1、发热的诊断思路,Higher than 37.4 (temperature in axillary) (orally 37.5 ) (vectal 37.8 ),定 义,体温的测量：肛温、舌下、腋下(difference: 0.30.5) 程度: 低热 39 超高热 41 热型：稽留热、弛张热、间歇热等,致热原性发热,非致热原性发热,外源性致热源 (病毒,细菌,内毒素等),内源性致热源 (IL-1, IL- 6, TNF),在下丘脑刺激前列腺素E2的产生,体温调定点升高,产热过多 散热减少 CNS体温调节功能失常,细胞因子致热原: IL-1, 6TNFINF急性期蛋白 (APPs): I 型
2、(升高): CRP、纤维蛋白原淀粉样物质A、Lp(a)铜蓝蛋白、血清铁蛋白II 型 (降低): 白蛋白转铁蛋白,病理生理,调动机体免疫力：急性期蛋白的合成增加白细胞释放及合成干扰素增加有助于辅助T细胞的增殖 抑制微生物 功能变化: 大脑皮层过度兴奋或抑制代谢增快，心肌耗氧量增加消化道运动减慢，消化酶活力下降,Is fever a friend or a foe?,原因不明发热 (FUO),国外经典：不明原因发热体温38.3 ，持续3周以上，入院后1周不能明确诊断 Fever for more than 8d after thorough history, physical exam, and
3、preliminary lab evaluation fail to identity the cause of fever,国内成人：发热持续3周以上，体温38.3 儿童：体温37.5 持续2周以上,感染性疾病,细菌感染：中耳炎、泌尿道感染、肝胆感染骨髓炎及深部脓肿感染性心内膜炎各种传染病慢性咽炎、扁桃体炎和鼻窦炎 病毒感染：CMV、EB等 真菌感染 衣原体、钩端螺旋体、立克次氏体 寄生虫 结核,结核诊断困难的原因,临床表现不典型、变化多样、发病部位隐蔽 治疗效果不好时易被否定诊断(深部、耐药) 肿瘤、风湿性疾病等用激素/免疫抑制剂者发病率高，病情重易与原发病混淆 应注意及时查找证据，新方法
4、的开发(ELISPOT 检测抗原特异性T淋巴细胞),非感染性疾病,结缔组织病： 恶性肿瘤： 变态反应性疾病： 组织破坏和坏死： 产热过多： 散热减少： 体温调节功能失调： 植物神经功能紊乱：,风湿热、类风湿、SLE 白血病、淋巴瘤 药物热、血清病 吸收热 甲亢、肾上腺皮质功能亢进 外胚层发育不良、广泛性皮炎 暑热症、颅脑损伤 功能性低热,Data from Beijing Children Hospital (744 cases),Data from PUMC Hospital (118 cases),治疗,对症和支持治疗 对乙酰氨基酚: 1015mg/kg q4h布洛芬: 510mg/kg
5、q6-8hSerious injury from ibuprofen overdose is unusualDo not use aspirin (associated with Reyes syndrome)Tepid sponge bathing in warm water (not alcohol),Very young infantsSevere liver diseaseHistory of hypersensitivity to antipyretic drugs,Case 1,患儿女，12岁，间断发热1月余入院。患儿于1月前开始无明显诱因发热，体温达39 ，无明显寒颤，伴疲乏无力
6、、咽痛等，无头痛、咳嗽、呕吐及腹泻等，当地医院按“扁桃体炎”治疗后好转，以后又反复，情况同前。发病以来患儿精神食欲尚可，无皮疹、关节痛，无脱发及光过敏，体重无明显减轻，大小便正常。既往史、个人史及家族史无特殊记载。,查体：T 38.9 ，P 110次/分， R 26次/分，BP 100/60mmHg。发育正常，精神尚可。全身皮肤未见皮疹及黄染。颈部可触及数个黄豆大小的淋巴结，活动度好，无压痛。巩膜无充血及黄染，耳鼻(-)，咽部充血(+)，扁桃体II度，表面散在少许白色点状分泌物。心肺未见异常，腹软，无压痛，肝于肋下1cm，脾于肋下2cm，质软，肠鸣正常。脊柱四肢无异常，神经系统(-)。,Cas
7、e 1,血常规：WBC 15.6x109/L, N45%, L 50%, M 5% 尿常规(-)，便常规(-) 血生化：肝酶轻度升高，肾功能正常 抗衣原体、支原体抗体(-)，乙肝5项(-)，血培养(-), TORCH (-)，咽拭子培养(-) 血涂片、骨髓穿刺未见异常 胸片正常，PPD (-) ESR 64mm/h ANA (-)，dsDNA (-), ENA (-),EB病毒IgM抗体1：80(+),Case 1,Case 2,患儿男，2岁11月，间断发热1年8月余入院。患儿于1年8月前开始无明显诱因发热，体温达39.9 ，无头痛、咳嗽、呕吐及腹泻等症状，当地医院经各种抗生素治疗无效，因pt
8、c、CRP和RF增高，按“Still病”给予强的松(10mg Bid)后好转，但减量至5mg后又反复。因B超提示肝大，血异淋和EBV-DNA增高，给予更昔洛韦加干扰素治疗无效。发病以来患儿精神食欲尚可，无皮疹、关节痛。既往史、个人史及家族史无特殊。,Case 2,查体：T 38.5 ，P 106次/分， R 28次/分，BP 90/60mmHg。发育营养可。轻度Cushing征。颈部可触及数个黄豆大小的淋巴结，活动无压痛。巩膜轻度黄染，咽部轻度充血。心肺未见异常，腹软，肝于肋下3cm，脾4cm，质中等，肠鸣正常。脊柱四肢无异常，神经系统(-)。,血常规：WBC 5.9x109/L, N65%,
9、 Hb96g/L，ptc 497x109/L，尿便常规(-) 血生化：ALT 53，AST 77，Bil 22.9mmol/LTBA和GGT正常，肾功正常，TG/PT+A正常 血培养(-), TORCH (-)，抗CP/MP抗体(-)，乙肝5项(-)， 血涂片、骨髓穿刺未见异常 胸片片状阴影，PPD (-) ESR 29mm/h，EEG为窦速 ANA (-)，dsDNA (-), ENA (-),Case 2,B超：肝脾增大，胆囊结石 心脏彩超：少量心包积液，肺动脉高压 头颅CT：多发钙化及钙化周围低密度影 T细胞亚群：NK细胞比例减低CD8+T细胞异常激活,Case 2,肝穿刺活检：肝细胞肿
10、胀，可见灶性坏死，汇管区淋巴细胞浸润 原位杂交显示较多EBER(+)细胞,全球范围内广泛感染 多发生在儿童时期 我国35岁儿童中抗EBV衣壳抗原(VCA)-lgG抗体阳性率达90%以上 可分为急性和慢性感染,EBV感染,EBV抗体/EA,EBV不同的抗原成分刺激机体产生不同的抗体 抗EA抗体在感染的急性期出现较早，持续时间较短，随病程进展其水平渐降低，约2/3的患者在出现症状时，抗EA抗体已消失EA-D/R：复制增加鼻咽癌的marker 抗EBNA抗体一般于发病1个月后开始出现，逐渐升高，终生持续存在,表示EBV血清阳性,EBV抗体/EBNA,抗EBNA抗体一般于发病1个月后开始出现，逐渐升高
11、 终生持续存在,表示EBV血清阳性 注意：EBNA (+)不能除外急性感染， EBNA (-)也不能肯定过去感染,EBV抗体/VCA,抗VCA抗体：IgM：原发性近期EBV感染感染后出现较早发病后34周达高峰，2个月末消失IgA：EBV复制增加为鼻咽癌的markerIgG：EBV血清阳性持续时间比IgM长,EBV抗体的意义,由急性原发感染进入潜伏感染后：VCA-IgG抗体、EA-IgG抗体水平逐渐下降；EBNA-IgG开始出现，随后VCA-IgG与EBNA-IgG维持在低水平 CAEBV时：VCA-IgG及EA-IgG抗体滴度均升高，而EBNA-IgG滴度却较低或测不到,EBV抗体的检测,IF
12、A(间接免疫荧光)对EBNA的检测阳性率高于ELISA ELISA对VCA-IgM的检测阳性率高于IFA 对VCA-IgG的检测，以上两种方法相当 嗜异凝集试验，见于70%左右的急性感染病例,传染性单核细胞增多症(IM) 慢性活动性EBV感染(CAEBV) EBV相关性嗜血细胞综合征(EBV-HLH) X连锁淋巴细胞增生综合征(XLP) Burkitts淋巴瘤(BL) 鼻咽癌(NPC) 霍奇金氏淋巴瘤(HD) 儿童风湿病(SLE，JIA等) 淋巴增生性疾病：淋巴增生性间质性肺炎(LIP),EBV相关的疾病,传染性单核细胞增多症 (IM),发热、咽峡炎、淋巴结病、肝脾肿大、皮疹 婴儿原发性EBV
13、感染大多数均无症状，儿童期以后约50%表现为IM 血淋巴细胞 (白细胞可或)(淋巴细胞50%以上/总数高于5.0x109/L) 异形淋巴细胞10% (或总数高于1.0x109/L),IM的临床表现,EBV感染的证据,为一种自限性,预后良好 抗病毒药可以抑制EB病毒的复制，但临床上无减轻症状、减少并发症或缩短病程的作用 有严重并发症者可以小剂量糖皮质激素短程治疗,IM治疗和预后,慢性活动性EBV感染 (CAEBV),CAEBV概况,EBV感染后出现慢性或复发性IM样症状，伴随EBV抗体的异常改变 亚洲发病率高：日本报道最多, 欧美相对较少 难诊断：经常与儿童时期其它的常见疾病相混淆，如某些病原体
14、的慢性感染性疾病、恶性淋巴瘤、幼年特发性关节炎全身型 Still病等 死亡率高：约半数患儿于45年后死亡,CAEBV发病机制,急性EBV主要感染B淋巴细胞，CAEBV时除感染B细胞外，主要感染T细胞和NK细胞 EBV特异的CTL功能异常逃逸免疫监控：一方面病毒本身抗原的变异，另一方面宿主本身的免疫监控异常遗传学因素：外周血单个核细胞染色体畸变、穿孔蛋白基因突变等,CAEBV临床表现,是经常困扰临床医生的需要仔细鉴别诊断的问题,CAEBV临床表现,黄疸、腹泻 肝炎、肝衰 牛痘样水疱病 基底结钙化 心肌炎、冠脉瘤 间质性肺炎 CNS浸润 肾脏损害等,CAEBV的诊断标准,2005年，Okano,E
15、BV证据的检查,推荐的实验室检查,慢性EBV感染(CEBV)：由EBV引起的具有持续性传染性单核细胞增多症样的临床表现，但不伴有异常升高的与EBV复制抗原相关的抗体滴度，预后良好 严重CAEBV(SCAEBV)：具有更严重的临床及血液学的异常表现，以及异常升高的EBV相关抗原的抗体滴度，预后差,CAEBV分型,SCAEBV诊断标准,阻碍DNA多聚酶合成的药物：阿昔洛韦、更昔洛韦阿昔洛韦加抗真菌药西咪替丁、雷尼替丁 免疫调节剂：干扰素、IL-2 、IVIG 皮质激素、抗肿瘤药物(CsA) EBV特异的CTL、干细胞移植 脾切除等,CAEBV的治疗,目前无令人满意的治疗措施，应控制疾病进展,影响C
16、AEBV预后的因素,Comparison of laboratory data at diagnosis of CAEBV between living and deceased patients,影响CAEBV预后的因素,Univariate analysis of factor related with CAEBV-associated mortality,影响CAEBV预后的因素,Multivariate analysis of factor related with CAEBV-associated mortality,Case 3,患儿男，15岁，间断发热2年余，皮肤黄染、浮肿1周入
17、院。患儿于2年前开始无明显诱因发热，体温达3940 ，时有寒颤、头痛、恶心、呕吐及心慌等，就诊当地多家医院查骨穿、腰穿等正常，用抗生素和退热药后体温可降至正常，但最多1周后又反复。,患儿8个月前因出现膝关节和双手PIP肿胀，北京儿童医院确诊为JIA，给予扶他林和MTX治疗，患儿出院后未规律服药，仍有反复发热。4周前可疑麻疹(皮疹、咽部疱疹)，1周前出现皮肤黄染、眼睑和双下肢浮肿、黑便。,发病以来患儿精神食欲尚可，体重无明显减轻。既往史、个人史及家族史无特殊记载。,Case 3,查体：T 38.9 ，生命体征平稳。发育营养正常。皮肤巩膜轻度黄染，颜面及双下肢轻度指凹性浮肿。结膜口唇苍白。颌下及腋
18、下可及黄豆大小淋巴结。心肺未见异常，腹软，肝于肋下5cm，脾4cm，移动性浊音(+)。各关节无异常，神经系统(-)。,血常规：WBC 2.44x109/L, N77%, Hb74g/L，ptc 193x109/L，尿pro 0.3g/L，便OB(+) 血生化：ALT124，AST 77，TBil 85mmol/LALB 18g/L，肾功正常，TG稍高，Fib降低 ESR 9mm/h，CRP 3.5mg/L RF 155u/ml，AKA(-)，APF(-)，补体稍高 血培养(-), TORCH (-)，CP/MP (-)，乙肝 (-) EB-VCA/IgA(+)， VCA/IgG(+) 胸片未见
19、异常，超声心动示少量心包积液 腹部B超：肝脾肿大，中等量腹水,Case 3,骨髓穿刺可见组织细胞增生并有吞噬血细胞现象,嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症 (Hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH),原发性家族性散发的免疫缺陷综合征X-linked lymphoproliferative syndrome (XLP) 继发性外源性(感染相关性, 常见EBV，CMV)内源性（组织损伤，代谢产物）风湿性疾病：MAS肿瘤相关性,细胞毒功能的异常 T细胞活化、增殖细胞毒性T细胞(CTL)和NK细胞的细胞毒功能表现在清除病毒等感染原、使活化的T细胞凋亡活化的T细胞可分泌
20、细胞因子 巨嗜细胞活化、增殖 吞噬自身血细胞,发生机制,临床特征,临床表现轻重不等，变化急剧，重者预后差 热型改变，从12个热峰变为3个峰或持续高热 肝、脾、淋巴结肿大，肝肋下3cm且常进行性增大 肝功严重受损：黄疸，肝酶升高，凝血功能障碍，出血倾向，DIC 神经系统受累(激惹、倦怠、头痛、肌张力改变、颅压增高、惊厥等) 其他：多系统受累 ARDS、心脏、肾脏改变等,实验室检查,血细胞减少，尤其WBC和PLT在原有很高的基础上突然下降 血清铁蛋白明显上升(500010000ug/L) Fib明显下降(2.5g/L，甚至0)，ESR突然减慢 LDH1000ug/L TG升高(220mg/dl)
21、骨穿或组织活检：大量分化良好的组织细胞吞噬血细胞现象,HLH 2004诊断指南,有继发因素 或 EBV初次感染的证据,HLH 2004诊断指南,HLH 2004诊断指南,诊断时注意 应尽量寻找噬血的证据，如果骨髓穿刺未见噬血现象，应进行其他脏器的检查，必要时重复骨穿 以下异常对诊断有高度提示意义脑脊液单核细胞异常增多和/或脑脊液蛋白升高肝脏活检病理符合慢性持续性肝炎 其他支持诊断的临床和实验室检查包括：脑/脑膜症状、淋巴结肿大、黄疸、浮肿、皮疹、肝酶异常、低蛋白血症、低钠血症、极低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白降低,EBV-HLH的治疗,应该在抗病毒感染的同时治疗HLH，由于HLH病情严重、进展
22、迅速、病死率高，确定诊断后应立即开始治疗，甚至在高度怀疑但尚不完全符合诊断时就应开始治疗,主要的治疗药物包括糖皮质激素 环孢霉素(CsA) 依托泊苷(足叶乙苷，VP-16) IVIG,HLH 2004治疗指南,应该强调初始治疗期间的支持治疗 每4周一次 IVIG、预防性抗生素的应用、保护胃肠道等，必要时抗胸腺细胞球蛋白ATG，10mg/(kgd) 5d、烷化剂抗肿瘤药物等,HLH 2004治疗指南,Case 4,患儿女，九月，因“发现耳周肿物1个半月，发热半月”入院。于入院前1个半月发现左侧耳周肿物，约1.52cm，一周后右耳周亦出现肿物，质软，肿物进行性增大，质地转硬，似有触痛。入院前半月开
23、始发热，体温最高达39.2，无其它伴随症状，曾于外院抗感染治疗，效果不佳。查体：中度贫血貌，双侧耳周明显肿胀，颌下可及数枚硬性结节，直径约12cm，质韧，活动差，触痛(+), 心肺(-)，肝肋下3.5cm，脾肋下1.5cm，质软，边锐，神经系统查体(-),血常规：Hb 77g/L，WBC 9.3x109/L， N 0.58，L 0.32，PLT 100 x109/L；ESR 86mm/h，CRP 171mg/L，血培养(-)，EB/VCA-IgM(-)，MP-IgM(-)，Rub-IgM(-)， Hsv-IgM(-)，CMV-IgM(-)，弓形虫-IgM(-)，铜兰蛋白 637mg/L， 血、
24、尿淀粉酶(-)；尿CMV-DNA 8.8103拷贝,Case 4,BUS提示肝脾增大，双侧腮腺弥漫性肿大，其内探及多个大小不等的均匀低回声结节，血流观察不满意。复查提示颈部多发淋巴结肿大；胸骨骨穿：三系增生骨髓象；X线检查：双肺纹理重，呈间质性改变。左侧第四肋骨前端、左肱骨近端、左侧肩胛骨、右侧肱骨近端均可见骨质破坏影像，颅骨多发缺损；淋巴结活检：找到增生的组织细胞。诊断：朗格罕细胞组织细胞增生症、巨细胞病毒感染,Case 4,Case 4,予更昔洛韦抗病毒，VP方案化疗，仍有发热，10天后血1-3-D葡聚糖598.2pg/ml,予氟康唑10天，仍发热，复查1-3-D葡聚糖4295pg/ml，
25、停化疗，改用伊曲康唑。,Case 4,5天后体温正常，一般情况好转，2周后颈部淋巴结明显缩小，肝肋下2cm，脾未及，Hb86/L；继用伊曲康唑，3周后Hb100g/L，1月后复查1,3-D葡聚糖2636pg /ml，3月后6pg/ml,侵袭性真菌感染,定义：侵袭深部组织和内脏以及全身的真菌感染，包括深部组织感染和真菌血症 发病率增加：广谱抗生素的普遍应用大剂量长时间抗肿瘤化疗药物的联合应用HIV感染和AIDS发病率增多免疫功能低下患者(肿瘤、血液病、骨髓及器官移植等)增加试验室检测技术的改进,曲霉菌属 白色念珠菌 非白色念珠菌(平滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、吉列蒙念珠菌、热带念珠菌等)
26、 隐球菌 毛霉菌 组织胞浆菌,侵袭性真菌感染,念珠菌,曲霉菌,隐球菌,组织胞浆菌,侵袭性真菌感染中，白色念珠菌发病仍占第一位，曲霉菌第二位，但曲霉菌感染病死率位居第一 主要的病理学改变：慢性肉芽肿样炎症、溃疡和组织坏死、急性化脓性炎症 感染部位：肺部最多，其他包括血流感染、中枢神经系统、骨骼、关节、消化系统、泌尿生殖系统、皮肤、心血管系统,侵袭性真菌感染,念珠菌性食道炎,肺曲霉菌病,新型隐球菌肺炎,侵袭性真菌感染诊断,宿主的高危因素 临床症状、体征 内窥镜检查、灌洗 高分辨CT 实验室检查：2次阳性(1,3)-D葡聚糖(G试验)半乳糖甘露聚糖(GM试验) 病原学 金标准：组织学检查、培养(血、
27、组织、无菌体液),血清(1,3)-D葡聚糖为真菌细胞壁一种特有的主要成分(包括念珠菌和曲霉菌)，用于早期诊断深部真菌感染 正常人血浆浓度低于4pg/ml，真菌感染者血液中该物质含量迅速增多，治疗后含量显著下降 操作简便，2小时可出结果,G试验,G试验,敏感性为90%，特异性100% 可监测其血浆中含量变化，提示对抗真菌药的治疗反应 假阳性：用具被葡聚糖污染大剂量丙种球蛋白临床应用了多种抗生素(头孢霉素、碳青霉稀类、氨苄西林/舒巴坦),GM试验,血清半乳甘露聚糖(GM)测定 GM是曲霉菌细胞壁上的一种多聚抗原，在曲霉侵犯早期就可释放入血，这种抗原血症可持续18周 对侵袭性肺曲霉菌病的诊断：GM敏
28、感度为85.7%，特异度为95.7%,GM试验,假阳性：双歧杆菌定植的新生儿应用抗生素(哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉维酸等)支气管肺泡灌洗液中应用了勃脉力(plasmalyte)其他侵袭性霉菌病(青霉菌、组织胞浆菌病、芽生菌病),抗真菌药物,多稀类：二性霉素: 0.51mg/kg/d 二性霉素B脂质体复合物：35mg/kg/d 三唑类：氟康唑: 36mg/kg/d, Qd伊曲康唑: 6mg/kd/次，Q12h x 2d Qd x 2w 5mg/kg/d, Q12h口服伏立康唑:67mg/kg/次,Q12h x1d 4mg/kg/次,Q12h维持 100mg(40kg)，口服，Q12h 白
29、棘素类：卡泊芬净、米卡芬净,真菌感染的治疗,确诊治疗 23个月念珠菌(光滑、克柔除外): 足量氟康唑，耐药可依次 伊曲康唑/伏立康唑/卡泊芬净/米卡芬净/二性霉素B脂质体曲霉菌：首选伏立康唑，备选 二性霉素B脂质体/卡泊芬净/米卡芬净/泊沙康唑/伊曲康唑 不能确定真菌种类时应选择广谱药物 预防治疗：广谱抗真菌药接受高强度免疫抑制剂治疗的骨髓移植患儿急性淋巴细胞白血病诱导阶段粒细胞缺乏并同时接受大 剂量糖皮质激素的患儿淋巴瘤接受联合化疗出现粒细胞及淋巴细胞双重减少者,Case 5,男，8岁，1年前无明显诱因开始发热，体温达39，用退热药可退至正常，发热时伴全身淡红色斑丘疹，抗生素治疗无效，后出现
30、右髋关节疼痛，3天前出现双手背肿胀疼痛。查体除双手关节肿胀外，可见表浅淋巴结肿大和肝脾轻度肿大，余无特殊异常。,血WBC 36.78x109/L, N 87.7%, Hb 105g/L, ptc 428x109/L CRP 7.66mg/dl, ESR 53mm/h, ANA(-), RF(-), 血清铁蛋白831mg/dl 肝功能ALT 45u/L, CH50 68.4u/ml, C4 36.8mg/dl TORCH(-), Mp-Ab(-), CP-Ab(-), EB(-), PPD(-)。 骨髓穿刺未见特殊异常 双手线示腕骨骨质疏松。,幼年特发性关节炎(全身型),Case 5,幼年特发性
31、关节炎(JIA),起病年龄在16岁以下 有一个或多个关节炎 关节炎症状至少6周以上 原因不明,关节炎的定义 关节肿胀或关节腔积液 并伴有至少两项下列指征活动受限活动时疼痛或关节触痛关节局部发热,仅有关节痛或触痛不能诊断为关节炎,幼年特发性关节炎(JIA),全身型临床特点,体温于每日或隔日高达39以上，甚至41 以傍晚或凌晨较多 持续数小时或更长，突然降至正常 伴有寒战、肌肉酸痛等全身中毒症状 热退后嬉戏如常,发热的特点,皮疹的特点,随体温升降而显现或隐退 分散分布，常为25mm大小的红色麻疹样斑丘疹 最常见于躯干及肢体近端皮肤 搔抓、摩擦或热等物理刺激可诱发皮疹出现,肝脾淋巴结肿大 肝功能异常
32、(多为轻度) 心包炎或其它浆膜炎 弥漫性肺间质纤维化 神经系统症状,系统受累的表现,JIA关节外的表现,骨骼发育的影响,生长停滞 骨龄落后、骨转化迟缓、骨骺过早闭合 发生在某一局部如下颌 小颌畸形 早期炎症刺激使骨化中心和骨骼发育增快，病侧肢体较健侧更长,慢性色素膜炎 较严重的并发症,少关节型，且ANA(+)的女孩易患 多为(2/3)双侧，一侧患病后另一侧常在一年内受累 裂隙灯检查：前房液中细胞数增多，角膜背部表面有点状角膜沉淀物,JIA分型,全身型幼年特发性关节炎(systemic JIA) 少关节型幼年特发性关节炎(oligoarticular JIA)持续性关节型JIA扩展性关节型JIA
33、 多关节型幼年特发性关节炎(polyarticular JIA)， 类风湿因子(+) 多关节型幼年特发性关节炎，类风湿因子(-) 银屑病性幼年特发性关节炎(psoriatic JIA) 与附着点炎症相关的幼年特发性关节炎 (enthesitis related JIA, ERA) 未定类的幼年特发性关节炎(undefined JIA),JIA的治疗原则,缓解症状，保持关节活动和肌肉力量防止或减少关节损害，最大程度地保持功能状态治疗药物：,非甾体类抗炎药(NSAIDs) 慢作用药(SAARDs)改变病情药物(DMARDs) 肾上腺皮质激素,糖皮质激素应用原则,有致命的严重合并症如心包炎或致盲的虹
34、膜 睫状体炎等情况，要毫不犹豫的使用大剂量或冲击疗法 全身型或多关节炎型的患儿临床症状严重，用NSAIDs无效时，可应用最小有效剂量 治疗桥 对少关节炎型可用关节内局部注射：德宝松 0.5-1.0ml/关节,美国FDA批准用于小儿的NSAIDs萘普生：1020mg/(kg.d)(1.25g/d)布洛芬：2040mg/(kg.d)(3.2g/d)痛灭定：1530mg/(kg.d)(1.8g/d) 我国儿科的NSAIDs萘普生：5mg/(kg.d) (1g/d)双氯芬酸钠：23mg/(kg.d)(200mg/d)布洛芬：1030mg/(kg.d) (2.4g/d),NSAIDs(非甾体类消炎药),
35、MTX(甲氨喋呤) 10mg/m2.w，20mg/w 小剂量开始，逐渐加量 次日服用叶酸5mg减少不良反应 来氟米特(爱若华) 20mg/d连用3天，改为10mg/d维持 SASP(柳氮磺胺吡啶) 10mg/kg.d，逐渐增加至30-50mg/ kg.d，2g/d,DMARDs(改善病情药物) (disease-modifying anti-rheumatic drugs),对JIA病人尽早进行DMARDs治疗已经成为儿童风湿病学界的共识,DMARDs(改善病情药物),其它免疫抑制剂CTX：13mg/kg.d，100mg/d雷公藤多甙：1mg/kg.d，60mg/d羟氯喹：56mg/kg.d，
36、200mg/d环孢霉素A(CsA)：25mg/kg.d，300mg/d霉酚酸酯(MMF)：0.75-2g/d硫唑嘌呤：12.5mg/kg.d，100mg/dIVIG,生物制剂,Etanercept (依坦西普，TNF抑制剂)Infliximab (英弗利西马，TNF抑制剂)Adalimumab (阿达里马，TNF抑制剂)Anakinra (阿即今拉，白介素抑制剂)MRA (人类IL-6受体抗体),Etanercept (Enbrel) 依那西普(恩利),为可溶性TNF-受体 0.4mg/kg(最大25mg)皮下注射，每周2次 不良反应有：局部反应(39%)、上呼吸道感染(35%)、胃肠道反应、
37、皮疹等 水痘易感患儿治疗前3个月应接种水痘疫苗，有水痘接触史时应中止使用,Etanercept: Mechanism of action,Mechanisms in Rheumatology 2001,Enrbrel,TNF,Infliximab (Remicade) (英夫利昔，因福利美),一种人鼠嵌合的抗TNF单克隆抗体 2000年被美国FDA批准用于中到重度类风湿关节炎的治疗 310mg/kg/次 有少数低血压病例，还可出现头痛和呼吸道充血,Mechanisms in Rheumatology 2001,Infliximab: Mechanism of action,TNF,Inflix
38、imab,Case 6,男，13岁，间断发热2年余，再发11天入院。患儿于2年钱无明显诱因出现发热，体温38 (偶有高热)，当地给予抗生素和对症治疗后好转。以后发热反复发作，多为高热，体温达39.540.5 ，热峰12次/d，可自行退热，持续时间120天不等，间歇期数天2月。每次发热前患儿均有声音嘶哑、咽痛、口腔溃疡、颈淋巴结肿大，高热时有头痛、双膝关节疼痛和肌痛。,Case 6,患儿起病后1年曾行扁桃体切除手术，术后仍有发热。2年来生长发育正常。3岁前有多次高热惊厥史。查体：体温38.5 ，营养发育正常。双侧颈部可触及黄豆大小淋巴结，活动，无触痛。咽部充血，咽后壁多量淋巴滤泡增生，舌尖可见2
39、x4mm大小的溃疡。心肺腹及脊柱四肢未见异常。,Case 6,血WBC 3.11x109/L, N 47.0%, Hb 110g/L, ptc 109x109/L；ESR 20mm/h, ALT 56u/L, ANA(-), RF 1:80(+), IgG 稍高，TORCH(-), Mp-Ab(-), CP-Ab(-), EB-IgG(+), PPD(-)。胸片、ECG、心脏彩超、头颅CT以及两次骨髓检查均未见异常。,Case 6,起病后1年时十二指肠引流胆汁培养奥斯陆莫拉菌。抗感染2周后体温正常，2个月后又开始发热。 本次入院后胆汁培养为白色假丝酵母菌，给予斯皮仁诺治疗1周症状无改善。加用强
40、的松20mg Bid，1天后体温正常。激素逐渐减量后又出现发热发作，发作时强的松加量可控制症状。,周期性发热综合征,周期性发热综合征 (periodic fever syndrome, PFS),复发性和周期性发热 发热持续时间大多相同，从28天到24周 多系统炎症(滑膜、浆膜和/或眼、皮肤等炎症) 自限性 急性期蛋白升高，但查不到感染的病原 无症状间歇期可以完全正常,分 型,无热间歇期固定的PFSPFAPA综合征(Marshall综合征) 传统型(periodic fever-aphthous stomatitis-pharyngitis-cervical adenitis)周期性中性粒细胞
41、减少症 (CN) 无热间歇期不固定的PFS高IgD综合征(HIDS)TNF受体I相关性PFS (TRAPS)Muckle-Wells综合征(MWS) 缺乏无热间歇期的PFS 新生儿期多系统炎性疾病,PFS为一组疾病的统称,PFAPA,特征为周期性发热、口疮性口腔炎、咽炎、颈部淋巴结炎(首次发作多在5岁以内) 可有中性粒细胞升高、血沉增快 诊断标准： 5岁以前开始的周期性发热 没有上呼吸道感染而出现以下至少一种体征口腔溃疡、颈淋巴结炎、咽炎 除外周期性中性粒细胞减少 发作间歇期完全无症状 生长发育正常,周期性中性粒细胞减少症,因嗜中性弹性蛋白酶(ELA-2)基因(19p13.3)突变所致 多为散
42、发，25%为常染色体显性遗传 每隔21天出现粒细胞减少症( 0.5x109/L)，同时伴45天发热 多在1岁以内或幼儿期发病 可有口腔咽部炎症、皮肤感染、颈淋巴结肿大,高IgD综合征,常染色体隐性遗传，相关基因为甲羟戊酸酶(MVK)基因(12q2.4) 多在婴儿期起病，发热持续37天，无热间歇不一致(48周) 发热多伴有寒颤、头痛、呕吐、腹泻等症状 可有斑丘疹、淋巴结和肝脾肿大 持续性多克隆性血清IgD升高，至少1个月内2次，可达1455300u/ml(正常100) 确诊需测定MVK活性(528%),原发性免疫缺陷病,主要抗体缺陷病常见变异型免疫缺陷病(CVID)、IgA缺乏症 T细胞和B细胞
43、联合免疫缺陷重症联合免疫缺陷(SCID) 其他已明确的免疫缺陷综合征Wiskott-Aldrich综合征(WAS)、DiGeorge综合征 免疫失调性疾病家族性HLH、X连锁淋巴组织增生综合征,原发性免疫缺陷病,吞噬细胞数目、功能先天性缺陷周期性中性粒细胞减少症、X连锁慢性肉芽肿病 天然免疫缺陷无汗性外胚层发育不良伴免疫缺陷 自身炎症性疾病家族性地中海热、家族性冷自身炎症性反应Syn 补体缺陷性疾病,Case 7,患儿女，4岁，主因反复发热伴三系减低2月余再次入院。患儿2月前无明显原因出现发热，体温38.6 ，无皮疹及呼吸胃肠症状，当地血常规基本正常。按上感治疗后好转。2周后又发热，给予希舒美
44、等治疗5天，出现呕吐，复查血WBC 2.3x109/L, N 33.8%, Hb 87g/L, ptc 51x109/L；骨穿示：增生减低，幼稚淋巴细胞6%，血小板少见。肝功能明显异常(ALT 382U/L, AST 2534U/L, GGT 319U/L, TBA 205.7umol/L，LDH 1881u/L)，保肝并抗感染效果不佳。查体：体温36.6 ，营养发育正常。皮肤略显苍白，表浅淋巴结无明显肿大。咽略红，扁桃体I度。心肺未见异常。腹软，肝脾未及。,Case 7,血WBC 4.52x109/L, N 40.1%, Hb 87g/L, ptc 104x109/L，ALT 259U/L,
45、 AST 1098U/L, GGT 522U/L, TG 7.97U/L，LDH 1514u/L；ESR 12mm/h, Fib正常，SF 915ng/ml；尿蛋白 1.5g/24h，RBC 200cells/ul；各种感染Ab(-)腹部B超胆汁淤积、双肾皮质回声增强；骨髓：增生低下，粒系原粒8%，红系大致正常，巨核细胞少见。,Case 7,保肝和对症支持治疗后明显好转，考虑药物性损伤出院。出院后时有腹痛，纳差、乏力。2周前再次发热，当地给予“抗病毒及对症”治疗无效第二次入院。查体基本同前。血WBC 3.36x109/L, N 36.2%, Hb 89g/L, ptc 74x109/L，尿pr
46、o Trace，肝肾功能大致正常 。,BM：增生低下，粒系原始粒细胞70%，POX/酯酶染色蓝色颗粒细胞占80%，其余各阶段比例减低，红系各阶段少见，巨核细胞和血小板少见 AML-M2,10岁，男孩，持续低热3个月，每日下午发热，体温波动在37.3-37.6度，加重时有轻度咳嗽，活动后或睡眠时多汗，无明显伴随症状。食欲好，二便正常。常规查体无特殊异常发现。,血常规正常，尿常规正常 血沉正常 胸片正常 PPD（-） ASO稍增高 各种病毒抗体阴性 查各种免疫指标正常,X线检查显示慢性鼻窦炎,Case 8,2岁，男孩，间断发热2个月入院。患儿于2个月前无明显原因开始发热，体温38.5度，无其他特殊
47、不适，当地诊断为“上感”，给予抗病毒等治疗无效。,Case 9,区医院查咽充血，有疱疹，血常规：WBC 20.2x109/L, N 79.0%, Hb 106g/L, ptc 228x109/L，诊断为“疱疹性咽峡炎”，给予静点“头孢替安2天、头孢唑肟1天、阿奇霉素1天” 仍有发热，体温达39度。,Case 9,市医院查EBV-IgM抗体(+)，且出现了全身片状红斑疹，考虑有EBV感染，给予更昔洛韦和头孢曲松治疗无效。因血沉快(28mm/L)，CRP高(18.15mg/L)，B超显示“冠状动脉壁毛糙，开口处稍宽”，诊断为“川崎病”，给予IVIG静点，3天后重复IVIG，体温达40度，肝功明显异
48、常。全院会诊考虑风湿病加用激素 期间曾检查骨髓提示“感染骨髓象”、胸腹部CT正常、PPD阴性、血培养阴性,Case 9,上述激素治疗后体温正常，为进一步明确病因来我院。查体：一般情况良好，BP 125/85mmHg，双颈部数个小淋巴结，心肺未见异常，腹软，肝肋下2cm，余未见异常。,辅助检查：WBC 15.5x109/L, N 44.9%, Hb 126g/L, ptc 276x109/L，尿常规(-)，ALT 84U/L, AST 104U/L, GGT 122U/L, ESR 12mm/h, 自身抗体(-)，EBV/VCA-IgM(+)，EBV/VCA-IgG(+)，其他感染(-)，骨髓穿
49、刺大致正常，大动脉超声正常。,逐渐停用激素后未再发热，血压正常 药物热可能性大,12岁，男孩，间断发热6周入院。患儿于6周前无明显原因开始发热，体温38.5度，轻微咳嗽、流涕，当地诊断为“上感”，抗感染、休息后好转。以后间断反复，体温达3940度，偶有腿痛。,Case 10,查体：生长发育良好，无皮疹，表浅淋巴结不大，咽轻度充血，咽后壁小滤泡，心肺腹未见异常，四肢关节未见红肿，活动正常。NS(-)。,血常规：WBC 6.2x109/L, N 69.0%, Hb 126g/L, ptc 235x109/L，尿常规(-)。 ESR 10mm/h，各种感染抗体 (-) 胸片正常，PPD (-) ANA (-)，ANCA (-) 腹部B超正常 BM：大致正常，未见异常细胞,Case 10,伪装热,谢谢,
