1、北京大学肿瘤医院 北京大学国际医院,梁 军,2015年11月8日,肝癌治疗新途经,抗血管生成治疗,01,HCC诊治现状,02,HCC信号通路研究进展,03,抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用 及肝癌靶向药物的研发进展,Contents 目录,04,阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索,肝癌：全人类的严重威胁 全球常见，中国高发,0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000,年发病：74.8万 年病死：69.6万,CA CANCER J CLIN 2011;61:6990,病死/发病比例接近0.9。,全球每年新发H
2、CC，中国占到55%； 全球因HCC而死亡的患者中，也有45%-50%发生在中国； 中国的HCC，具有许多特殊性，明显地与众不同。,不同区域的肝癌危险因素各不相同,病毒感染（全球范围内，超过70%肝癌的发生与病毒感染相关） HBV 感染（中国等中低收入国家的主要风险因素） HCV 感染（日本、东亚地区） 黄曲霉毒素暴露（非洲、东亚） 环境/生活因素（肝癌低发地区主要风险因素） 吸烟（高收入国家） 酗酒（北美、欧洲等高收入国家） 自身疾病 糖尿病 肥胖 遗传因素 自身免疫肝炎等,C. Bosetti et al. / Best Practice & Research Clinical Gastr
3、oenterology 28 (2014) 753e770,*历史最好报道,HCC的自然病程及预后,HCC的自然病程(未治疗者、历史数据),1. Bruix J, et al.Hepatology2011 Mar;53(3):1020-2. 2. Villa E ,et al. Hepatology 2000;32:233 3. Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37,HCC：复杂的发病机理,慢性肝损害,肝硬变,肝细胞再生,HCC,遗传学改变,正常肝,慢性HCV 肝病,肝硬化,HCC,Marotta F, et al. Clin Ter
4、 2004;155:1871993; Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:339346; Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg. 2004;198:410421; Wang XW, et al. Toxicology 2002;181-182:4347 Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:33954,HCC多因子发病机理包括： 肝细胞死亡和再生后的肝硬变 /纤维变性感染性损害 （例如，肝炎病毒）毒素损害 （例如，酒精、黄曲霉毒素） 胚系基因的突变/缺失
5、/扩增促有丝分裂的致癌基因肿瘤抑制基因,HCC分子发病机制涉及多条信号通路,Wnt pathway,EGFR pathway,Raf/MAPK pathway,Akt pathway,Jak/Stat pathway,VEGFR pathway,HCC 分子发病机制极其复杂，涉及多条信号通路： 信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活 异常的生长因子激活 (TGF-, EGFR) 细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN) 新生血管异常增生(如VEGF途径), 促进肿瘤生长及进展,Hanahan D, W
6、einberg RA. Cell 2000;100:5770,HCC的多种治疗手段,治疗手段多样目前在用的治疗手段: 手术，介入，射频，化疗，放疗，药物等,外科手术切除的局限性,介入治疗的现状：局限性,仅适用于不能切除的非转移性HCC患者大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗不适宜肝功能失代偿者可伴严重并发症TACE后复发及转移率较高栓塞不全、侧支循环建立TACE后VEGF上调、新生血管增生,1.Liou TCet a1Pulmonary metastasis hepatocellular carcinoma associated with transarterial chemoemboliza
7、tion J Hepatology1995，23：5635682. Sergio A, et al. Am J Gastroenterol 2007;23:563-568,抗血管生成药物可能 减少介入后的复发和转移率,索拉非尼的临床应用存在一定局限性,奥沙利铂为主的系统化疗成为 中国晚期肝癌新选择,FOLFOX4方案已被国家卫生部颁发的 原发性肝癌诊疗规范（2011年版）推荐用于治疗晚期HCC,01,HCC诊治现状,02,HCC信号通路研究进展,03,抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用 及肝癌靶向药物的研发进展,Contents 目录,04,阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索,HCC相关信号通路,沈
8、艺南，等。肝细胞癌相关分子靶向治疗研究进展。临床肝胆病杂志，2015；31（1）：130-3,HCC与血管发生,在HCC中, 许多促血管生成因子过度分泌，包括： 血管内皮生长因子 (VEGF) 血小板衍生生长因子(PDGF) 胎盘生长因子 转化生长因子与 基本的成纤维细胞生长因子(FGF) 表皮生长因子(EGF) 肝细胞生长因子 血管生成素 白介素(IL)-4, IL-8,Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:86480,VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molec
9、ular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006),VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。,VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。 VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。,01,HCC诊治现状,02,HCC信号通路研究进展,03,抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用 及肝癌靶向药物的研发进展,Contents 目录,04,阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索,VEGFR2在血管生成中起首要作用,Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12.
10、,VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。,抗VEGF/VEGFR的主要药物概览,肝癌靶向药物的研究进展,数据来源 http:/www. clinicaltrials.gov.,奠定索拉非尼肝癌适应症的大型研究,索拉非尼联合TACE的探索：START研究,Int.J.Cancer:132,2448-2458(2013),终点指标安全性#和耐受性（主要） TTPPFSOS TACE次数 有效率和疾病 稳定率 血清AFP变化,第1次TACE后 第4-7天,1周期：6周-8周,TACE*
11、阿霉素30-60 mg,索拉非尼 400 mg BID,N = 300,TACE 阿霉素30-60 mg,试验设计,入组标准 肝癌患者 无法切除HCC ECOG PS 0,1 Child-Pugh score 7 多结节或单个结节3cm 最大肿瘤不超过10cm既往未接受TACE治疗,*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞； #安全性根据NCI CTCAE version 3.0进行评估。 TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期,单臂、探索性研究,START中国患者亚组结果,START研
12、究中国患者亚组统计报告,中位TTP：12.3个月,中位OS：25.1个月,01,HCC诊治现状,02,HCC信号通路研究进展,03,抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用 及肝癌靶向药物的研发进展,Contents 目录,04,阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索,阿帕替尼具有高效抗血管生成作用,阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性 产生高度、选择性抑制,阿帕替尼临床前研究结论,阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2，避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶效应（如由于对c-KIT, FLT3抑制而产生的骨髓抑制） 通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用 口服给予大鼠后在肝脏、小肠、肺部分布较高； 有效剂量下动物耐受
13、性良好。,阿帕替尼期临床研究结果,显示阿帕替尼对肝，胃，肺，结直肠，食管等多种实体瘤 均带来治疗获益（第二周期评价）,阿帕替尼晚期肝癌期临床研究,单臂、随机、开放、多中心期临床研究 肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法,主要研究终点：疾病进展时间（TTP） 次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活质量评分（QoL），药物的安全性,主要研究终点mTTP (全分析集),疾病进展时间（月）,非头对头研究,Oriental Study,Apatinib Phase II,索拉非尼：mttp=2.8月,阿帕替尼：mttp=4.21月/
14、3.32月,主要研究终点mTTP (符合方案集),p=0.1470,参考：ORIENTAL研究（东方人群）mTTP-索拉非尼 vs. 安慰剂=2.8 月 vs. 1.4月,850mg与750mg组无统计学差异,次要研究终点OS (全分析集),存活率,总生存期（月）,p=0.7671,Apatinib Phase II,Oriental Study,阿帕替尼：mOS=9.71月/9.82月,索拉非尼：mOS=6.5月,次要研究终点OS (符合方案集),总生存期（月）,p=0.9279,参考：ORIENTAL研究（东方人群）mOS-索拉非尼 vs. 安慰剂=6.5月 vs. 4.2月,存活率,85
15、0mg与750mg组无统计学差异,次要研究终点ORR*、DCR*,。,次要研究终点AFP、QoL,阿帕替尼治疗可使AFP水平降低（p0.05），两组降低水平无统计学意义（p0.05）；两组患者在第2周期末的生活质量评分无统计学差异（p0.05）。,阿帕替尼肝癌期临床研究 受到国际认可,入选2014 ASCO 壁报 highlights session,III期临床研究正在开展中,肝癌III期临床研究进行中,随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心,主要入选标准 年龄18 严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的HCC 系统化疗或索拉非尼等靶向治疗失败或不可耐受 Child-Pugh肝功评级：A级和较
16、好的B级（7分）； BCLC分期： B-C期 ECOG 评分0 -1,(N=360),随 机,阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D.,安慰剂 P.O., Q.D.,随访至死亡,(N=240),(N=120),主要疗效指标： 总生存期（OS） 次要疗效指标：至疾病进展时间（TTP），无进展生存期（PFS）， 3/6/12个月的无进展生存率，客观缓解率(ORR)，疾病控制率(DCR)等,阿帕替尼联合TACE治疗晚期肝癌,Internal Data,治疗直至PD、死亡或不可耐受毒性,TACE治疗后4-7天 给予艾坦治疗500mg qd 连续服用8周后进行后续TACE治疗 TACE前4天停止服用艾坦,其他正在开展的肝癌上市后研究（IIT),以介入研究为主,区域已开展的肝癌研究中共14项 其中联合介入研究共9项（64%）,总结,肝癌的系统治疗比较复杂，抗血管生成治疗虽面临挑战，但方兴未艾阿帕替尼，高度选择性结合VEGFR2，强效抗肿瘤血管生成阿帕替尼II期获得阳性结果，获得国际（如ASCO等）高度关注，III期也正在进行中，可能是晚期肝癌病人新的治疗选择,THANK YOU!,THANK YOU!,肝癌抗血管生成治疗探索,
