1、一、临床医生阿片类药物治疗癌痛的疑惑,尽管多数肿瘤专家与癌痛专家坚持认为可以给癌性疼痛患者长期应用阿片类药物治疗，但在临床上仍有相当一部分医生不愿（不敢）给癌痛患者应用阿片类药物，这种现象称阿片“恐惧症”。这其中主要有管理者（政府）、医者、患者三方面的因素，而主要以前两者为突出。管理者的因素导致环境困难，医者的因素导致临床缺陷，前者是客观上的氛围，后者是主观上的因素。在阿片类药物的临床应用中，医生能够认识到精神依赖性与身体依赖性概念上的差别是非常重要的。因此搞清楚精神依赖、身体依赖、耐药性与假慢性成瘾的定义是非常必要的。,精神依赖（成瘾性）：指由反常、强迫的持续使用某种物质而产生的生理上、心理
2、上、职业上和人与人之间的陷阱。在用药或获取供药方面会毫无节制的花费大量的时间和财力，并且戒后复发率很高。通常阿片类药是自己服用的，并且背离了任何经过批准的医学和社会模式，甚至有极强烈的求取欲望和饥不择食的行为，这种严重的行为紊乱在癌痛患者极为少见（0.029%），而在有酗酒和某物质滥用或依赖史的人身上更为多见。,身体依赖：指突然停药所出现的戒断综合症。这种现象在应用阿片类药物的患者中和服用抗高血压、抗癫痫和抗抑郁药物的患者中一样比较常见。阿片类药物的戒断症状类似于流感症状：如流涕、寒战、打哈欠、出汗、肌肉痛、腹绞痛集恶心呕吐等。这种症状是自限性的，根据所用阿片类不同药物的不同可持续3-7天。尽
3、管患者感到不适，但戒断症状对患者的生命没有威胁。在宣教时也要讲明身体依赖性不可避免，以及与精神依赖性没有必然相关关系。,耐药性：指为了维持同样的药效需要逐步（不断）的增加剂量。,假性成瘾：为暗示性的成瘾行为，在疼痛控制较差的患者中容易出现，疼痛控制不力导致患者模仿精神依赖患者的行为。可见反常的觅药行为，疼痛消失后即恢复正常。也就是说是一种医源性疼痛控制无效的结果。,二、关于阿片类药物应用的相关政策及负面事件回顾,国务院1987年11月28日发布麻醉药品管理法规定：使用麻醉药品的医务人员必须具有医师以上职称并经考核合格。每张处方注射剂不超过二日剂量，口服剂不超过三日剂量。医务人员不得为自己开处方
4、。 卫生部卫药发（1994）第9号文关于发布医疗单位麻醉药品、精神药品计划供应办法中规定：必须填报申请表办理印鉴卡凭卡购药。 卫生部卫药发（1994）第8号文关于癌症病人申领麻醉药品专用卡的规定的通知提出“三阶梯”止痛问题。,卫生部1986年10月19日颁布的晚期癌症病人申领麻醉药品供应卡的暂行规定中首次要求凭“麻醉卡”购药。 在卫生部（1994）第8号文的细则里面明确规定：“医生开麻醉药品处方一次应用不超过五日使用量。晚期癌症病人麻醉药品的使用量医生可根据病情需要开具处方。病人如使用针剂，每次领药是需交回空安瓿”,国字药监局国药管安（1998）160号文关于癌症病人使用吗啡极量问题的通知中规
5、定：“对癌症病人镇痛使用吗啡应由医师根据病情需要和耐受情况决定剂量”（即不受药典中关于吗啡极量的限制），我局将在中国药典（2000年版）临床用药须知中补充这项内容。”国家药监局、国药管安（1999）48号文：“癌痛治疗使用麻醉药品控、缓释剂是每张处方暂定不得超过日剂量。”“对癌症病人镇痛使用吗啡应由医师根据病情需要和耐受情况决定剂量。”2007年12月3日人民日报刊登题为博仁医院为何成为“毒瘤”的文章，报道辽宁沈阳市法库县博仁肿瘤专科医院卖麻醉药（二氢埃托啡 ）给毒贩的案件。卫生部文件（卫医发2007299号）要求建立和完善管理制度，确保规章制度落实到位，坚决防止麻醉药品从医疗机构流入非法渠道
6、。,2005年6月23日沈阳禁毒支队抓获一毒贩，当场搜出度冷丁450支，经查验均为正规厂家医用产品，且来自医院的合法渠道。2005年6月25日在山东乐陵市人民医院门口，抓捕乐陵一毒贩，当场缴获度冷丁550支。2005年11月5日晚CCTV焦点访谈报道：吉林某药厂生产的三唑仑，有97件货未从合法渠道进入市场。2011年3月30日卫生部医改发（2011）43号文，决定2011-2013年在全国开展关于癌痛规范化治疗示范病房创建活动的通知。,三、麻醉药与麻醉性镇痛药的区别,麻醉药：是指被吸收后，作用于CNS，使机体功能受到广泛抑制，引起意识、感觉和反射消失及骨骼肌松弛的药物。 麻醉性镇痛药：亦称麻醉
7、药品，作用于CNS，可选择性的减轻或缓解疼痛感觉，但不影响意识、触觉、听觉等，同时可缓解因疼痛引起的精神紧张、烦躁不安的不愉快情绪，连续应用可致药物依赖性。,四、麻醉药品、精神药品治疗癌痛的目标,控制癌痛（无痛生活）患者的权利医务人员的责任与义务对政府卫生行政管理能力的考验全社会对癌痛患者的尊重，社会文明的体现 保证临床的合理医疗应用（充足） 严格管理、防止流弊（严禁）,五、疼痛,NCCN定义：疼痛是与实际或潜在的组织损伤或类似损伤相关联的感觉和情绪体验。是最常见的肿瘤相关症状之一，镇痛是晚期癌症患者的主要治疗，有时甚至是唯一有效的治疗。 控制疼痛的333标准数字评估法（NRS法）的疼痛强度3
8、或达到024h疼痛危象次数3，24h内需要解救药物次数3阿片类剂量滴定时间最好在3天内完成,六、癌痛的筛查和评估,癌痛的全面评估病因、病史、治疗及疗效、合并症、体格检查、影像学资料等。癌痛程度的评估：常用有下述几种方法脸谱评分法视觉模拟评分法（VAS法）数字分级法（NRS法）0为无痛，1-3轻度，4-6中度，7-9重度， 10为剧烈。,七、疼痛类型评估,“一直疼”内脏痛 “动的时候疼”骨痛 “烧灼、刺痛”神经疼 “时有出现和消失”绞痛 “呼吸的时候严重”胸膜痛,八、关于给药途径的选择,口服 肤贴 肛入 ,九、临床癌痛治疗面临的问题,癌痛评估不充分，剂量普遍不足 给药途径、药物选择比较随意、不规
9、范 止痛治疗缺乏短效滴定阶段 爆发痛的治疗有待规范 对止痛药副作用的预防、治疗不规范 对协同镇痛药物缺乏使用经验 把“难治性疼痛”诊断为神经病理性疼痛 对疼痛的综合治疗认识不足，缺乏驾驭能力,十、把癌症病人的疼痛当回事,当医生个人有足够的人文修养，不再把自己当作一架医疗机器、赚钱机器；而是一个有广泛兴趣、鲜活感受、有血性、不麻木、有独立的人格思考的“大写的人”的时候，才能把病人的疼痛当回事。,十一、癌痛的综合治疗,镇痛与副作用防治兼顾 阿片与非阿片相结合（神经、精神、化疗、双硫酸盐） 药物与非药物相结合（放疗、手术、热疗等） 注重宣教与第一次谈话 关注心理因素与宗教信仰,十二、癌痛治疗的常用药
10、物,非甾体类镇痛药 抗焦虑药 抗抑郁药 神经抑制类药 弱、中、强效阿片类药 精神药物 羟考酮类,十三、羟考酮治疗癌痛的最新进展,电子版,奥施康定在癌痛规范化治疗 示范病房中的应用,22,疼痛管理的目标,迅速持续的控制疼痛 最低的副作用 最好的躯体和心理功能 最高的患者满意度,重度疼痛强阿片治疗,非阿片类药物镇痛治疗,心理社会支持,其他治疗方法,止疼药物联合治疗,轻度疼痛阿片治疗,副作用的处理,疼痛,疼痛管理原则和选择,世界卫生组织三阶梯原则,虽然世界卫生组织的阶梯使用普遍， 疼痛控制依旧未达到最佳状态,阻碍药物使用的障碍,规范未得到很好的执行,慢性疼痛的治疗比想象得要困难,由卫生部主办，CSC
11、O承办，萌蒂（中国）协办的“癌痛规范化治疗示范病房”是三阶梯原则的具体执行,卫生部办公厅文件（2011年3月30日）,无痛示范病房管理标准,建立健全癌痛规范化治疗相关制度1.建立癌痛动态评估机制2.落实患者知情同意制度3.实施癌痛个体化治疗4.建立癌痛规范化诊疗流程5.建立疑难复杂癌痛患者会诊制度6.建立癌痛患者随访制度,癌痛规范化治疗示范病房,口服首选阿片药物的滴定、处方、维持阿片类药物副作用的处理神经病理性疼痛的协同镇痛药的使介入/疼痛专科治疗社会心理支持患者与家属宣教,癌痛的治疗,疼痛筛查及全面疼痛评估,癌痛规范化治疗病例,无痛示范病房建立癌痛动态评估机制,癌痛患者入院后，医师及护士在8
12、小时内完成对患者的全面疼痛评估，并动态评估疼痛程度、性质变化，观察爆发性疼痛发作情况，疼痛减轻或加重相关因素及不良反应等，并予相应处理 病程记录应体现对疼痛的评估和处理，有疼痛护理单，病床旁有疼痛评分脸谱图 能够根据患者病情变化适时调整癌痛治疗方案 对癌痛患者动态评估率 90%,重度疼痛（VAS 7）：经即释阿片药滴定后转化为控缓释阿片药物在24小时内止痛中度疼痛（VAS 4）：经即释阿片药滴定后转化为控缓释阿片药物在48小时内止痛轻度疼痛（VAS 1）：酌情用非阿片药止痛，如镇痛不理想，也可在滴定后使用阿片药物 已使用过阿片药物的患者，滴定前换算成吗啡或用于滴定的工具药,镇痛治疗和疼痛程度相
13、关,滴定止痛药物剂量的目的,以往阿片药治疗癌痛，从低剂量开始，疼痛控制不足时，根据药代动力学原理，药物在4-5个半衰期达稳态浓度再增量25%-50%，完成口服药滴定需数天至一周以上，病人将经受长时间折磨 充分迅速的疼痛控制，是癌痛治疗的目的，重度疼痛应在24小时内得到缓解 滴定的目的是确定药物达到治疗窗的负荷和维持剂量，避免过高药物浓度的副作用和过低浓度的无作用,滴定的方法,口服速释药物滴定（速释吗啡），首剂5-10mg，最大作用在一小时内达到 如一小时仍不能镇痛，则根据疼痛强度使用第二次剂量。VAS7分，且较原有疼痛增强，应加量50%-100%；VAS7分，疼痛与服药前相仿，应加量25%；V
14、AS7分，一小时后重复首次剂量 如此反复至VAS4分后，改为每隔2-3小时评估一次，并酌情重复前次口服阿片剂量，维持VAS4分，计算12-24小时阿片药物总量，换算成相应的控缓释药物，奥施康定与吗啡的剂量换算为：1:1.5,滴定的方法,静脉吗啡滴定，初始剂量为2-3mg缓慢静脉注入，10-15分钟达最大作用后评估治疗效果 若VAS7，且疼痛较服药前加重，则第二次注药量增加50%-100%； 若VAS7分，疼痛与注药前相仿，应加量25%；VAS7分，15min后重复首次剂量，直至VAS4后改为2-3h评估一次，并使用该剂量使VAS维持4,滴定的方法,奥施康定滴定：奥施康定兼有速释和控释的特点，起
15、效时间和达到最大作用时间与速释吗啡相似，故应在一小时左右评价治疗效果，而药物的缓释部分又可维持8-12小时的稳态血药浓度，相当于给予了稳定的维持剂量。在此基础上用即释吗啡滴定更简单，实用，迅速 在未用过阿片药物的中重度癌痛患者，首次剂量10mg，1h后行VAS评分，并根据前述原则补充不同剂量速释吗啡作为制止突发痛或补充基础剂量的不足。计算24小时奥施康定（10mg，2/day）和速释吗啡剂量，将总剂量换算成所需的控缓释阿片药物,循 证,利用奥施康定进行阿片类药物剂量滴定，有其依据如下： 奥施康定作为口服制剂，符合WHO三阶梯的口服首选 首次使用奥施康定10mg，也符合国际规定的剂量；因为奥施康
16、定10mg的即释部分的剂量相当于即释吗啡5.77.6mg，属于515mg的剂量范围内*1 直接使用奥施康定滴定，减少了阿片类药物剂量滴定的步骤，方便于广大临床医生,病人百分比%,时 间,1. Pan H et al. Clin Drug Invest 2007;27(4):259-267.,35,91.7%的患者在服用奥施康定片后可以在1小时内控制疼痛1,循 证,阿片类药物的转换,由阿片类药物转化为奥施康定 确定当前阿片类药物镇痛的24小时总量，正在使用芬太尼透皮贴剂、可待因、氢吗啡酮的患者可直接使用表2转换 按照表1，根据所列24小时芬太尼、可待因、氢吗啡酮，换算出羟考酮的每日剂量，再除以2
17、等于每次12小时的给药剂量,表1,口服吗啡与口服的羟考酮转化系数为2 但在原有阿片类药物疼痛控制不佳时，可按1.5的系数给药，即60mg/d的吗啡按1.5的系数换算，转化为40mg/d羟考酮,*2,国内奥施康定滴定结果,以10mg奥施康定作为未使用过阿片药物的中重度癌痛患者的首剂，未发生呼吸抑制或其他严重副作用 所有患者都在1-3轮滴定后达到VAS4的理想结果，约50%的患者1轮滴定达到满意止痛，约90%的患者2轮滴定达到满意止痛 副作用没有明显增加,癌痛治疗中的难点和要点-个体化给药,NCCN癌痛治疗指导原则,按阶梯给药,二阶梯弱化,尽量口服给药,按时给药,短效阿片滴定灵活,个体化给药,注意
18、具体细节,NCCN成人癌痛临床实践指南(2010),无痛示范病房要求：,实施癌痛个体化治疗根据麻醉药品临床应用指导原则、WHO三阶梯止痛原则、NCCN成人癌痛指南和癌痛治疗规范，准确评估患者病情，制定个体化治疗方案，因病施治。治疗有效率75%,止痛药剂量不足是癌痛控制不佳的重要原因,上海市76家医院对1415名医生的调查显示：剂量不足是 癌痛控制不佳的重要原因,86.2,71.2,65.7,12.3,5.6,9.7,0,20,40,60,80,100,癌痛控制不佳的因素比例(%),未按时服药,剂量不足,药品管理过严,副作用,费用太高,其它,许德凤. 中国肿瘤, 2001; 10(7): 389
19、-392.,关于大剂量奥施康定的研究,奥施康定是一种合成的阿片类药物，快速起效，镇痛持久高效，疗效与吗啡想当 奥施康定在血中无“峰谷现象”，无“天花板效应”，无“封顶剂量”，口服给药，患者易于接受，便于临床使用 根据奥施康定大剂量研究已经发表的文献，将使用剂量150mg/日定义为大剂量,大剂量奥施康定可有效控制癌痛,对于VAS3的轻度疼痛患者，大剂量奥施康定组患者疼痛持续时间比例更低(p=0.039),Bercovitch M, Adunsky A. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2006;20(4):33-9.,疼痛时间比例(%),0-30mg,30-1
20、50mg,150mg,以色列宁养院97例癌痛患者回顾性、平行研究，旨在探讨 大剂量奥施康定的疗效,疼痛控制不佳者转换为奥施康定后 疼痛控制良好,意大利一项开放性、多中心研究，包括227例 疼痛控制不佳的癌痛及非癌痛患者,7.81,转换为大剂量奥施康定后 最终平均 NRS 为2.85,剧痛,无痛,2.85,0,10,5,3.5,基线时，仅18.1%的患者疼痛控制良好，平均NRS评分为3.5，高达71.9 %患者疼痛控制不佳，平均NRS评分为7.81,VS.,Ferrarese F, et al. Ther Clin Risk Manag. 2008 Aug;4(4):665-72.,低剂量 奥施
21、康定(80mg),43%,30%,13%,14%,吗啡,芬太尼,其他,奥施康定,平均剂量=221.84 mg/d,疼痛控制不佳者转换为大剂量奥施康定 疼痛更快缓解,转换为大剂量奥施康定后，疼痛缓解平均天= 37.24d,意大利一项开放性、多中心研究，包括227例 疼痛控制不佳的癌痛及非癌痛患者,VS.,3个月,3-6个月,6个月,未声明,基线缓解时间比例%,Ferrarese F, et al. Ther Clin Risk Manag. 2008 Aug;4(4):665-72.,大剂量奥施康定患者生活质量良好,45,75,80,53,62,72,62,80,72,40,60,80,100,
22、至少有50%的时间 卡氏评分*40,多数时间 满意度良好,多数时间 睡眠良好,患者比例(%),0-30mg,30-150mg,150mg,Bercovitch M, Adunsky A. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2006;20(4):33-9.,以色列宁养院97例癌痛患者回顾性、平行研究，旨在探讨 大剂量奥施康定的疗效,大剂量奥施康定未缩短癌症患者生存期,31-150mg,0-30mg,150mg,累积存活,以色列宁养院97例癌痛患者回顾性、平行研究，旨在探讨 大剂量奥施康定的疗效,时间(天),0,50,100,150,0,0.4,0.8,1.2,B
23、ercovitch M, Adunsky A. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2006;20(4):33-9.,Bercovitch M, Adunsky A. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2006;20(4):33-9.,*得分越高，健康状况越好，越能忍受治疗给身体带来的副作用，因而也就有可能接受彻底的治疗,大剂量奥施康定更久维持卡氏评分40分,1,1,0,2,3,4,5,0-30mg,30-150mg,150mg,维持卡氏评分40分持续时间的OR值比较,OR = 1.0,OR = 3.77,OR = 4.95,以
24、色列宁养院97例癌痛患者回顾性、平行研究，旨在探讨 大剂量奥施康定的疗效,大剂量奥施康定具有良好的安全性,大剂量奥施康定组患者不良反应如厌食、嗜睡、恶心、呕吐、便秘等与中、低剂量组无明显差异 值得注意的是，低剂量组患者口干明显(p=0.014),Bercovitch M, Adunsky A. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2006;20(4):33-9.,以色列宁养院97例癌痛患者回顾性、平行研究，旨在探讨 大剂量奥施康定的疗效,转换为大剂量奥施康定，一周内即可耐受,60.36%接受大剂量奥施康定单药治疗的患者未发生不良反应 不良反应在转换后一周即耐受，
25、未导致任何受试者退出治疗,Ferrarese F, et al. Ther Clin Risk Manag. 2008 Aug;4(4):665-72.,意大利一项开放性、多中心研究，包括227例 疼痛控制不佳的癌痛及非癌痛患者,便秘、恶心、呕吐等 39.64%轻微不良反应,未发生不良反应,临床研究证明,大剂量奥施康定可快速有效治疗癌痛；患者情绪及睡眠状况良好，对患者的生存期无影响 大剂量奥施康定，患者仅出现便秘、恶心等轻微不良反应，与中低剂量给药时无显著性差异，安全性良好 其它阿片类药物或低剂量奥施康定转换为大剂量奥施康定后，患者一周内即可耐受,奥施康定独特的药理特性,有效成分：盐酸羟考酮
26、控释技术：独特的ACROCONTINTM控释技术,1. Riley J et al. Curr Med Res Opin 2008;24(1):175-192; 2. Levy MH et al. Eur J Pain 2001;5(Suppl. A):113-116; 3. Biancofiore G. Ther Clin Risk Manage 2006;2(3):229-234. 4. Curtis GB et al. Eur J Clin Pharmacol 1999;55(6):425-429.,可忽略不计的临床代谢产物影响2,能有效地运用在一系列的中度至重度慢性疼痛治疗中1,通过
27、CYP3A4 / CYP2D6代谢,60% 的口服生物利用度3,镇静作用是吗啡的两倍4,53,羟考酮的特性,无剂量封顶2,可预测的 PK profile2, 受体活性1,羟考酮广谱镇痛,Ref: Antagonists (e.g. Naloxone, Naltrexone) act at all receptors,与吗啡相比，对受体作用更强,奥施康定对内脏痛疗效优于吗啡,对于机械诱发性内脏痛，奥施康定（和受体激动剂）的效果 优于吗啡（受体激动剂 ）,* 与安慰剂相比 # 与吗啡相比,食管扩张痛阈值（内脏）,*,分钟,Ref: Staah et al. Pain 2006;123:28-36,
28、两种另外一部分缓释释放的成分可以使得镇痛作用持续12小时有效 2,3 高效能聚合物存在于同一个控释的矩阵当中, 即释和缓释成分有机结合： 快速释放部分使得疼痛得以快速控制1, 2,56,1. Curtis GB et al. Eur J Clin Pharmacol 1999;55(6):425-429; 2. Sunshine A et al. J Clin Pharmacol 1996;36(7):595-603; 3. Citron ML et al. Cancer Invest 1998;16(8):562-571.,创新的控释释放技术,奥施康定双向释放的临床意义,1小时内快速起效 - 利用奥施康定直接滴定方案，简化阿片类药物滴定方案 12小时持续长效 - 定时服药，更好的顺应性 - 血药浓度平稳，更小的不良反应,奥施康定不良反应少,2006年1824例奥施康定治疗中至重度癌痛大型临床研究,结果显示：在所有不良反应中，便秘发生率最高（最高发生率为15%）；其次是恶心、呕吐、头晕；无呼吸抑制及“成瘾”的发生,Ref： 2006年奥施康定上市后临床研究,奥施康定有效镇痛同时， 全面持续改善患者的生活质量,奥施康定治疗后，生活质量评分显著提高，随时间延长改善得以维持,2006年1824例奥施康定治疗中至重度癌痛大型临床研究,Ref： 2006年奥施康定上市后临床研究,
