1、乳腺癌的综合治疗,2,乳腺癌概述,通常发生在乳房腺上皮组织。好发部位为乳房外上象限。 好发于4060岁之间、绝经期前后的妇女。,3,乳腺癌的流行病学,乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，女性的发病约占男性的100倍。 全世界每年约有120万妇女患乳腺癌，约有50万妇女死于乳腺癌。 乳腺癌是西方女性最常见的恶性肿瘤，占恶性肿瘤死因第二位，仅次于肺癌。 我国乳腺癌发病率在上海、北京、天津等大城市，已跃居妇女恶性肿瘤的首位。我国目前仍不属高发国家。但乳腺癌发病速度增长极快，为3-4%，高出全球1-2个百分点。 每年我国新发乳腺癌约19万例，每年约有4万人死于乳腺癌。,4,乳腺癌病因,
2、真正的病因不清楚，可能与饮食(高脂、高糖)、激素、遗传有关。 下列因素是乳腺癌高危因素：如有母亲、姐妹得乳腺癌的家族遗传素质；月经初潮年龄和绝经年龄与乳腺癌的发病有关，初潮年龄小于13岁，绝经年龄大于55岁的妇女发生乳腺癌的危险性增加；初产年龄大于35岁的妇女乳腺癌的发生率增加；乳腺良性疾病可增加乳腺癌的危险性。,5,乳腺癌的诊断,临床表现：乳腺肿块，乳头改变，乳房皮肤及轮廓改变，乳房疼痛，腋窝淋巴结肿大，锁骨上淋巴结肿大，远处转移(骨，肝，肺，脑等） 影像学检查：钼靶X线摄片，B超，CT，MRI扫描，导管造影等 肿瘤标志物检测： CEA CA153 病理及细胞学诊断,6,7,8,乳腺癌TNM
3、分期（摘自2012年cNCCN指南）,9,乳腺癌TNM分期（摘自2012年cNCCN指南）,10,乳腺癌TNM分期（摘自2012年cNCCN指南）,11,非浸润性癌 （原位癌）,非浸润性癌是乳腺癌的早期阶段，癌瘤局限在乳腺导管或腺泡内，未见突破其基底膜 。 导管内癌：癌细胞局限于导管内，未突破管壁基底膜。多发生于中小导管，较大导管少见，一般为多中心散在性分布。 小叶原位癌：发生于小叶内末稍导管或腺泡，常表现为多中心和双侧乳腺发生。对侧乳腺癌发病率较高，约占30%-40%。,12,早期浸润性癌,(1)导管癌早期浸润：导管内癌的癌细胞突破管壁基底膜，开始生芽、向间质浸润。 (2) 小叶癌早期浸润：
4、癌组织突破管壁基底膜，开始向小叶间质浸润，但仍局限于小叶范围内。,13,浸润性非特殊型癌,浸润性导管癌：占乳腺癌7580，1.单纯癌：最多见，实质与间质的比例大致相等；2.硬癌：癌实质少于间质；3.不典型髓样癌：癌实质多于间质，间质缺乏淋巴细胞浸润；4.腺癌：切片上腺管结构应占一半以上；5.混合性浸润性导管癌： 浸润性小叶癌：又称小细胞癌，癌细胞围绕导管成靶环状排列，预后极差。,14,乳腺癌病理及分型,非浸润性癌 早期浸润性癌 浸润性癌（非特殊型癌 、特殊型癌） 其他少见癌 特殊形式的乳腺癌,15,浸润性特殊癌,髓样癌伴大量淋巴细胞浸润（典型髓样癌）：癌实质多于间质伴明显的淋巴细胞和浆细胞浸润
5、，预后好。 小管癌（高分化腺癌或管状癌）：占12，预后好，切除后治愈率达95100。 粘液癌（粘液腺癌、胶样癌）：粘液湖中漂浮着小簇的癌细胞，不应含有其他癌的成分。 腺样囊性癌：由腺上皮和肌上皮组成，亦含有圆形筛状空隙。 大汗腺样癌：少见，由大汗腺样癌细胞组成。 乳头状癌：多发生于大导管，预后较好。 鳞状细胞癌：为典型的鳞状细胞构成，可见细胞间桥和或角化。 乳头Paget病（乳头湿疹样癌）：乳头糜烂、结痂，可见Paget细胞。乳头Paget病多与其他癌并存，实为乳腺实质的癌沿导管蔓延至乳头及乳晕区表皮的结果，属于继发性病变。,16,其他少见癌,分泌性癌（幼年性癌）：发生于儿童及青少年，癌细胞有
6、显著的分泌现象，充满PAS阳性物质，预后较好。 富脂质癌（分泌脂质癌）：由组织细胞样细胞、皮脂腺样细胞和大汗腺样细胞三种细胞组成，预后差。 印戒细胞癌：胞浆内粘液聚集，胞核被挤于一侧，呈典型的印戒细胞，预后比单纯粘液癌差。 富含糖原的透明细胞癌：含丰富的PAS阳性物质，证实为糖原。 伴嗜银细胞的乳腺癌：含嗜银颗粒，有神经分泌颗粒。 乳头状瘤病癌变：乳头状瘤病癌变率高于纤维腺瘤，可达30。 伴化生的癌：,17,特殊形式的乳腺癌,炎性乳腺癌：占13，见于绝经期及妊娠、哺乳期的妇女，发展迅速，乳房皮肤红肿、发热，预后极差。 副乳腺癌：可沿胚胎期乳线的任何部位发生，但最常见于腋窝，其次为外阴及锁骨下，
7、预后差。 男性乳腺癌：1，常发生在乳晕区及其附近，较早出现皮肤及胸壁侵犯、腋下及内乳淋巴结转移率高，预后较女性差。,18,乳腺癌的综合治疗,手术治疗乳腺癌根治术，扩大根治术 ，改良根治术 ，全乳房切除术 ，保乳手术 放射治疗普通放疗，调强适形放疗 化学治疗 内分泌治疗如果有化疗指证，放疗应在化疗后进行。辅助化疗一般不与内分泌治疗或放疗同时进行。化疗结束后再开始进行内分泌治疗。放疗与内分泌治疗可先后或同时进行。,19,乳腺癌的治疗原则,期 手术治疗为主。目前趋向于保乳手术加术后放疗。对具有高危复发倾向的患者可考虑术后辅助化疗。（注：T1N0MO) 期 先手术治疗，术后根据病理和临床情况进行辅助化
8、疗。对肿块较大、有保乳倾向的患者，可考虑新辅助化疗（术前化疗）。对部分肿块大、淋巴结转移数目多的病例，可选择性做放疗。(注：A：T0-1N1M0,T2N0MO; B:T2N1M0，T3NOMO) 期 新辅助化疗后再做手术治疗，术后再根据临床和病理情况做放疗、化疗。 (注： A：T0-2N2M0,T3N1MO; B:T4N0-2M0；C：N3M0) 以上各期患者，如果受体阳性，应该在放化疗结束后给予内分泌治疗。 期 以内科治疗为主的综合治疗。（注：M1),20,早期乳腺癌保乳手术加术后放疗,早期乳腺癌保留乳房治疗证据 早期乳腺癌保留乳房治疗（保乳手术后放疗）和根治术（或改良根治术）疗效相同，生存
9、率和远处转移率无差别，合适的病人应争取做保留乳房治疗（ I 类证据）。 对大部分早期乳腺癌，腋窝淋巴结第 I 和第 II 水平清扫是标准治疗（ II 类证据）。 局部肿瘤完全切除术后的放射治疗显著降低局部复发率，并减少进一步乳腺切除的可能性。既使在有选择的病人，术后放疗也不能省略（ I 类证据）。 乳腺导管内癌保留乳房手术后的放射治疗显著减少局部复发（ I 类证据）。,21,早期乳腺癌保乳手术加术后放疗,适应证:1.乳腺单发病灶，最大径3cm;2.乳腺与肿瘤相比要有足够大小，行肿瘤切除术后乳腺外形无明显畸形；3.乳腺肿瘤位于乳晕区以外的部位；4.腋窝无肿大淋巴结或有单个可活动的肿大淋巴结；5.
10、无胶原血管病病史；6.病人愿意接受保乳手术治疗。 绝对禁忌证：1.在乳腺的不同象限有两个或两个以上的肿瘤或有弥散性恶性显微钙化；2.切缘持续阳性者；3.乳腺区有放疗病史；4.妊娠期妇女。 相对禁忌证：1.有胶原性脉管病病史者，主要为硬皮病和活动性红斑狼疮；2.肿瘤大小不是一个绝对禁忌证，但肿瘤大乳房小，两者间比例失调是一个相对禁忌证。3.大乳房或下垂型乳房。4. 35岁的妇女。,22,早期乳腺癌保乳手术加术后放疗,保乳手术：A. 原发灶处理：肿瘤广泛切除（包括周围 1 - 2 cm 正常乳腺组织）。术中对切缘作冰冻切片检查，如有肿瘤残留应再作扩大切除。在原发肿瘤周围作金属标志，供术后放疗定位用
11、。 B. 腋窝淋巴结处理 作、水平解剖 （乳腺癌腋窝淋巴结转移由一定的规律性，自下而上循序进行，跳跃式转移罕见。一、二组淋巴结无转移，单独三组淋巴结转移的发生率很低1.4%；腋窝淋巴结作彻底清扫,术后上肢及乳腺水肿的发生率明显增加，因此，目前多数学者主张腋窝淋巴结清扫的范围包括以一、二组淋巴结为宜） 对临床 No病人可作前哨淋巴结检查,23,早期乳腺癌保乳手术加术后放疗,保乳术后放疗所有保乳手术患者，包括浸润性癌、原位癌早期浸润和原位癌的患者，均应术后放疗。手术切口愈合后 6 周内开始放疗，术后放疗可考虑做常规放疗或调强适形放疗。 照射部位 ：全乳腺 ：所有患者；锁骨上下区：T3、T4患者或腋
12、窝淋巴结转移数4个的患者；腋窝：腋窝淋巴结未清扫或前哨淋巴结活检阳性未做腋窝清扫的患者；内乳：不做常规放疗。 照射剂量： A:全乳腺DT 50Gy/5w,2Gy/次/天：导管内癌无需瘤床补量；浸润性癌、手术切缘阴性者，瘤床补量DT10-16Gy/1-1.5W，每日2Gy/F;浸润性癌、手术切缘阳性者，瘤床补量DT16-20Gy/1.5-2W, 每日2Gy/F。 B:锁骨上下区和腋窝预防照射 DT 50Gy/5w,2Gy/次/天。,24,乳腺癌根治术或改良根治术后放疗,适应证：对术后全身治疗包括化疗或 / 和内分泌治疗者 , 具有下列高危因素之一 , 需考虑术后放疗 : (1). 原发肿瘤最大直
13、径 5 cm (2). 腋窝淋巴结转移 4个 (3). 腋窝淋巴结检出总数 10 个 , 且腋窝淋巴结转移 1-3 个 术后放疗照射部位及剂量 A.术后普通放疗：1. 锁骨上 / 腋顶野 照射野：上界：环甲膜水平。 下界：与乳腺 / 胸壁野上界相接，即第一肋骨下缘水平。 内界：体中线至胸骨切迹水平沿胸锁乳突肌的内缘。 外界：肱骨头内缘。 照射剂量： DT 50 Gy/5 周 /25 次，应用电子线和 X 线混合线照射以减少肺尖的照射剂量。 2. 胸壁野 照射野：上界：锁骨头下缘，即第一肋骨下缘。上界即锁骨上 / 腋顶野或锁骨上和腋窝联合野下界。 下界：乳腺皮肤皱折下 2 cm. 内界：体中线
14、外界：腋中线或腋后线 照射剂量： 应用电子线照射，全胸壁 DT 50 Gy/5 周 /25 次。 B.调强适形放疗,25,乳腺癌根治术或改良根治术后局部区域复发的放疗,乳腺癌根治术或改良根治术后出现胸壁、锁上或腋窝淋巴结复发：如果可能，首先手术切除肿瘤，然后放疗。如果手术无法切除，应先予化疗，再考虑手术，然后放疗。既往未做过放疗的病人，治疗范围应包括全部胸壁、锁上或腋窝淋巴结区域。如腋窝或内乳淋巴结无复发，无需照射腋窝和内乳区。放疗剂量为预防部位 DT 50 Gy/5 周 /25 次，复发部位缩野补量至 DT 60-66 Gy/6-6.5 周 /30-33 次。 既往做过放疗的病人，必要时予小
15、野局部照射。,26,乳腺癌新辅助化疗,新辅助化疗适应证就诊时不适合做保留乳房手术，而患者有保留乳房意愿的早期浸润性乳腺癌局部晚期和炎性乳腺癌,27,乳腺癌术后复发风险的分组,28,乳腺癌术后全身辅助治疗的选择,29,乳腺癌术后辅助化疗原则,腋窝淋巴结阴性的乳腺癌术后辅助化疗 肿瘤直径0.5cm、ER阳性：内分泌治疗。 肿瘤直径0.6-1.0cm,且伴有以下预后不良因素者需要化疗：乳房内脉管癌栓、细胞核分级高、组织学分级高、HER-2阳性或ER阴性（2B类）。 肿瘤直径1cm、激素受体阴性的患者，推荐进行化疗（1类）。 肿瘤直径1cm、激素受体阳性的患者，推荐内分泌治疗联合化疗（1类）。 腋窝淋
16、巴结阳性的乳腺癌术后辅助化疗 患者应接受化疗，如果肿瘤激素受体阳性，也应联合内分泌治疗（1类）。 如果需同时应用化疗和内分泌治疗，则内分泌治疗在化疗后给予。 没有足够的资料支持年龄70岁的患者接受化疗，应根据患者的情况给予个体化治疗，并考虑患者的合并症,30,乳腺癌术后辅助化疗,HER-2阳性患者的治疗 专家组将含曲妥珠单抗的化疗列为HER-2阳性、肿瘤直径1cm的患者的1类推荐。 推荐AC序贯紫杉醇+曲妥珠单抗治疗1年（与紫杉醇一起开始应用）方案作为含曲妥珠单抗辅助治疗的首选方案。 TCH方案也被推荐为优先方案，特别是对那些有心脏毒性风险因素的患者。 （注：考虑到心脏毒性，曲妥珠单抗不应与蒽
17、环类药物同时应用）,31,乳腺癌术后辅助化疗方案(2012cNCCN),32,乳腺癌术后辅助化疗方案(2012cNCCN),33,组织学类型良好的术后辅助治疗,管状癌，粘液癌等组织类型良好的术后辅助治疗 ER和/或PR（+）患者：如果肿瘤 1 cm，不行辅助治疗；若肿瘤直径12.9 cm考虑辅助内分泌治疗；肿瘤直径3 cm考虑化疗+ 辅助内分泌治疗 ER和PR（-）：重复检测以确定肿瘤ER和PR状况 若为三阴性患者也应接受化疗,34,乳腺癌术后辅助内分泌治疗,内分泌辅助治疗的基本目的是降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞生长繁殖 ER或PR阳性的浸润性乳腺癌患者，不论其年龄、淋巴结状况、肿
18、瘤的HER-2状态如何或是否应用辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。 内分泌治疗与化疗不能同时进行： （1）联合应用不能明显提高疗效，若有效也不能识别是哪一种的效果，不利于进一步治疗。 （2）有效的内分泌治疗可使肿瘤细胞滞留于G0期，降低化疗的敏感性。,35,乳腺癌内分泌治疗药物,根据其作用机制可分为三类： 选择性雌激素受体调变剂（ SERMs ）与雌激素竞争激素受体: 他莫昔芬（三苯氧胺，TAM) ， 托瑞米芬（法乐通） 芳香化酶抑制剂（ AIs ）；减少体内雌激素的浓度: 可逆的非甾体类：氨鲁米特（第一代）；来曲唑（弗隆）、阿那曲唑（瑞宁得）（第三代） 不可逆的甾体类：福美司坦（兰他隆）（第
19、二代）；依西美坦（第三代） 卵巢去势：LH-RH类似物 减少体内雌激素的浓度: 醋酸戈舍瑞林（诺雷德），醋酸亮丙瑞林（抑那通） 另外还包括：雌激素雄激素 孕酮类药物 甲地孕酮,36,乳腺癌内分泌治疗原则(2012cNCCN),37,绝经前辅助内分泌治疗,1. 先用他莫昔芬23年，如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂。 2. 如果他莫昔芬23年后依然未绝经，可以继续使用他莫昔芬至5年，如5年后进入绝经后，再用5年来曲唑作为后续强化治疗。 3. 对部分不适合用他莫昔芬治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在卵巢去势后使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。,38,绝经后辅助内分泌治疗,术后5年阿那
20、曲唑或来曲唑； 他莫昔芬23年后，再序贯使用23年依西美坦或阿那曲唑； 他莫昔芬5年后, 后续强化使用来曲唑5年； 各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用他莫昔芬5年。,39,绝经的标准,1 双侧卵巢切除（或有效的放疗去势）术后； 2 年龄60岁以上； 3 年龄60岁以下，没有接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬和抑制卵巢功能功能治疗，自然停经12个月以上，且血E2、FSH达到绝经后水平； 4 年龄60岁以下，接受他莫昔芬、托瑞米芬治疗，血E2、FSH达到绝经后水平； 5 正在接受LH- RH类似物或激动剂治疗的患者无法判定是否绝经； 6 正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝
21、经的依据。 ,40,他莫昔芬： 激素依赖性乳腺癌辅助内分泌治疗的标准药物,口服TAM5年能显著提高患者的5年DFS（无病生存期）和OS（总生存期），减少47%复发和26%的死亡，可使对侧乳癌发生风险下降47%。疗效不受年龄、月经状态、淋巴结是否转移、既往是否接受过化疗的影响。 另外，TAM还有其他一些有益作用，因为其具有选择性雌激素样作用，从而能减少绝经后妇女骨质疏松及骨折的发生；还可调节血脂，从而降低绝经后妇女心血管疾患的发生率。 为绝经前乳腺癌患者标准的内分泌治疗药物。 虽然作为绝经后患者标准的内分泌治疗药物的地位，受到第三代芳香化酶抑制剂的挑战，但是它仍是目前全球使用最广泛的辅助内分泌药
22、物。 根据目前的循证医学证据，辅助治疗的标准时间仍为 5 年。 TAM作为低毒性的内分泌一线用药，一般不主张与其他内分泌治疗合用。推荐剂量为10mg，每日2次。增大剂量可能会不同程度的增加有效率，但总体生存率和无病生存率并不增加，而毒性却大大增加。,41,他莫昔芬的不良反应,TAM较常见的不良反应为潮热和阴道分泌物增加，还有血栓栓塞和白内障等。TAM另一较为严重的不良反应是引起子宫内膜癌的发生。 建议长期服用TAM的患者，每年至少进行12次子宫B超或内膜活检。定期检查子宫内膜彩超 绝经妇女内膜厚6mm，未绝经妇女12mm就要注意。必要时行刮宫病理检查。,42,可逆的非甾体类第三代芳香化酶抑制剂
23、 来曲唑：治疗晚期乳腺癌的一线药物 ，其体内药效比氨鲁米特强10,000倍，体外强200倍。来曲唑不仅作为二线治疗要优于甲地孕酮与氨鲁米特，而且作为一线治疗和术前给药也优于三苯氧胺。来曲唑的最佳治疗持续时间尚不明确，至少2-3年。2.5mg po qd。 阿那曲唑：作为绝经后晚期乳腺癌的一线治疗药物临床疗效至少与TAM20mg相当，而瑞宁得组不良反应发生率低于TAM组，有理由认为瑞宁得将取代TAM作为绝经后晚期乳腺癌的一线内分泌治疗药物。瑞宁得与TAM合用于绝经后早期乳腺癌患者，瑞宁得不影响TAM的药代动力学，两药联用时瑞宁得仍能有效降低患者血清雌激素水平。1mg po qd。 不可逆的甾体类
24、第三代芳香化酶抑制剂 依西美坦：一线治疗和新辅助治疗的研究尚不成熟，主要用于晚期乳腺的二线治疗。ER（）、绝经后的早期乳腺癌辅助内分泌治疗：23年后序贯应用使用依西美坦, 总疗程为5年。25mg，每日1次，饭后服用，轻度肝肾功能不全者不需要调节给药剂量。,第三代芳香化酶抑制剂,43,乳腺癌骨质疏松,雌激素的主要功能之一就是抑制骨丢失并促进肠内钙的吸收。乳腺癌内分泌治疗基本目的是降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞生长繁殖 ，因而内分泌治疗会导致不同程度的骨丢失，尤其是绝经后患者长期使用内分泌治疗会加剧骨丢失，因此，应该定期检测骨密度。 美国ASCO专家委员会推荐：定期检测骨密度。根据如果骨
25、密度评分(T-score)低于-2.5时，就应该开始双膦酸盐治疗；如果T-score在-2.5 -1.0时，可考虑使用双膦酸盐治疗 骨质疏松症相关处理方法: 一般治疗：钙：1000mg/d用于绝经前的妇女1500mg/d用于绝经后的妇女维生素D：400 800IU/d 锻炼：如有可能，负重锻炼；建议步行至少40分钟/次，至少4次/周 药物治疗对象（双膦酸盐）T评分2.0的所有妇女T评分在1.52.0有危险因素的妇女(正常T值-1.0),44,晚期乳腺癌治疗方案,综合目前的手术、化疗、放疗、内分泌治疗、分子靶向治疗手段，仍只可治愈50%左右的患者，那些复发转移的50%患者，无疑将进入不可治愈的晚
26、期解救治疗阶段 转移性乳癌的综合评估：尽快明确是否真的出现复发转移；复发转移的范围大小；鉴别重复癌；需要再次明确 ER、PR、Her-2 状态。 局部复发乳腺癌：对大多数 ER（+）的MBC患者，NICE建议首先采用一线内分泌治疗，这与我国指南基本一致 单药化疗：对不适合蒽环类治疗的MBC患者（有蒽环类禁忌证或在辅助或复发时曾使用蒽环类药），按以下顺序给予单药化疗：（1）一线：单药多西他赛；（2）二线：单药长春瑞滨或卡培他滨；（3）三线：单药卡培他滨或长春瑞滨（没有用于二线治疗）,45,乳腺癌骨转移的治疗原则,1、如果骨转移病人存在:（1）癌痛；（2）已骨折或有骨折危险，尤其是股骨转移；（3）脊椎病灶已截瘫或有截瘫危险 应该对相应病灶立即放疗，不可耽误时间。在放疗同时可以采用内科治疗。 2、如果患者并无上述癌痛，骨折及截瘫的危险，则可不行放疗仅用内科治疗。内科治疗：内分泌治疗，首选甲地孕酮；化疗；Her-2过表达,曲妥珠单抗治疗；双膦酸盐类；镇痛和其他支持治疗。,46,乳腺癌防治,早期治疗后，10年生存率可达90以上，且可保留乳房及生育功能。 早筛查、早诊断是治疗乳腺癌的关键措施。每年10月份为乳腺癌防治月。 乳腺X线钼靶摄影是目前乳腺疾病普查的首选检查方法。 专家呼吁 “40岁以上女性每年做一次钼靶检查”,47,早筛查、早诊断是治疗乳腺癌的关键措施！,48,
