1、第六章 主要组织相容性复合体及其编码分子 major histocompatibility complex and MHC molecular,新乡医学院医学免疫学教研室,2,目标与要求,1.掌握MHC的概念 2.掌握MHC分子结构、分布、功能、与抗原肽的相互作用 3.了解HLA与临床医学,2004年1月31日 在美国，一名6月大的女婴一次接受8个器官移植,主要组织相容性抗原（分子）,相同 相近 不同不排斥 弱排斥 强排斥,器官移植排斥反应,免疫反应,抗原,组织相容性抗原（histocompatibility Ag),主要组织相容性复合体（MHC）,新乡医学院医学免疫学教研室,5,概 念,主要
2、组织相容性复合体(major histocomp-atibility complex，MHC)：是存在于脊椎动物某一染色体上,编码主要组织相容性抗原，调控细胞间相互识别，调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群,第一节 MHC组成及定位,PSMB8 PSMB9,HLA (human leukocyte antigen)复合体,新乡医学院医学免疫学教研室,8,122个座位经典类基因（a） ： A、B、C非经典I类基因（b）：E、G、F、H,一、MHC基因组成,(一)类基因,新乡医学院医学免疫学教研室,9,34 个座位 1.经典类基因 DP DQ DR 2.蛋白酶体亚单位（proteasome subu
3、nit beta type，PSMB）基因 3.抗原加工相关转运体（transporter associated with antigen processing，TAP）基因 4.HLA-DM 基因和HLA-DO 基因,一、MHC基因组成,（二） 类基因,新乡医学院医学免疫学教研室,10,一、MHC基因组成,（三） 类基因,C2 C4 Bf Hsp70 TNF MIC IB,HLA (human leukocyte antigen)复合体,新乡医学院医学免疫学教研室,12,（四）免疫功能相关基因,MIC IB,新乡医学院医学免疫学教研室,13,二、HLA复合体的结构特点,1.是免疫功能相关基因
4、最多、最集中的区域 2.是基因密度最高的区域 3.是多态性最丰富的区域 4.是与疾病关联最为密切的区域,新乡医学院医学免疫学教研室,14,指在一随机婚配的群体中， 染色体同一基因座位有两种以 上的基因型，即可能编码两种 以上的产物。,第二节 HLA的遗传特点,一、多态性现象,命名：HLA-A*0103 HLA-DRB1*1102,I 类和II 类基因多态性统计,新乡医学院医学免疫学教研室,16,1. HLA的基因为复等位基因 2. HLA为共显性表达基因,多态性现象产生原因:,Example: If HLA X was the only type of HLA molecule,Populat
5、ion threatened with extinction,新乡医学院医学免疫学教研室,18,表现型: 不同个体的MHC抗原特异型别,单体型: MHC的基因在同一条色体上的组合方式,基因型: 两条染色体上同一座位的基因组成,第二节 HLA的遗传特点,二、单体型遗传(单倍型遗传, 单元型遗传),新乡医学院医学免疫学教研室,20,亲代与子代之间必然有一个单元型相同同胞之间HLA单元型会出现三种可能 两个单元型完全相同的机率为 两个单元型完全不同的机率为 一个单元型相同的机率为,25%,25%,50%,HLA的单元型的遗传特点,新乡医学院医学免疫学教研室,21,HLA多基因座位组成单体型时，并非完
6、全随机组合，某些基因比其他基因连锁在一起的频率高，这种现象叫连锁不平衡。,第二节 HLA的遗传特点,三、连锁不平衡,新乡医学院医学免疫学教研室,22,北方汉人：,HLA-DRB1*0901: 15.6% HLA-DQB1*0701: 21.9%,预期：0.1560.219=0.034（3.4%） 实测：11.3%,连锁不平衡参数0.1130.0340.079,MHC分子的 基本功能是 将抗原提呈 给T淋巴细胞,新乡医学院医学免疫学教研室,24,链（重链）44kD367个aa 2m 12kD 99个aa,第三节 HLA分子结构与分布,一、HLA抗原的分子结构 （一）类分子 1987年,1、肽结合
7、区（1、2，各90个aa）沟槽大小：2.5*1.0*1.1nmMHC呈递的抗原不是完整的，是肽片段,新乡医学院医学免疫学教研室,27,、类I样区(1) 3 90个aa 与CD8结合，起粘附作用(2) 2m 99个aa 12kD (在人类，定位于15号染色体),第三节 HLA分子结构与分布,新乡医学院医学免疫学教研室,28,4、胞浆区30个氨基酸, 含较多苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸，发生磷酸化,、跨膜区25个氨基酸形成 -螺旋,使类分子固定在细胞膜上,第三节 HLA分子结构与分布,新乡医学院医学免疫学教研室,30,1993年（DR分子） 链：3234kD 链：2932 kD,第三节 HLA分子结构与
8、分布,（二）类分子,1、肽结合区( 1, 1) 两条螺旋末端开放可结合14-18个aa,最长可达30个aa,新乡医学院医学免疫学教研室,32,2、类Ig样区（2, 2）能与CD4结合,3、跨膜区：25个疏水性aa,4、胞浆区：1015个aa,新乡医学院医学免疫学教研室,34,类分子 类分子,MHC分子肽结合区结构比较,MHC class I accommodate peptides of 8-10 amino acids,Cleft geometry,MHC class II accommodate peptides of 13 amino acids,新乡医学院医学免疫学教研室,36,1、P
9、SMB 位于胞质16个亚基，580kD，长筒状分PSMB8、9两种，具有蛋白酶活性,2、TAP 位于内质网膜分型：TAP1：807aaTAP2: L型 703aaS型 686aa作用：协助抗原肽通过内质网膜,（三）PSMB和TAP,新乡医学院医学免疫学教研室,37,4、类分子结合的肽不同类分子: 9个aa ,肽C端为脂肪族疏水性aa类分子: 1317个aa,其中89个组成中心序列,P1(N端)是芳香族aa,1、锚定结合,2、低亲和力，可饱和性,3、广泛的特异性,二、 、类分子结合肽的特点,新乡医学院医学免疫学教研室,40,三、 组织分布,1、类分子,（1）所有有核细胞和血小板; （2）不同细胞
10、表达密度不同:外周血、脾脏、淋巴结和胸腺淋巴细胞表达最高；肌肉、神经组织和角膜细胞表达最低；滋养层细胞不表达经典分子,新乡医学院医学免疫学教研室,41,三、 组织分布,2、类分子,仅表达于淋巴组织的某些细胞表面，如专职抗原提呈细胞（巨噬细胞、树突状细胞、B细胞），胸腺上皮细胞和活化的T细胞,新乡医学院医学免疫学教研室,42,HLA-I和HLA-II类分子比较,新乡医学院医学免疫学教研室,43,Doherty(杜赫提 ),Zinkernagel（辛克纳吉 ）,四、MHC的生物学功能,（一）约束免疫细胞间的相互作用,新乡医学院医学免疫学教研室,45,（二）参与免疫应答的遗传控制（三）参与对抗原的加
11、工处理,Ir gene：表达产物 Ia AgIs gene：表达产物能抑制免疫应答,MHC-内源性多肽 激活CD8+T细胞MHC-外源性多肽 激活CD4+T细胞,四、MHC的生物学功能,新乡医学院医学免疫学教研室,46,四、MHC的生物学功能,（四）免疫调节作用（五）参与T细胞的发育和分化过程,新乡医学院医学免疫学教研室,47,Snell 创立了同类系小鼠，为研究器官移植提供了很好的动物模型,第四节 HLA的临床意义,一、与器官移植,新乡医学院医学免疫学教研室,48,Snell,Benacerraf,Dausset,为了谁？,新乡医学院医学免疫学教研室,50,新乡医学院医学免疫学教研室,51,
12、HLA-类抗原的表达异常肿瘤细胞逃避免疫监视的机制,2. HLA-类抗原的表达异常自身免疫病的靶细胞如Graves病的甲状腺上皮细胞、原发性胆管肝硬化的胆管上皮细胞、型糖尿病的胰岛细胞等，HLA-类抗原异常表达，导致自身免疫病的发生,二、HLA表达异常与疾病的关系,新乡医学院医学免疫学教研室,52,RR1 二者无关RR1 此HLA抗原对某种病有抵抗性RR4 二者肯定有阳性关联,三、与疾病的相关性,特定疾病与某种HLA抗原型别的相关性可通过相对危险性（RR）来反映：,新乡医学院医学免疫学教研室,54,四、与法医和亲子鉴定,新乡医学院医学免疫学教研室,55,思考题,比较HLA类分子和HLA类分子在结构、组织分布和与抗原肽相互作用等方面的异同点？MHC的生物学功能是什么？,
