1、胃肠间质瘤新进展Advances in gastrointestinal stromal tumors姜惠峰烟台市莱阳中心医院2013-12-111 主要内容： 风险评价及病理报告 琥珀酸脱氢酶 缺陷型 (SDH-deficient)GIST GIST去分化2 GIST的风险评价 GIST 是 GI最常见的间叶肿瘤 GIST的生物学行为连续性：自偶然发现的毫无临床意义小瘤至大的高度恶性的肉瘤样肿瘤 特征：多数病例谱系内生物学上不同亚型的GIST之间没有明显的区别，难以预料其病程3 有效性 TKI的应用，更迫切地需要有一个准确的 GIST风险评价系统来识别那些有风险的病例 已有很多 GIST风险
2、预见系统，但没有一个单一的评价系统有最佳的效果4 GIST的恶性行为 近 40-50%，其中半数发生腹膜或肝转移 淋巴结或腹外转移罕见， 1%，除外儿童野生型 GIST或伴有 Carney三联征者（ 30-40%）有淋巴结转移 局限性或转移性病变依旧是腹部疾病5 风险评价指标： 经典预后参数（如肿瘤大小、部位及核分裂活性）联合其他大体所见，包括明显的肿瘤破裂、组织学明确的浆膜穿透、壁外生长伴或不伴邻近器官或组织浸润以及其他的组织学发现或生物标记（经典组织学转移至变异型、分化标记丢失、 p16过表达及 “不良突变 ”的出现）6 肿瘤破裂预示有高腹膜复发风险 GISTs生物学异质性 : 主要亚型有
3、共同的 KIT突变体 PDGFRA-突变型上皮样 GIST 儿童型野生型 GIST BRAF-突变和其他少见亚型 因此，不适宜用单一的预后评价系统评价所有亚型7 组织学亚型及其关联 70%纯梭形细胞 GIST， 20%纯上皮样细胞，10%混合型 KIT突变 -梭形细胞， PDGFRA突变 -上皮样细胞或混合型 肿瘤组织学亚型大多依赖于肿瘤基因型 最常见的梭形细胞胃 KIT突变向圆形上皮型转变，与加速细胞周期活动并缩短存活期相关，而 PDGFRA突变型则有低核分裂，多数良性经过 其他：凝固性坏死和粘膜浸润8 肿瘤内组织学异质性： 29%的双相或混合型掺杂梭形或上皮样型；影响核分裂计数 部位、大小
4、、核分裂数、有无凝固性坏死、粘膜浸润和明显的浆膜穿透（侵出）9Diagnostic Histopathology,2013,19(6):191-19710 病理报告注意： 大体描述准确，病变大小测量（ 2,5,10cm），有无肿瘤破裂或浆膜是否完好等。 组织学，类型，尤其是特殊类型，如儿童或年轻患者是否是上皮样型、 CD34膜表达？ 寻找 “不良组织学 ”：静脉浸润、凝固性坏死和粘膜隐窝浸润 低位直肠病变要报告环周组织是否有肿瘤 与预后关联的组织学转变：梭形细胞 上皮样细胞 11 报告任何一个预见性组织学或免疫组化发现： 圆顶型（ Golgi-） PDGFRA表达 KIT野生型PDGFRA突变
5、体 GIST SDHB缺失伴完整的内皮表达预示 KIT/PDGFRA野生型12琥珀酸脱氢酶缺陷型 GIST(sccinate dehydrogenasedeficient gastrointestinalstromal tumors ,SDH-deficient GISTs) 琥珀酸脱氢酶（ SDH）是位于线粒体内膜内的酶复合体，主要在细胞代谢中其整合作用。SDH是由 4个蛋白亚单位（ SDHA、 SDHB、SDHC和 SDHD）组成的异性四聚体性复合体。 SDHA和 SDHB形成催化反应的核心，而SDHC和 SDHD将该复合体锚（固定）至线粒体内膜。 13 SDH基因作为肿瘤抑制基因 肿瘤显
6、示 LOH与种系 -失活性突变组合 引起 SDH活性缺乏； 使 SDH蛋白复合体失稳定（即 SDH-deficient）。 复合体失稳定，可由 SDHB免疫标记识别。 SDHB-deficient肿瘤缺乏 SDHB表达。14 85-90%的 GIST显示 KIT（ 75-80%）或PDGFRA（ 5-8%）基因激活性突变，其余称为野生型（ wild-type） GIST，后者对伊马替尼（ imatinib）无反应。 SDH-deficient GIST（ 2010）是一种独特的野生型 GIST亚组，具有不同于其他 GIST的临床和病理特征，包括其他的野生型 GIST。15 特征： 发生于胃，女
7、性为主，年轻发病，常转移至淋巴结 独特的组织学，包括上皮样细胞为主、丛状或多结节结构，多灶或异时性疾病； 对伊马替尼有耐药 过表达 IGF1R(insulin-like growth factor 1 receptor)， CD117、 CD34、 DOG-1与经典类型相同， SMA-、 S-100-。 难以经肿瘤大小和核分裂数预见预后 病变进展缓慢、安静，即使是十几年以上也很稳定16 SDH-deficient GIST：占 5-7.5%（ 10-15%）成人胃 GIST，其余大多数为儿童或年轻人（ 85%）。 常伴系统性病变，如 Carney triad(胃 GIST、副节瘤及肺软骨瘤，非
8、遗传性 )， Carney-Stratakis Syndrome（ CSS）（胃 GIST和副节瘤，遗传性）17 其他 SDH-deficient肿瘤，如嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)和副节瘤 (paraganglioma)。 更罕见 SDH-deficient肿瘤：肾细胞癌、肾嗜酸细胞瘤、甲状腺乳头状癌、精原细胞瘤、神经母细胞瘤和垂体腺瘤。1819GSIT肝转移 SDHB染色 20SDHBSDH-deficientGIST肝转移 21 GIST 去分化（ dedifferentiation in GIST ） 长期应用 imatinib的 GIST患者可见形态学改变和CD11
9、7表达丢失已有报道 新近报道未经过 imatinib治疗的 GIST出现形态学和免疫表型改变者 形态学表现：肿瘤由两种形态各异的成份组成，典型 GIST 为梭形细胞成分，而去分化部分为间变性 /多形性成分，多核瘤巨细胞、高核分裂（ 10个/50HPF）和坏死。个别去分化成份显示血管肉瘤。22 免疫表型变化： CD117丢失（ 8/8）、 CD34丢失（ 6/8）、初始表达 CK（ 3/8）或 CK和desmin同时表达（ 1/8） （ Am J Surg Pathol 2013;37:385392 ）23CD117Conventional GIST CD34Ded. GIST CK desmi
10、nGIST with dedifferentiation 24Convetional GIST CD117 Ki67 p53Ded. GIST25CD117Convetional GISTDed. GIST 26CD117CD117 CD3127 小结： GIST生物学行为评价由于受到多种因素的影响，其标准有时候并不能取得共识，应该综合分析。 SDH-deficient GIST是一种特殊的类型，应加以区分，因为其生物学行为以及对imatinib的反应与经典类型 GIST不同，对于年轻患者、胃部病变、上皮样细胞者，应引起注意，包括综合征的有无。 GIST去分化，其去分化部分形态和免疫表型均发生改变，这对诊断和鉴别诊断具有挑战性。2829
