1、胃肠疾病患儿的肠内营养Sibylle Koletzko,Dr. von Hauner Childrens Hospital, Ludwig-Maximilians-University of Munich, Germany,提纲,慢性腹泻 短肠综合征 胃食管反流病 克罗恩病,慢性腹泻和生长发育迟缓,腹泻类型渗透性 ?分泌性 ?动力性?,粘膜损伤 ?消化不良 ?解剖结构 ?,分泌性腹泻和渗透性腹泻鉴别,分泌性腹泻 大便量 (150 ml/kg&d) 禁食后腹泻几乎无改善 钠 (70) 阴离子间隙: 100 mosm/L,渗透性腹泻大便量- (100 mosm/L,阴离子间隙: 290 - 2 x
2、 (Na + K)大便电解质测定: 只检测于水样便中,妊娠、出生史正常, 3870g, 第2天: 水样泻，之后好转 第5天: 面色苍白、精神差，怀疑败血症: 收入新生儿重症监护室 有脱水体征,毛细血管充盈时间为3秒 ，3370g 实验室检查: 代谢性酸中毒， BE -9, HCO3 13 红细胞比积51%, CRP阴性, 血糖: 106 mg/dl 血钠 163, 复查: 170, 血钾、血钙正常,病史概要， 男,培养: 阴性 隐血试验: 阴性 白细胞: 阴性 胰弹性蛋白酶: 正常 pH: 5 脂类: + 葡萄糖: +,病史概要, 大便检查,第5天: 全肠外营养 & 碳酸氢盐:实验室和大便检查
3、正常 第8天: 母乳喂养 水样泻 第10天: 只给予蔼儿舒 (无乳糖深度水解蛋白配方奶） 第11-14天, 减量至8x30 ml:无效 第 15天: 粪肠球菌性导管败血症 : AB 大便性状好转，但又恶化 第5周: 纽康特 (氨基酸配方奶):无改善 肠外营养支持, 200 ml/kg, 130Kcal/kg, 2x血栓性静脉炎 第6周: 微量喂养后出现顽固性腹泻而转诊,病史概要, 随访,粪便取样之后: 禁食 24小时内无大便! 疑诊: 葡萄糖-半乳糖吸收不良 转为无碳水化合物的配方奶: 无大便 5天后: 葡萄糖激发试验(5g)，血糖无升高(86, 88, 90, 84, 83 mg/dl),
4、水样便 大便检查: pH 5, 渗透压469 mosm/kg, 阴离子间隙269mmol/l = 渗透性腹泻,病史概要，转诊后,碳水化合物消化/吸收不良,1 g 碳水化合物使大便体积增加32 ml (如，短肠综合征； 肠病：肠炎后综合征、过敏、过度喂养、碳水化合物吸收不良),Water,大便是等渗的 结肠中的碳水化合物: 渗透性，发酵成短链脂肪酸，产气导致腹胀 大便量多，呈酸性 pH40 mOsmol,如果 50%的物质不能被吸收 : 液体丢失量液体吸收量,碳水化合物的消化吸收,Martin & Wright,双糖酶缺乏的继发改变 粘膜损伤 吸收面积减少和乳糖酶活性降低,感染 (肠炎后综合征)
5、 过敏性肠炎 乳糜泻 放射性肠炎 细菌过度生长,粘膜平坦 无绒毛,十二指肠粘膜 正常的绒毛,特异性IgE阳性,特异性IgE阴性,胃肠道,皮肤& 呼吸道,牛奶蛋白过敏,牛奶蛋白过敏的胃肠道症状,症状多变 &不具有特异性 动力障碍 呕吐、恶心、胃排空延迟、腹痛、腹泻、便秘 胃肠炎 出血、蛋白质丢失、腹痛、腹泻、吸收不良、厌食、拒食、生长发育障碍 全身反应 过敏反应、死亡,治疗：清除过敏原,食物过敏的胃肠道症状 HA Sampson, JA Andersen, JPGN 2000;30 suppl:87-94,早期症状 口腔过敏综合征 胃肠道早期反应嗜酸性食管炎和小肠结肠炎 过敏性嗜酸性食管炎 (E
6、E) 过敏性嗜酸性胃炎和小肠结肠炎 (EG, EGE) 过敏性嗜酸性结肠炎 (EC)食物蛋白诱导的疾病 食物蛋白诱导小肠结肠炎综合征 (FPIES) 直肠结肠炎 肠病,IgE,非-IgE,牛奶蛋白过敏患儿的治疗配方,完整蛋白配方,部分水解蛋白配方,深度水解蛋白配方,氨基酸配方,变应原性,乳清蛋白 酪蛋白 +/-中链甘油三酯 +/- 乳糖 +/- 核苷酸 +/- DHA, ARA,+/-中链甘油三酯+/-DHA，ARA +/-益生菌,低敏配方奶,牛乳配方奶 大豆配方奶 羊乳配方奶,临床症状无改善,病史、体格检查和实验室检查,去除饮食中的CMP,特异性IgE 阴性,阴性,阳性,禁食,过敏反应或明确
7、的速发 型反应,CMP去除 & 特异性IgE,临床症状改善,诊断性饮食回避 (应用深度水解蛋白配方或氨基酸配方) 迟发反应 (e.g. 特应性湿疹): 1 - 2 周 胃肠道症状 (e.g. 腹泻、呕吐): 2 - 4 周,CMP的标准口服激发试验,特异性. IgE 阳性,S. Koletzko et al. Monatsschr Kinderheilkd 2009,总结: 不同原因所致的肠道疾病,尽量找出引起慢性腹泻的病因并依此为根据选择肠内营养的配方 碳水化合物吸收不良往往比脂肪吸收不良更受限制（脂肪能减少传输时间，可能是有益的） 牛奶蛋白过敏的患儿应选择被证明有效的配方奶，首选深度水解婴
8、幼儿配方奶,Simon 孕40周 因肠旋转不良肠扭转行手术治疗 术后第1天 一期吻合术 残留小肠 ：8 cm 空肠4cm、末端回肠4cm,短肠综合征(肠道功能不全)：肠内营养的最大挑战,肠衰竭:定义,肠功能严重丧失，其消化和吸收功能不能满足机体对营养物质和水份的最低需求，需要长期肠外营养支持,定义依据 粪便中能量丢失量 解剖学(肠道长度) 肠内营养需求量 生化指标(瓜氨酸水平),Rhoads et al J Pediatr 2005;146:542-7,小肠长度,早产儿 25 WG 100 200 cm足月儿 200 300 cm 950 cm2成人 600 800 cm 7500 cm2,表
9、面积,小肠的长度和表面积,x 2-3,x 8-9,超-短肠综合征: 该年龄预计值的10%,预后: 完全肠内喂养的概率,饮食不耐受 自身免疫性 短肠 运动障碍 上皮细胞发育不良,术中解剖 肠道长度 50% 0.01 造瘘持续时间 0.01 无一期吻合 0.001,术后管理 PN 相关并发症 0.001 持续性胆汁淤积 0.001,原发性吻合口瘘,致SBS患儿死亡的危险因素 (对78例肠外营养应用时间3个月的患儿进行长达25年的随访，其中21例死亡，44例摆脱肠外营养，13例仍继续肠外营养) Quiros-Tejeira et al J Pediatr 2004:145:157-639,早期持续性
10、胆汁淤积,肠外营养相关胆汁淤积症患儿停止输入脂肪乳剂,Colomb et al JPEN 2000,必要条件: 充足的肠内营养,SBS患儿的营养疗法 = SBS患儿的主要治疗措施,术后阶段,开始适应阶段,持续肠内营养 (EN) 或: 根据肠道长度采取白天间断喂养+晚上持续喂养,增加肠内营养, 间断口服 & 早期补充食物，渐停肠外营养,肠外营养 (PN),阶段1 数天,阶段2 数周-数月,阶段 3 数月-数年,适应性增加-最大适应阶段,第2阶段: 适应阶段,定义 细胞增生 绒毛增大 肠道变长扩张 动力适应吸收能力提高 &刷状缘酶活性增加,可能提高适应性的干预措施,Jeppesen PB Gast
11、roenterology 130: S127-31,2006,肠内营养是促进肠道适应最主要的因素,SBS第2阶段的干预措施：适应,经口进食/肠内营养 （继续肠外营养）何种食物人乳配方奶 氨基酸/多肽/蛋白质 中链/长链甘油三酯 何种途径 何种方式频率、间断、连续 纤维素,肠道适应: 机制,经口摄入营养,FFA,SCFA,脂类 肽 (谷氨酰胺),胰-胆汁分泌,激素& 生长因子,GLP-2,碳水化合物 双糖 单糖,食欲过盛,Tappenden KA Gastroenterology 130: S93-99, 2006; Alpers DA Gastroenterology 130: S106, 2
12、006,胰高血糖素样肽 2（ GLP-2）,L-细胞= EEC 远端空场, 回肠 & 结肠,Wallis et al. APT 2007;25:365-72),营养素可刺激 GLP-2分泌,L,L,L,L,Martin GR et al. World J Gastroenterol 12: 4117-29,2006,直肠营养可诱导空肠造瘘术患者空肠的适应性,添加GLP-2时残存空肠的特殊适应模式(仔猪),营养素缺乏时增加绒毛和微绒毛的高度和表面积,Sigalet et al Dig Dis Sci 2006;51:1557-1566,TPN TPN & GLP-2,TPN TPN & GLP-
13、2,结肠喂养!肠-肝循环“拯救”结肠：碳水化合物、脂类& 电解质GLP-2分泌,1岁时因肠扭转行十二指肠造瘘术保留末端回肠6cm，因食管闭锁1型行胃代食管手术,GLP-2:总结,由空肠或结肠中的L细胞分泌 餐后分泌量取决于营养成分和能量含量 调节胃动力、胃酸分泌、肠道屏障功能 增加表面积 远端肠段切除可使餐后血清GLP-2水平降低 无结肠的短肠综合症患者补充GLP-2可促进营养素和水份的吸收 GLP-2长效激动剂：替度鲁肽 ，成人中已完成期临床试验,Wallis et al. APT 2007;25:365-72),优点 含有生长因子等生物活性物质 感染 肠关闭 有利于出生后肠道的适应和成熟
14、脂肪消化 (胆盐刺激脂肪酶分泌) 矿物质和维生素的吸收 (乳铁蛋白 & 铁、结合珠蛋白 & 维生素B12,、叶酸结合蛋白 &叶酸)缺点 卫生方面： 可能需要巴氏消毒 后勤方面：增加母亲负担, 泵奶&冷藏 乳糖含量高 喂养模式,SBS患儿的人乳喂养,蛋白质比脂肪和碳水化合物更易吸收，但是 牛乳蛋白过敏的风险增加: 非IgE介导的迟发性过敏反应、嗜酸粒细胞增多 (Vanderhoof JPGN 2004;38:107-8) 高位空肠造瘘术: 肽类物质比完整蛋白更易吸收(Cosnes et al. Nutrition 1992;8:406-11)脂类: LCT/MCT 混合物,哪种配方?,碳水化合物
15、耐受性低：喂养模式 （结肠切除术后和超-短肠综合征）,极低碳水化合物配方: 2-3 g CH/100 ml如 kcal Prot Lipid CH5 g Alfar (Nestl) Powder 24 0.8 1.0 2.64 g K-AM (SHS) Powder 9 2,3 0.0 0.05 g Liquigen (SHS) 23 0.0 5.0 0.05 g Solagen (SHS) 23 0.0 5.0 0.0plus NaClTotal 79 3.1 6.0 2.6加水至100ml,“奶糊”中盐的含量,肠内Nacl 补充 Na-葡萄糖-共同转运体! 回肠造瘘术的患者 （ 6 mmo
16、l/kg & day) 钠正平衡 维持尿量 钠/磷比值 2 :1 of 20 mmol Na/l (水份和电解质大量丢失的患儿),Gupte GL et al. Arch Dis Child 91: 259-64, 2006,SBS患者采用口饲还是持续胃内喂养,口饲的优点 吮吸可促进胃肠激素释放和肠道适应. 保留患儿的吮吸功能 卫生方面: 可提供新鲜乳汁 连续应用: 巴氏消毒的乳汁 粉末状配方奶: 有发生坂崎肠杆菌污染的危险 持续胃内喂养的优点 能最大限度利用肠道的消化吸收功能和适应性 180 kcal/kg 体重/天275 ml 液体/kg体重/天,% 吸收,持续喂养与间断喂养相比 脂肪、蛋
17、白质、钙吸收,开始: 0.2 (- 1) ml/kg 体重/h通过NG或PEG管持续给予 (或白天间断给予) 巴氏消毒/新鲜的人乳 含LCT/MCT的水解蛋白配方, 原液 已制备成液体的低渗配方更佳也可偶尔应用AS配方(渗透压较高) 缓慢加量 尽可能应用到肠道的每一个部位 不能添加麦芽糊精 ! 无甜味剂 模块喂养,SBS患儿的肠内营养：个体化方案,阶段 3- 使适应能力最大化,优化肠内营养 (所需能量的60% ） 尽早应用Beikost (4个月) 药物& 手术治疗 抑制肠蠕动(易蒙停) 治疗细菌过度生长 (甲硝唑) 治疗D-乳酸性酸中毒 (ORS, Schol溶液) 纠正缺乏 (铁、硒、锌、
18、 B12、牛磺酸) 增强肠道功能 胰高血糖素样肽-2、 替度鲁肽 、胰岛素样生长因子-1,胰岛素、生长激素？ 手术加长肠道 (STEP, Bianchi),肠内营养 = 首选的治疗措施 最优化的肠内营养对SBS患儿最有益 肠外营养应用的次数越少、时间越短发生导管相关感染、败血症、肠外营养相关肝损伤的概率越低 降低死亡率和发病率,总结：短肠综合征患儿的肠内营养,胃食管反流 (GER) 反流，呕吐,定义 胃食管反流病 (GERD),Sherman et al. Am J Gastroenterol 2009;104:1278-1295,增稠配方奶治疗婴儿胃食管反流 14项随机对照研究的Meta分析
19、,增稠配方仅对不伴其他疾病的GER患儿中度有效 反流次数 , 体重增长更好 增稠配方中的不同成份对治疗效果影响不大（大米淀粉、玉米淀粉、角豆胶、大豆纤维） 不能改善食管粘膜酸暴露 因频繁反流而致生长发育障碍时提示发生胃食管反流病,(Horvarh et al Pediatrics 2008;122;e1268.77),全肠内营养 (EEN)治疗儿童克罗恩病,感染和慢性炎性疾病,克罗恩病 (CD)的病因,肠粘膜对肠道菌群/抗原的免疫反应异常,CD,遗传因素,环境因素,Alter (Jahre),百分位数(男孩),开始营养治疗 tx.,诊断 回肠克罗恩结肠炎,Gre (cm),11岁时首次出现症状
20、，12岁时确诊 5-氨基水杨酸和类固醇激素治疗至16岁,CD: 营养不良、青春期延迟、生长发育迟缓,丢失增多 肠道蛋白丢失 细菌过度生长 吸收不良、腹泻 肠瘘 肠切除,摄入减少 腹痛 恶心、呕吐 细胞因子导致的厌食 药物 锌缺乏等 抑郁、饮食失调,需求增加发热炎症反应,CD患儿出现营养不良的原因,口腔溃疡和肠腔狭窄引起的疼痛,促炎细胞因子释放 导致食欲降低,导致CD患儿营养不良的原因： 摄入减少,Gre (cm),Alter (Jahre),百分位点 （女孩）,第一次来我院,6岁确诊 美沙拉嗪、硫唑嘌呤、类固醇激素治疗至12岁,CD: 类固醇激素导致的生长发育迟缓,导致 IBD患儿骨骼发育受损
21、的危险因素,炎症 营养不良, 体重指数BMI降低 维生素D和维生素K缺乏 青春期延迟 生长激素-胰岛素样生长因子- 轴功能紊乱 负重活动减少 类固醇激素治疗,生长发育迟缓 骨折风险增加 脊锥压缩性骨折 背痛 生活质量降低,骨密度降低在CD患儿中很常见 各种不利因素相互作用,生长激素 性激素,生理重塑,体力活动肌量,营养素: 钙、VD、蛋白质,X,X,X,骨密度降低和骨折的风险,克罗恩病: 生长发育迟缓,原因 营养不良？ 炎症反应?,14 yrs. Crohns disease,炎症反应 & 营养不良 & 生长发育,能量摄入,(Ballinger et al 2000;Gut 46:694-70
22、0),青春期前大鼠: 4 组对照组 TNBS诱导的结肠炎组无结肠炎喂养对照组 营养素摄入的结肠炎组,能量摄入,(Ballinger et al 2000;Gut 46:694-700),体重增长,炎症反应 & 营养不良 &生长发育,青春期前大鼠: 4 组对照组 TNBS诱导的结肠炎组 无结肠炎喂养对照组 营养素摄入的结肠炎组,炎症反应 & 营养不良 & 生长发育,能量摄入,(Ballinger et al 2000;Gut 46:694-700),体重增长,生长发育 (cm / 5 days),青春期前大鼠: 4 组,对照组 TNBS诱导的结肠炎组 无结肠炎喂养对照组 营养素摄入结肠炎组,炎症
23、反应 & 营养不良 & 生长发育,能量摄入,(Ballinger et al 2000;Gut 46:694-700),体重增长,生长发育 (cm / 5 days),生长发育 (cm / 5 days),青春期前大鼠: 4 组对照组 TNBS 结肠炎组 无结肠炎喂养对照组 营养素摄入结肠炎组,CD患儿的肠内营养,12 例 CD患儿, 6 周的营养治疗在3-7天内:炎症反应 (CRP, IL 6, ESR) IgF1,IgF1,Bannergee et al JPGN 2004;38:270-275,总结: 营养不良和炎症反应,营养不良阻碍生长发育 炎症反应阻碍生长发育 尽管存在炎症反应，但增
24、加营养摄入能促进生长发育 营养治疗先降低炎症反应后改善营养状况,儿童CD 的治疗方案,中度,轻度,肠内营养布地奈德5-氨基水杨酸 抗生素,肠内营养类固醇激素+/-硫唑嘌呤 1/甲胺蝶呤 2 +/-英夫利昔单抗手术,重度,戒烟,8周：非常规饮食,仅使用,病人自由选择 !无家长和医生的压力 !,完全肠内营养 (EEN),Dziechciarz et al., Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 795-806,EEN 诱导缓解 活动性CD患儿的Meta分析：选择ENN还是类固醇激素,144 例患儿的4项随机对照研究, 8 11周后缓解 采用 EEN:诱导 缓解更早，生
25、长发育更好，副作用更少复发时间无显著差异,要素饮食并不优于完整蛋白配方,非要素饮食更佳,0,1,0,2,0,5,10,5,2,要素饮食更佳,比值比 95% CI,Giaffer 1990,要素,非要素,Kobayashi 1998,Mansfield 1995,Middleton 1995,Park 1991,Raouf 1991,Total,16,14,10,9,22,22,58,18,7,7,13,11,170,128,Zachos M et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001,Rigaud 1991,15,15,Royall
26、1994,19,21,Verma 2000,10,11,1,结论: 部分 EN (能量来源的50%) 可使体重增加，但不能诱导缓解,部分EN,均值 (95% CI),EEN 均值 (95% CI),体重 +3,0 (p=0.001) +3.6 (p=0.001) NS 体重/身高 +0.53 (p=0.001) +0.7 (p=0.001) NS 血红蛋白 -0.3 (p=0.056) +0.8 (p=0.011) p=0.001 血小板 -26 NS -146 (p=0.001) p=0.006 血沉 -4 (p=0.46) -26 (p=0.004) p=0.003,50例活动性CD患儿的
27、随机对照研究配方中能量的摄入量: 50% (部分 EN) vs. 100% (EEN),部分肠内营养不足以治疗CD,Johnson T et al. Gut 55:356-361,2006,可能的机制 去除过敏原 常量和微量营养素的优化供应 调节肠道菌群 调节炎症反应介质直接或间接通过“基因信号” 药物营养 -3-脂肪酸、谷氨酰胺、肿瘤生长因子-b2,肠内营养治疗CD：如何起效的?,总结: 克罗恩病患儿的完全肠内营养,ENN是儿童克罗恩病治疗的首选措施 诱导缓解作用等同于类固醇激素 促进粘膜愈合 促进生长发育和骨骼生长 要素配方和多聚体配方疗效无显著差异 EEN 先减轻炎症反应后改善营养状况 机制未明。单一营养素或混合营养素在不同患者中所起的作用不同,谢 谢,
