1、中国乳腺癌内分泌治疗进展,乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，严重威胁着全球女性的生命健康 全世界每年有超过167万女性罹患乳腺癌，其中52.9%发生在发展中国家,概述：全球乳腺癌流行病学,Siegel RL, et al. CA Cancer J Clin 2015; 65(1):5-29.,患者 (百万),在我国，乳腺癌的发病率也逐年上升，每年有近20万女性被诊断出乳腺癌，尤其是东部沿海地区及经济发达的大城市，其乳腺癌的发病率增加尤其显著 随着新的治疗策略和方法的普及，虽然全球乳腺癌的死亡率逐步下降，然而在中国特别是在广大的农村地区，乳腺癌死亡率的下降趋势不显著,概述：中国乳腺癌流行病学,2
2、012中国肿瘤登记年报. 军事医学科学出版社 2012年12月第1版.,为了更好地改善预后，提高乳腺癌患者的生活质量，规范乳腺癌的治疗标准和模式，将循证医学的数据融入到日常的临床工作中，临床工作者可借鉴国际上权威的指南或共识,概述：国外乳腺癌指南简介,主要内容,发达国家乳腺癌的发病率随着年龄增加而升高，在7074岁达到发病高峰 根据我国的流行病学数据，我国乳腺癌发病率的曲线呈现双峰模型，在50岁及70岁都显示出发病的高峰，中位发病年龄为4555岁，提示我国绝经前的乳腺癌患者占总体乳腺癌患者的一半以上,我国乳腺癌流行病学特点,Fan L, et al. Lancet Oncol 2014; 15
3、: e27989.,中国乳腺癌新发病例占全球12.2%，死亡占9.6%中国乳腺癌发病率正在快速上升 (每年大约 3-4%),乳腺癌是中国女性最常见癌症并快速上升,Fan L, et al. Lancet Oncol 2014; 15: e27989.,1896,1922,1944,1977,1951,1990,1958,1966,卵巢切除术,卵巢放疗法,人工合成己烯雌酚,他莫西芬,孕激素,LHRH类似物,糖皮质激素,分离雌激素受体,1995,阿那曲唑,来曲唑,1997,依西美坦,1999,氟维司群,2002,乳腺癌内分泌治疗的百年历程,1989,托瑞米芬,1895年，George Thomas
4、 Beatson完成第一例用切除卵巢乳腺癌治疗。1896年，这个病例发表报道,非甾体与甾体类结构与机制上的差异,他莫昔芬降低47%的复发风险和26%的死亡风险，使生存率的改善至少可达10年，绝经前和绝经后患者获益相似,他莫昔芬是长久以来的乳腺癌内分泌治疗标准,EBCTCG Lancet 1998; 351:14511467.,ATLAS：10年他莫昔芬 显著降低复发率和乳腺癌死亡率,ATLAS, Lancet 2013;381: 805-816.,aTTom： 10年他莫昔芬 显著降低复发率，乳腺癌死亡率有下降趋势,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,毒性
5、 子宫内膜癌： 2.9% vs. 1.3%P0.0001子宫内膜癌死亡 1.1% vs. 0.6%P=0.02,TAM的不良反应并无明显增加，但如何选择合适的绝经前患者给予10年TAM的治疗目前尚不明确，值得商榷,他莫昔芬10年 vs. 5年：ER+ 乳腺癌死亡率,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,SOFT：SUPPRESSION OF OVARIAN FUNCTION TRIAL 绝经前激素ER+和/或PR+乳腺癌,OFS=卵巢功能抑制 (GnRHa：曲普瑞林；卵巢切除术或放疗) Francis PA, et al. N Engl J Med 2015
6、; 372:436-446.,SOFT主要分析：DFS 中位随访5.6年,OFS=卵巢功能抑制 (GnRHa：曲普瑞林；卵巢切除术或放疗) Francis PA, et al. N Engl J Med 2015; 372:436-446.,SOFT：次要终点,T+OFS vs. T：乳腺癌复发风险相对降低19%, P=0.09 E+OFS vs. T：乳腺癌复发风险相对降低36%，5年BCFI90%,OFS=卵巢功能抑制 (GnRHa：曲普瑞林；卵巢切除术或放疗) Francis PA, et al. N Engl J Med 2015; 372:436-446.,SOFT：绝经前既往化疗后
7、亚组,OFS=卵巢功能抑制 (GnRHa：曲普瑞林；卵巢切除术或放疗) Francis PA, et al. N Engl J Med 2015; 372:436-446.,5年BCFI ：T+OFS vs. T 绝对获益 4.5% 5年BCFI ：E+OFS vs. T 绝对获益 7.7% 5年DRFI： E+OFS vs. T 绝对获益 4.2%,SOFT：35岁亚组 11.5%的患者(350例)35岁，其中94%接受了化疗,OFS=卵巢功能抑制 (GnRHa：曲普瑞林；卵巢切除术或放疗) Francis PA, et al. N Engl J Med 2015; 372:436-446.
8、,TEXT & SOFT：研究设计,目的 评估绝经前激素受体阳性乳腺癌女性最佳的内分泌治疗，即辅助AI(依西美坦)联合OFS是否较他莫昔芬联合OFS能改善DFS,OFS=卵巢功能抑制 Pagani O, et al. N Engl J Med 2014; 371:107-118.,TEXT & SOFT：依西美坦联合OFS显著改善DFS,中位随访5.7年 Pagani O, et al. N Engl J Med 2014; 371:107-118.,依西美坦联合OFS的5年BCFI绝对获益4%(P0.0001),TEXT & SOFT：依西美坦联合OFS降低复发,中位随访5.7年 Pagan
9、i O, et al. N Engl J Med 2014; 371:107-118.,2015 St Gallen内分泌治疗 绝经前：选择因素,Coates AS, et al. Ann Oncol 2015; 26:1533-1546.,具有适应症可接受OFS的绝经前女性，OFS的最佳持续时间是,2015 St Gallen内分泌治疗：绝经前,Coates AS, et al. Ann Oncol 2015; 26:1533-1546.,2015 St Gallen内分泌治疗：绝经前,如果确定采用OFS，总体上你更喜欢推荐Tam还是AI？,Coates AS, et al. Ann Onc
10、ol 2015; 26:1533-1546.,使用TAM 510年是标准方案 4个淋巴结转移是支持联合卵巢功能抑制治疗的重要考虑因素 如果有13个淋巴结转移、组织学3级等其他多个危险因素，也可考虑联合卵巢功能抑制治疗 多基因检测在国内很少开展，如显示不良预后，也可支持联合卵巢功能抑制治疗 根据目前的研究结果，建议卵巢功能抑制治疗的时间为5年 对于一部分危险程度较低的患者，也可以考虑治疗23年,我国绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者 辅助内分泌治疗：专家组共识,中国乳腺癌内分泌治疗专家共识专家组. 中国癌症杂志 2015; 25(9):755-760.,共识主要内容,中国乳腺癌内分泌治疗专家共识专
11、家组. 中国癌症杂志 2015; 25(9):755-760.,各个指南都明确推荐第3代AI作为绝经后 激素受体阳性患者标准的辅助治疗,(骨质疏松、关节疼痛、潮热和阴道干燥),Cuzick J, et al. Lancet Oncol 2010; 11:1135-1141. Regan MM, et al. Lancet Oncol 2011; 12:1101-1108. Bliss JM, et al. J Clin Oncol 2011; 30:709-717.,随机III期开放性、多中心临床研究在绝经后HR+淋巴结阳性的早期乳腺癌患者中比较辅助来曲唑对比阿那曲唑的最终疗效和安全性结果：F
12、ACE研究,PD2-01 Randomized phase 3 trial of adjuvant letrozole versus anastrozole in postmenopausal patients with hormone receptor positive, node positive early breast cancer: Final efficacy and safety results of the femara versus anastrozole clinical evaluation (Face) trial,Joyce OShaughnessy et al SA
13、BCS 2015 PD2-01,FACE试验设计,一项IIIb期、开放、多中心研究，HR+绝经后淋巴结阳性的乳腺癌患者随机1：1分配到5年辅助来曲唑（2.5 mg）或阿那曲唑（1 mg）治疗。分层因素为淋巴结阳性的数目（13 vs 4+）和HER2状态。入组患者为IIA、IIB 或 IIIA期。主要的研究终点是5年的DFS，次要终点包括安全性和OS,患者基线特征,5年DFS：两组无显著差异,从2005年12月到2008年3月，4170名患者随机入组到来曲唑(n=2076)或阿那曲唑(n=2094)治疗。两组患者的基线情况均衡。中位年龄为62岁，71.4%患者13个淋巴结阳性，8.7%患者HER
14、+，中位随访60个月，来曲唑和阿那曲唑5年的DFS分别是84.9% vs 82.9%（HR= 0.93 95% CI: 0.80 1.07; P= 0.3150。,5年OS：两组无显著差异,中位随访60个月，来曲唑和阿那曲唑5年的OS分别是89.9% vs. 89.2% （HR= 0.98 95% CI: 0.82 1.17，P= 0.7916）。,DFS亚组分析,安全性,因不良反应中断治疗的比例来曲唑 vs阿那曲唑分别为15.1% vs. 14.3%。可疑的药物相关的3/4级不良反应及其导致中断治疗的比例来曲唑略高于阿那曲唑分别为9.5% vs. 8.1%和14.0% vs. 12.9%，这
15、一结果未显示显著统计学意义。,主要不良反应,来曲唑与阿那曲唑的最常见不良反应： 骨痛（48.2% vs. 47.9%），热潮红（32.5% vs. 32.3%），疲劳（16.8% vs. 16.6%）。,FACE研究小结,在HR+绝经后淋巴结阳性的乳腺癌患者，来曲唑在DFS和OS上未显示较阿那曲唑有更多获益。两组均未显示与短期或长期治疗相关的毒性终期分析设定 704 DFS事件，因原本设定的959 DFS事件将会在2022年发生癌组织、血液、SNP突变的生物标记物检测正在进行,Exemestane n (%) Anastrozole n (%) P- value,3761 (100),3759
16、 (100),2051 (55)253 (7)649 (17)40 (1)53 (1)47 (1)59 ( 2)12 (0)36 (1)38 (1)32 (1)72 (2)80 (2)577 (15)1171 (31)358 (10)136 ( 4),2101 (56)231 ( 6)606 (16)61 (2)23 (1)19 (1)24 (1)3 (0)11 (0)32 (1)38 (1)46 (1)124 (3)665 (18)1304 (35)354 ( 9)136 (4),0.240.320.190.040.0010.0010.00010.04 0.00010.550.470.020
17、.0020.010.0010.910.98,潮热 关节炎/关节痛 肌肉痛 阴道出血 ALT AST 胆红素 痤疮 雄性化 心梗 中风/一过性脑缺血/TIA 房颤 高甘油三酯a高胆固醇骨质疏松 任何临床骨折* 脆性骨折*CTCAE V3.0.* At anytime,MA.27- 依西美坦vs阿那曲唑,回答：三个AI一样吗？,FACE,MA.27,第三代AI疗效相当, 阿诺新在血脂、骨和妇科事件方面更有优势,ATAC / BIG 1-98 / IES： AI较他莫昔芬改善预后的重要临床研究,Cuzick J, et al. Lancet Oncol 2010; 11:1135-1141. Reg
18、an MM, et al. Lancet Oncol 2011; 12:1101-1108. Bliss JM, et al. J Clin Oncol 2011; 30:709-717.,2015 St Gallen内分泌治疗：绝经后,经TAM辅助治疗5年后怎样的患者延长AI、AI/OFS或TAM治疗到10年： 分化为3级或高Ki-67值的绝经后患者 Y 76.7% 淋巴结阳性 Y 95.2% 基线时为绝经前期 Y 66.7% 5年辅助治疗(包括2年TAM后3年AI)优选的治疗方案是持续AI直至5年 Y 54.8%,Coates AS, et al. Ann Oncol 2015; 26:1
19、533-1546.,激素受体阳性乳腺癌患者可能存在术后23年和7年两大复发高峰，内分泌延长治疗可能更有助于降低患者的复发风险、增加早期患者的治愈机会 对于绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者，指南推荐采用TAM标准治疗5年后如仍为绝经前状态，则继续采用TAM治疗5年是有效选择，尤其是存在高危风险的患者；而对在治疗过程中转为绝经后的患者，可选择延长AI治疗直至完成10年内分泌治疗 对于绝经后的患者，5年AI为标准治疗 继续延长AI治疗或换用TAM治疗。尚待进一步的临床研究证实，需结合临床病理学因素和肿瘤基因风险评估 对于肿瘤分级3级、高Ki-67值或淋巴结有转移的绝经后患者，可考虑继续TAM或AI治
20、疗 专家组指出，延长内分泌治疗需要根据患者的具体情况个体化处理，既要考虑肿瘤复发的高危因素，也要考虑患者的意愿及治疗的依从性,我国绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者 辅助内分泌治疗：专家组共识,中国乳腺癌内分泌治疗专家共识专家组. 中国癌症杂志 2015; 25(9):755-760.,共识主要内容,中国乳腺癌内分泌治疗专家共识专家组. 中国癌症杂志 2015; 25(9):755-760.,晚期乳腺癌不可治愈。复发或期乳腺癌患者的全身治疗主要以延长患者的PFS及OS、提高其生活质量为目的，而非治愈性 因此，应优先选择疗效好且不良反应尽可能轻的治疗方案,转移性激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗,
21、Partridge AH, et al. J Clin Oncol 2014; 32:3307-3329. Cardoso F, et al. The Breast 2014; 23:489-502.,一线化疗和内分泌治疗的疗效相似，但内分泌治疗的不良反应较轻，使用方便，费用也相对较低 内分泌治疗一旦有效，其缓解期一般较长，PFS一般可持续1年，失败后可以更改其他内分泌治疗药物，如明确内分泌耐药还可联合逆转耐药的药物或转为化疗,转移性激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗 vs. 化疗,Wilcken N, et al. The Cochrane Library 2011;(7):CD002747
22、. Taylor SG, et al. Ann Intern Med 1986;104:455-61.,BOLERO-2：研究设计,Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529. Beck JT, et al. Breast Cancer Res Treat 2014; 143:459-467.,2015 CACA：晚期乳腺癌内分泌治疗指南 内分泌药物,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志 2015; 25(9):692-754.,46,阿诺新是唯一具有乳腺癌内分泌治疗全程管理循证的芳香化酶抑制剂,阿诺新是唯一具有乳腺癌治疗全程管理循证的AI,谢 谢,
