用治疗家族性高胆固醇血症 新英格兰医学杂志( NEJM) 2008;358 ; 1431-1443,ENHANCE 研究设计,363 例患者 辛伐他汀 80
22、mg + 安慰剂,随机,0,24,月,3,6,9,12,15,18,21,随机前阶段,FH: LDL-C 210 mg/dL,筛选/ 贝特类洗脱期,安慰剂导入/ 药物洗脱期,周,-6,-10 to -7,357 例患者辛伐他汀 80 mg + 依折麦布 10 mg,IMT评估,1180 pts,两组患者血脂参数的变化,Baseline 24 months(mg/L) (mg/L)Simva 1.7(0.8-4.1) 1.2(0.6-2.4)Eze-Simva 1.7(0.8-3-9) 0.9(0.5-1.9),ENHANCE: 对 hs-CRP 的疗效,Median percent chang
23、e from Baseline,p 0.01,3,6,12,18,24,Months,10,-10,-20,-30,-40,-50,-60,-70,-80,0,-26 % incremental reduction,Kastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43,24个月治疗随访期间的cIMT变化,ENHANCE,IMT均数 (mm),对于ENHANCE研究结果的认识,本研究样本规模较小，且受试者均为家族性高胆固醇血症者，不能代表一般高胆固醇血症人群； 受试者基线IMT值很低（0.7mm），处于正常范围内，因而难以通过降胆固醇治疗使之进一步减小；
24、 多数患者入选研究前正在接受他汀治疗，因而应用依折麦布与他汀联合治疗更难明显获益； IMT本身也是心血管事件的一种替代指标，不能将其同临床终点事件简单等同起来。,SANDS研究,依折麦布辛伐他汀与单用他汀对2型糖尿病患者 颈动脉粥样硬化的作用 J Am Coll Cardiol 2008;52:,研究设计,499 例DM患者，无 CVD 40 岁 SBP130, LDL100,常规治疗目标 LDL-C 100; SBP 130 non-HDL-C 130 N=247,强化治疗目标 LDL-C 70; SBP 115 non-HDL-C 100, N=252 (依折麦布69，无依折麦布154 )
25、,治疗前、治疗后18个月、3年 监测颈动脉和心脏超声参数 主要终点：治疗前后CIMT的变化,强化治疗显著减小cIMT,SANDS研究,Fleg JL et al. J Am Coll Cardiol 2008; available at: http:/content.onlinejacc.org.,SANDS 和替代终点,相比标准治疗亚组，两个强化治疗亚组在36个月时的LDL-C/非HDL-C 显著降低： 脂质降低程度似乎比治疗类型更为重要（即他汀类单药治疗比他汀类+依折麦布）依折麦布加他汀的联合治疗与他汀类单药治疗对cIMT的有益疗效实质上是一样的，因为LDL-C和非HDL-C变化相似。,F
26、leg JL, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1-8.,SEAS研究,辛伐他汀强效降脂治疗主动脉瓣狭窄新英格兰医学杂志( NEJM) 2008,研究设计,随机 双盲 安慰剂对照 多中心 4 周安慰剂/饮食导入期 辛伐他汀 40 mg + 依折麦布 10 mg 或安慰剂 中位疗程: 4.5 年 (至少随访 4 年),主要终点,主要心血管事件: 心血管死亡 主动脉瓣置换术 (AVR) 主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭 非致死性心肌梗死 CABG PCI 因不稳定型心绞痛住院 非出血性卒中,次要复合终点,主动脉瓣事件 主动脉瓣置换术 主动脉瓣狭窄进展导致的充
27、血性心力衰竭 心血管死亡缺血性心血管事件 心血管死亡 非致死性心肌梗死 CABG PCI 因不稳定型心绞痛住院 非出血性卒中,治疗随访期间LDL-胆固醇的变化,意向治疗人群,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,年,0,25,50,75,100,125,150,均值 (mg/dL) 标准差,依折麦布/辛伐他汀10/40 mg,安慰剂,主要终点,次要终点: 主动脉瓣事件,次要终点: 缺血性心血管事件,Placebo,EZ/Simva 10/40 mg,No. at risk,917,898,867,838,823,788,769,729,76,76,至少出现1次
28、事件的 患者百分比,SEAS研究结论,辛伐他汀/依折麦布联合治疗主动脉瓣狭窄并不能减少首要复合终点事件发生率。可减少缺血相关的事件发生率，但不能减少主动脉瓣狭窄相关的事件。 SALTIRE与ASTRONOMER均显示应用他汀不能延缓AS病情发展。 AS病因复杂，降脂治疗不能改变其病理生理进程。,现有研究所提供的信息,依折麦布是一种有效的降胆固醇药物，单独或与他汀联合应用可显著降低总胆固醇与LDL-C水平。 依折麦布单用或与他汀联用均具有良好的安全性和耐受性。 在有效降胆固醇的同时，依折麦布可能有助于降低心血管事件危险性，但现有证据仍不够充分。 为充分论证胆固醇吸收抑制剂在动脉硬化性心血管疾病一
29、级预防与二级预防中的地位，尚需进行更多、更具一般代表性的以临床事件为终点的随机化临床试验。 对混合性高脂血症还可与贝特类药物合用。,SHARP研究,研究全称：SHARP：心脏和肾脏保护研究（Study of Heart And Renal Protection） 研究药物：依折麦布 10 mg/天 + 辛伐他汀 20 mg/天 vs. 安慰剂 研究人群：预计纳入9,000 例慢性肾脏疾病患者 主要终点：降低LDL-C 对慢性肾脏疾病患者首次发生主要血管事件的影响 研究疗程：随访4年 预期结果：2010年发表,IMPROVE-IT试验,研究全称：进一步减少终点事件Vytorin疗效的国际性研究（
30、IMProved Reduction of OutcomesVytorin Efficacy International Trial） 研究药物：依折麦布 10 mg/天 + 辛伐他汀 40 mg/天 vs. 辛伐他汀 40 mg/天 研究人群：大约18,000例急性冠脉综合征患者 主要终点：主要终点为心血管死亡、心肌梗死、因急性冠脉综合征再次入院以及血运重建的复合终点。 研究疗程：至少随访2年 预期结果：2012年发表,中国老年学学会心脑血管病专业委员会 中国医师协会心血管内科医师分会经合理饮食控制和常规剂量他汀（相当于每日阿托伐他汀10-20 mg，辛伐他汀 20-40 mg，普伐他汀40
31、 mg，或氟伐他汀40-80 mg）治疗后胆固醇水平仍不能达标者，可联合应用依折麦布。 经合理饮食控制后胆固醇水平仍不能达标且不适于或不能耐受他汀治疗的患者，可应用依折麦布单药治疗； 以TG升高为主要表现的混合型血脂异常患者，可联合应用非诺贝特与依折麦布。 接受特殊治疗（如血浆置换疗法）无效或虽然有效但血脂仍未能达标的纯合子型家族性高胆固醇血症患者，可联合应用依折麦布与他汀治疗。 在饮食控制基础上，依折麦布可用于纯合子型谷甾醇血症（或植物甾醇血症）患者的治疗。（ABCG5和ABCG8基因遗传缺陷，隐性遗传，罕见。特征：肌腱黄色瘤，早期发生的冠心病。）,依折麦布临床应用专家共识建议,用法与用量,
32、依折麦布的推荐用药剂量为10 mg/d； 可在每日任意时间服用，食物不影响其疗效； 老年患者一般无需调整剂量； 根据患者具体情况，可与不同剂量的他汀类药物联合使用； 研究显示，与10 mg/d的剂量相比，依折麦布5 mg/d时即可发挥大部分调脂疗效，因此对血脂异常程度较轻的患者，亦可考虑选择5 mg/d依折麦布单独或与他汀联合治疗。,不良反应与注意事项,依折麦布治疗过程中不良反应少见且轻微，其发生率与安慰剂相似，较为常见者包括头痛、腹痛、腹泻，一般无需特殊处理，多不影响继续治疗。禁用于已知对此药及其添加剂过敏者以及活动性肝病患者。由于尚无充分研究证实本药对于胎儿和哺乳期婴幼儿的安全性，因此不推荐妊娠和哺乳期妇女服用依折麦布。,谢 谢！,
