1、慢性丙型病毒性肝炎 抗病毒治疗,南华附一医院感染科肝病研究中心 彭忠田 ,慢性丙型肝炎抗病毒治疗进展,概述 从慢性丙型肝炎的标准抗病毒治疗到应答指导的治疗 白细胞介素28B(IL28B)基因多态性是预测HCV自发和抗病毒治疗后阴转的一个非常重要的因子 直接抗病毒药物(direct-acting antivirals, DAA)研究进展和展望,丙型肝炎是全球面临公共卫生问题,2006年流调查显示，中国自然人群丙肝病毒的感染率为0.43%,估计1千万,1、投梭力对织造生产的影响,（1）投梭力太小 梭子飞行速度较低，出梭口时间较迟，出梭口时挤压度较大，增加断边、边跳花等疵点。 梭子不易打到头，造成
2、下次投梭力不足而轧梭。 梭子速度太低，纬纱张力不足，造成无故纬停，甚至梭子碰撞纬纱叉。,（2）投梭力过大 梭子出梭口时间早，出梭口时挤压度小，断边、跳花等疵点较少。 增加动力和机物料的消耗，增加织机的振动和噪声，投梭机构容易因部件松动和损坏而出现故障。 梭子回跳量增加，造成下一次投梭力不足而轧梭。若制梭力也较大，则梭子进梭箱时易产生脱纬和纬崩。粗特纬纱和直接纬更容易发生脱纬和纬崩。,HCV 的特性,黄病毒科1 有包膜2 单股正链 RNA (9.6 kb)1,3 3000 氨基酸组成的多聚蛋白3RNA 聚合酶缺乏校正功能4 准种4 T: 2.7 小时2 每日复制量：10 兆 (1012) 病毒颗
3、粒2,1. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann AU et al. Science. 1998;282:103-107. 3. Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313:451-464. 4. Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.,HCV电镜照片,HCV示意图与电镜图,编码区编码多聚蛋白前体裂解成各种病毒蛋白 C区结构基因编码核壳蛋白 E1、E2区编码包膜糖蛋白 NS2-NS5区编码功能蛋白非结构蛋白
4、非编码区 5NC 是整个基因组中最为保守的区段可作为HCV基因诊断的靶位点 3NC 对HCV RNA结构稳定性的维持及病毒蛋白的翻译有重要功能,HCV基因组,HCV基因组显著的异质性,同一基因组不同区段变异程度有显著差别（ E2/NS1 ） 同一病例存在准种特性（quasispecies） ，即是一组自身复制的分子，它们彼此不同，但又密切相关的基因群体。 RNA 聚合酶缺乏校正功能 同一患者不同时期的HCV基因组序列不同 有显著的地区性差异,Simmonds 命名系统,根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为若干个基因型和亚型 HCV分为16型 型可再分亚型 即为1a、1b、1c、2a、2b、2
5、c、3a、3b、4a、5a、6a。 我国以1b为主.其次为2a,北京,天津,山西,内蒙古,辽宁,吉林,黑龙江,江苏,浙江,安徽,福建,江西,山东,河南,湖北,湖南,广东,广西,海南,四川,贵州,云南,西藏自治区,重庆,陕西,甘肃,青海,新疆,台湾省,河北,宁夏,香港,上海,基因1b型占50%以上,全国,N=1000,Wei L, et al. Data on file,隐匿杀手,慢性丙型肝炎抗病毒治疗进展,概述 从慢性丙型肝炎的标准抗病毒治疗到应答指导的治疗 白细胞介素28B(IL28B)基因多态性是预测HCV自发和抗病毒治疗后阴转的一个非常重要的因子 直接抗病毒药物(direct-actin
6、g antivirals, DAA)研究进展和展望,治疗对象,只要确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治疗。最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者，只要HCV RNA阳性也应治疗。,中国丙肝防治指南,治疗策略,主要目标 = 治愈 无病毒1 阻止疾病进展 （坏死 / 纤维化） 无症状,次要目标 = 延缓 / 预防 减少肝脏纤维化的进展1 减少延缓肝硬化的发生2 防止失代偿的发生 防止肝细胞癌的发生2 改善患者生存质量,1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/
7、AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.,丙型可以治愈：SVR = 治愈,N=366 PEG-IFN alfa-2b + RBV治疗后达到SVR, N=201例不应答者, 随访5年 达到SVR者，99%随访5年后仍HCV RNA() 达到SVR且ALT 正常者, 91% (174/192) 5年期间ALT持续正常 达到SVR者，5年期间无一例发生肝病进展 SVR = 病毒清除 = 治愈The endpoint of therapy is sustained virological r
8、esponse. Once obtained, SVR usually equates to cure of infection in more than 99% of patients,Manns M et al. EASL 2008; Abstract 804 EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatology 2011,丙型肝炎治疗误区,乙肝丙肝治疗混为一谈ALT正常者处理不同治疗反应不同不能用乙肝核苷类似物不能用于丙型肝炎 抗HCV指导治疗 肝硬化病人：难治性丙肝 干扰素副作用大，害怕治疗 随意停药,抗病毒治疗发展,1. McHutchiso
9、n JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,SVR (%),6,13
10、,41,39,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干扰素 24 周 1998 年1,干扰素 48 周 1998 年1,干扰素 + RBV 1998 年1,2,派罗欣2000 年3,4,派罗欣 + RBV 2002 年5,6,*ITT 分析,75,派罗欣 + RBV 2002年,取得EVR并 坚持全量 的病人,治疗应答相关的预测因素,宿主因素,年龄 性别 人种 体重 胰岛素抵抗 脂肪肝 精神状态 药瘾者/酗酒者 肝硬化 HIV 合并感染 IL28B 多态性,病毒因素,Genotype HCV RNA level治疗方法的影响 pegIFN/RBV治疗的依从性 根据体重调节 RBV
11、 用量(genotypes 1/4) 蛋白酶抑制剂的应用 (将来用于genotype 1 患者),慢性丙肝治疗的病毒学应答模式和定义,Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147；Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081,基线,治疗过程,HCV RNA 阴性,HCV RNA水平,检测限,疗程结束,随访,随访结束,EOT：疗程结束时HCV RNA为阴性,SVR：随访结束时HCV RNA为阴性,复发：疗程结束时HCV RNA为阴性，随访结束时转为阳性,突破：治疗期间HCV RNA由阴转阳,普通IFN治疗慢性丙肝 存在一定的局限
12、性,血药浓度波动明显，在体内无法持续发挥作用单药治疗的SVR率基本不超过20%与RBV联合治疗的SVR率在20%40%临床需要更高效的治疗方案，提高SVR率,Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001; 345: 41-52. Pharmaceutical Journal. 2008; 280; 753-54.,普通IFN在体内的药代动力学,不同干扰素的设计,修饰 减少抗体,阻止蛋白降解,降低给药频率,延长半衰期,普通干扰素,第二代PEG干扰素 大分子支链 PEG干扰素(40KD),第一代PEG干扰素 小分子线性PEG干扰素（12KD）,不同干扰素的药代动力
13、学,*根据患者体重有所不同；不因患体重不同而改变。,1. Perry CM, et al. Drugs. 2001; 61(15): 2263-88. 2. Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000; 68(5): 556-67. 3. PEG-Intron PDR. 4. ROFERON-A PDR. 5. Reddy KR. Ann Pharmacother. 2000; 34(7-8): 915-23. 6. PEGASYS处方资料. 7. INTRON A PDR.,PEG IFN获准用于 临床治疗慢性丙肝,PEG IFN-2a的药物特性： 延长
14、药物半衰期，维持较为稳定的血药浓度 经大分子PEG修饰，可减少抗原-抗体反应富集于肝脏和血液，固定剂量给药,2002,PEG-IFN+RBV联合方案 是慢性丙肝临床治疗的重要突破,Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002; 347:975-82.,Fried研究,2002,利巴韦林的作用机理,直接抑制病毒复制 细胞内磷酸化的产物可抑制HCV NS5B RNA多聚酶的活性 竞争性抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶 抑制宿主酶的活性，导致细胞内三磷酸鸟苷池的耗竭，影响病毒RNA的合成 免疫调节 能使病毒免疫应答从Th2型转向Th1型，增加Th1型细胞因子（白细胞介素2、干扰素）
15、和肿瘤坏死因子的产生，抑制诸如抗体介导的细胞毒一类的体液免疫应答，从而增加宿主T淋巴细胞介导的免疫应答，增加病毒感染细胞的清除 诱导丙肝病毒的变异 致病毒基因组的编码错误，降低感染性病毒的产生,Dixit N 63: 832,Hadziyannis研究首次系统阐述 不同基因型患者的标准治疗方案,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346-55.,基因1型PEG-IFN-2a 180 g+RBV10001200 mg/天，48周疗程基因2/3型PEG-IFN-2a 180 g+RBV800 mg/天， 24周疗程,2002,慢性丙肝伴正
16、常ALT水平患者 仍应按照标准方案进行治疗,Zeuzem研究,Zeuzem S, et al. Gastroenterology. 2004; 127: 1724-32.,2004,派罗欣+利巴韦林对所有基因型和病毒载量的疗效均优于普通干扰素+利巴韦林的治疗方案,Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.,基因1型,基因2/3型,SVR (%),43%,56%,33%,41%,65%,81%,58%,74%,0,20,40,60,80,100,拷贝/mL,拷贝/mL,拷贝/mL,拷贝/mL,普通干扰素 3 MIU + 1000/1200 m
17、g 利巴韦林 (n = 428) 派罗欣 180 g + 1000/1200 mg 利巴韦林 (n = 437),2 x 106,2 x 106,2 x 106,2 x 106,Fried研究,我国颁布 丙型肝炎防治指南,以循证医学为原则，参照国内外研究成果制订 中国丙肝治疗与世界最先进治疗理念保持同步 PEG-IFN +RBV方案作为中国丙肝防治指南推荐的首选方案,中华肝脏病杂志, 2004, 12(4): 194-198,2004,治疗应答的定义,* RVR = 快速病毒学应答 * EVR = 早期病毒学应答,PEG-IFN2a+ RBV800 mg/天，治疗24周,基因2/3型,治疗48
18、周,停止常规治疗,HCV RNA转阴或下降2 log,HCV RNA下降2 log,第12周定量检测EVR,PEG-IFN2a+ RBV1000-1200 mg/天,基因1型,规范抗病毒治疗方案,HCV基因型检测,中华肝脏病杂志, 2004, 12(4): 194-198,2004,EVR,非EVR,患者的个体差异需要更个体化的治疗方案,Ferenci P. Semin Liver Dis. 2004;24:25-31. NIH Consensus Development Conference Statement. Gastroenterology. 2002;123:2082-2099.,病
19、毒因素： 基因型 病毒载量,治疗因素： 药物类型 患者依从性 不良反应处理,宿主因素： 应答情况 应答快慢 应答程度 身体状况 肥胖 肝硬化 合并症 其他,慢性丙肝个体化规范治疗的里程碑 RGT策略,RGTResponse Guided Therapy，应答指导的治疗 目的：对治疗过程中的患者进行评价和管理，预测疗效，调整治疗方案，从而提高SVR率,治疗时间（周）,4周,0周,12周,24周,48周 (EOT),RVR：HCV RNA阴性持续44周,cEVR：HCV RNA阴性持续36 周,延迟应答： HCV RNA阴性持续24 周,HCV RNA (IU/mL),HCV RNA阴性 (50
20、IU/mL),患者所有的个体化因素都反映在 病毒学应答动态变化的过程中,HCV RNA转阴越快，阴性时间越长 SVR率越高，复发率越低,Shiffman et al, AASLD 2008,4.0%,24.0%,26.0%,5.0%,56.0%,62.0%,68.0%,88.0%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,cEVR,缓慢应答,无EVR应答,病毒学应答发生（HCV-RNA 阴转) 越慢,SVR,复发,RVR,PEG-IFN-2a+ RBV800 mg/天,基因2/3型,治疗48周,治疗72周,12周HCV RNA转阴,12周HCV RNA下降2 log,第12周定量检测EV
21、R,PEG-IFN-2a+ RBV1000-1200 mg/天,基因1型,RGT治疗策略已经相对完善,HCV基因型检测,第4周定量检测RVR,pEVR,Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308. Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086-97. Willems B, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 8.,治疗48周,治疗24周,cEV
22、R,停止常规治疗,HCV RNA下降2 log,非EVR,非RVR,RVR,2006,IFN治疗获得SVR后 体内无病毒残留,344例IFN治疗后获得SVR的患者，平均3.27年（最长18年）的长期随访,2008,Maylin S, et al. Gastroenterology. 2008; 135: 821-9.,联合治疗是慢性丙肝治疗方案的里程碑,1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492; 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432; 3.徐道振, 等. 中华传染病
23、杂志. 2004; 22: 221; 4. Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2005; 43(2): 250-7.,干扰素 48 周 1998年1,干扰素 + 利巴韦林 1998年1,2,派罗欣 2002年3,派罗欣 +利巴韦林 2006年4,干扰素,SVR (%),13,43,41,0,10,20,30,40,50,60,70,80,66,派罗欣,利巴韦林有效预防复发，提高SVR率,56%,29%,Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975,n= 224 453 224 453 132 313,SVR,复发,派罗欣180g/周+利巴韦林10
24、00/1200mg/天,派罗欣180g/周,51%,19%,所有患者治疗48周,69%,59%,EOT,EOT：疗程结束时HCV RNA为阴性,南华附一感染科肝病研究中心,当利巴韦林用药剂量10 mg/kg/天，SVR率呈剂量依赖性,Snoeck E, et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 62: 699,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,SVR率,利巴韦林剂量 (mg/kg),基因1型：派罗欣 180g/周+利巴韦林 1000/1200mg/天,观测值,中位值,95% 置信区间,5,10,15,25,20,利巴韦林累积剂量对基因1型SVR的影响,SV
25、R (%),67%,36%,69%,65%,52%,n=,4,利巴韦林累计剂量的水平 (13-48周),变化趋势 P = 0.0103,6080%,60%,146*,45,16,211,Reddy K et al. EASL April 13-17, 2005. Paris, France Abstract 596,总体,97%,8097%,增加剂量在聚乙二醇干扰素-2b (12KD)治疗无效的病人中获得较高EVR率,派罗欣 180 g/周 + 利巴韦林 (n=469),派罗欣 360 g/wk +利巴韦林 (n=473),病毒学应答 (%),病毒载量下降 2log10,0,10,20,30,
26、40,50,60,70,HCV RNA 600 IU/mL,HCV RNA(-),13,20,p=0.003,Marcellin P, et al. 41st EASL 2006; Abstract 11,28,32,36,47,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,派罗欣180g +利巴韦林1200mg,派罗欣180g +利巴韦林1600mg,派罗欣 270g +利巴韦林1200mg,派罗欣 270g +利巴韦林1600mg,SVR(%),Fried et al. AASLD 2006,增加利巴韦林的剂量可以提高疗效: 对于难治性病人更加重要,n= 46 47
27、 47 47,HVL = 高病毒载量；ITT,患者：G1 & HVL & 85kg,慢性丙型肝炎抗病毒治疗进展,概述 从慢性丙型肝炎的标准抗病毒治疗到应答指导的治疗 白细胞介素28B(IL28B)基因多态性是预测HCV自发和抗病毒治疗后阴转的一个非常重要的因子 直接抗病毒药物(direct-acting antivirals, DAA)研究进展和展望,白细胞介素28B(IL28B),Sheppard等报道了一组新型的白介素(IL-28A、IL-28B和IL-29), 是由一些病毒或双RNA(dsRNA)活化多种细胞如外周血单核细胞(PMBC)、树突状细胞(DC)和HeLa细胞等产生的细胞因子.
28、 其基因结构与IL-10相似, 但其氨基酸水平与干扰素接近, 也称为IFN-1(I L-29)、I F N-2(IL-28A)和IFN-3(IL-28B) 体外实验表明IFN-在低剂量条件下能达到和高剂量条件下IFN-一样的抑制HCV RNA复制水平,IL28B基因上游rs12979860多态性与SVR密切相关,Ge D, et al. Nature, 2009,461 : 309 - 401,与SVR相关的IL28B基因多态性位点,Afdhal NH, et al. HEPATOLOGY, 2011 ，53（1）: 336-345,IL28B多态性：G1G2/3,Fig. 2. Kineti
29、cs of viral suppression on the basis of SNP rs12979860. After initiation of PEG-IFN and RBV therapy, patients with a C/C genotype at rs12979860 had a greater HCV RNA decline from days 0-28 than patients with C/T or T/T genotype. In Caucasian patients, the differences between the C/C, C/T, and T/T al
30、leles were more substantial in HCV genotype 1 patients (A) than in patients withHCV genotypes 2 or 3 (B).,Genotype 1,Genotype 2/3,Afdhal NH, et al. HEPATOLOGY, 2011 ，53（1）: 336-345,Rs12979860多态性的地区分布,Thomas DL, et al. Nature, 2009, 461 : 798 - 802,IL28B多态性和HCV基因型 是预测治疗效果的两个最重要的因素,Figure 3. Predictor
31、s of failure to respond to pegylated IFN- And ribavirin therapy. Carriers of the rs8099917 G-risk geno- types had a higher risk of failing to respond to HCV treatment. ORs were calculated by allele and were adjusted for HCV genotypes, fibrosis stage, sex, age, baseline HCV viral load, and the first
32、2 ancestry principal components.,Rauch A, et al. GASTROENTEROLOGY，2010, 138（4）：13381345,慢性丙型肝炎抗病毒治疗进展,概述 从慢性丙型肝炎的标准抗病毒治疗到应答指导的治疗 白细胞介素28B(IL28B)基因多态性是预测HCV自发和抗病毒治疗后阴转的一个非常重要的因子 直接抗病毒药物(direct-acting antivirals, DAA)研究进展和展望,DAA （直接抗病毒药物）抑制HCV复制的主要位点,Pockros PJ. Ther Adv Gastroenterol，2010，3(3) ： 1912
33、02,ZENITH Week 12 Interim Analysis: VX-222 + Telaprevir PegIFN/RBV in GT1 Tx Naive,Parallel-group, dose-ranging phase II study,*A fifth arm assessing VX-222 400 mg QD + telaprevir 1125 mg BID + RBV currently accruing. PegIFN 180 g/wk + weight-based RBV 1000-1200 mg/day.,Treatment-naive patients with
34、 chronic GT1 HCV infection* (N = 106),VX-222 400 mg BID + Telaprevir 1125 mg BID (n = 29),VX-222 100 mg BID + Telaprevir 1125 mg BID + PR (n = 29),VX-222 400 mg BID + Telaprevir 1125 mg BID + PR (n = 30),Week 12,VX-222 100 mg BID + Telaprevir 1125 mg BID (n = 18),PR for 12 wks if HCV RNA detectable
35、at Weeks 2 or 8,Week 36,Stratified by GT (1a/unknown vs 1b),Week 24,Di Bisceglie A, et al. EASL 2011. Abstract 1363.,Stop tx if HCV RNA undetectable at Weeks 2 and 8,PR for 12 wks if HCV RNA detectable at Weeks 2 or 8,Stop tx if HCV RNA undetectable at Weeks 2 and 8,No virologic breakthrough in quad
36、-therapy arms Virologic breakthrough common in VX-222/TVR dual-therapy arms (17% to 31%) Both dual regimens stopped prematurely per protocol,HCV RNA Undetectable (%),22,17,0,0,24,59,14,24,38,86,38,83,57,87,50,90,0,20,40,60,80,100,Week 2,Week 4,Weeks 2 & 8*,Week 12,VX-222 100 mg + telaprevir (n = 18)
37、,VX-222 400 mg + telaprevir (n = 29),VX-222 100 mg + telaprevir + PR (n = 29),VX-222 400 mg + telaprevir + PR (n = 30),Di Bisceglie A, et al. EASL 2011. Abstract 1363.,ZENITH Week 12 Interim Analysis: VX-222 + Telaprevir PegIFN/RBV in GT1 Tx Naive,*Indicates patients eligible for shortened therapy.,基因2/3型,基因1型,越来越多的难治型患者亟待治疗,如何跨越重重障碍？,无应答,非EVR,基线时合并多种不利因素,如何走出治疗无效的困境？,复发,1989 . . . . . . 2009,难治性丙型肝炎,基因1型,高病毒载量,IL28B基因型,复发,无应答,糖尿病和IR,肝硬化,非裔,血液透析HCV感染,HCV/HIV混合感染,肥胖,肝移植,中国目前需要解决的问题,中国需要明确对疾病和应答的影响,对中国患者疾病的进展影响较小,未来的丙肝治疗方案,直接抗病毒药物,利巴韦林,免疫调节,长效干扰素：未来丙肝联合治疗方案的平台,谢 谢,
