1、华中科技大学同济医学院附属协和医院,循证医学在药物遴选中的应用 （Evidence-based medicine，EMB）,主要内容,抗菌药物药物遴选评价要素,循证药物遴选,循证遴选评价指标,背 景,1992年，加拿大临床流行病学家Sackett首次在医学文献中提出了循证医学的概念。 (Evidence-Based Medicine Working Group. The rational clinical examination. Evidence-based medicine: a new approach to teaching the practice of medicine. JAMA
2、 1992; 268:2420-53),Evidence-based Medicine EBM,循证医学定义 “.the conscientious, explicit, and judicious use of current best evidence in making decisions about the care of individual patients.“ (Sackett, 1996) 慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究证据，并结合医生本人的临床经验，同时考虑到患者的愿望，将上述三者综合考虑，定出每个患者的具体诊疗措施。,目的：尽可能少的卫生资源最佳的临床效果,
3、指导、制定某些疾病治疗方案 某种方法对某一疾病的有效性 评价对患者的生活质量和预后结果 循证卫生政策 指导新药研究、开发、临床试验 药物应用评价 药物的遴选（基本药物目录、OTC目录、新药准入等）,循证医学的应用,已应用：临床医疗、护理、预防、卫生经济、卫生决策、医疗质量促进、医疗保险、医疗教育等在内的一切医疗卫生领域。人们开始把它自觉地当作一个科学的方法来使用。EBM在临床药学上的应用也毫无例外； 是药物治疗学的重要内容； 也将成为临床药学工作的一个重要方法。,EBM是应用非常广泛的一门学科,循证药物遴选,采用循证医学方法进行药物评价的结果，可以帮助： 医院新药品种的录用； 招标品种的选择；
4、 国家基本药物目录、基本医疗保险药品目录和非处方药品目录的制定； 淘汰药品品种的选择（eg.抗菌药物品种的遴选）； 卫生经济政策的制定等。 循证医学的新模式对于政府的医疗卫生主管部门制定政策法规具有重要指导与参考价值。离开循证医学很难制定出一个科学合理的基本药物目录。,治疗一种疾病有多类作用机制各异的药物，哪一类的有效性和安全性最高？ 同样作用机制的一类药物又有多个品种，选用哪一种更好？ 如果为了控制病情，需要使用某种药物，而这种药物又有副作用，到底该不该用？所有这些问题，其实都是药物遴选的问题。,作为药师，经常面临的询问,循证药物遴选的必要性,药害事件不断，治病的药到底怎么了？,1998年西
5、沙必利（普瑞博思）事件 2000年苯丙醇胺（PPA）事件 2001年西伐他汀（拜斯亭）事件 2004年罗非昔布（万络）事件 2005米非司酮事件 2005年雌激素（口服避孕药）事件 2006年亮菌甲素注射液事件 2006年克林霉素注射液（欣弗）事件,中华医生网收集编目http:/www.dr- 同期美国FDA批准的81个新药。,新药系指我国未生产过的药品，在我国已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。 美国FDA的新药申请，则不包括更改剂型等所谓“新药”。 近5年来我国真正意义上的新药不到100种，真正的新分子实体更是凤毛麟角，我国已经被列入全球最大
6、的“仿制药”大国之一。,如何选择药物遴选的困惑！,旁白：不是我不明白，这世界创新快！,如何进行抗菌药物的品种遴选？ 像孙悟空一样擦亮“火眼金星”拿起手中的武器金箍棒，分清好坏。 我们也应该利用手中的武器“循证医学”来客观评价药物的优劣，遴选出最好的药物。,药物遴选的评价指标,原则：安全、有效、经济 安全性、ADR 临床疗效 生物等效性、药动学等 药物经济学 药剂学指标等,药物遴选步骤,收集药物SR资料,安全、有效、经济等 指标多方评价,无SR资料者， 设计试验,遴选最佳药物,安全第一,疗效再好的药物如果缺乏安全的保障，等于零。 上市前评价（临床前、期临床试验） 上市后评价（ADR监测等）,举例
7、：EBM的应用,1. 默沙东公司主动撤回万络（罗非昔布） 这一决定是根据一项最新的为期三年前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床实验AAPROVe（万络预防腺瘤性息肉研究）做出的。 该研究旨在评估曾患结肠直肠腺瘤的病人万络25mg3年对结肠直肠息肉复发的预防效果，有2586名病人参加。在该研究中，自用药18月后，与安慰剂相比，服用万络的病人中发生确定的心血管事件（如心脏病发作和中风）的相对危险性增加（3.6%和2.0%）。 Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al, for the Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx
8、(APPROVe) Trial Investigators. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005; 352:1092-102.,临床疗效,设计临床试验观察临床疗效 缺点：周期长、费用高 在相似产品效果差距不大时，需大样本量才能说明问题。,EBM应用举例: 受体阻滞剂与充血性心衰 药理实验证明，受体阻滞剂可抑制心肌收缩，不利于充血性心力衰竭的改善。 多中心临床试验肯定了受体阻滞剂的疗效，使临床决策由不用受体阻
9、滞剂转为合理使用受体阻滞剂。,受体阻滞剂临床应用的循证医学研究显示：卡维地洛、美托洛尔和比索洛尔可用于左心功能不全的长期治疗。,生物等效性试验与原研药物比较,方法学和质控严重影响结果的客观性。 影响药物疗效的因素除了药代动力学和生物利用度外，还有原药物纯度、杂质含量（ADR）、辅料、制剂工艺等多方面因素。 费用高。,19992011年国内共公开发表生物等效性研究文章 近1500篇。 国内一年仿制近万种药物，但是没有严格控制参比药的标准，实际操作当中不断变化参比药品可能导致仿制药实际上的不等效（美日欧等都有自己的橘皮书限制了参比药品的范围）。 但是没有一种仿制药质量超过原研药物，真正被临床认可的
10、国产同类品种亦很少。,生物等效性试验与原研药物比较,去药店配药，药剂师会问，要原研药还是仿制药？ 仿制药只是复制了原研药的主要成分的分子结构，其余成分的添加和制造工艺与原研药都不尽相同，因此其吸收进入血液循环的速度和程度也不同 美国药物使用委员会历时2年的时间对仿制药品的研究公布的“针对仿制药的白皮书”指出，原研药的疗效和安全性是仿制药不可替代的，尤其在治疗危急患者危重疾病时更是如此。,认清原研药和仿制药,药物经济学评价,将用药的经济性和药物的安全性、有效性放在等同的位置。 以临床疗效评价为基础，多为回顾性评价，缺乏说服力。 发展方向：应设计前瞻性随机对照试验 实例：血管紧张素转化酶抑制剂（A
11、CEI）治疗慢性心力衰竭（CHF）不但疗效肯定，更能节省医疗费用。,药剂学评价,控制药品质量的标准 法定标准（药典、局颁标准、口岸检验标准、医院制剂规范）基本标准、动态发展、普遍适用性裁决标准、最低标准。 企业标准常高于法定标准，某些关键项目和方法不公开。其制定依据为国内外现行药典、同类产品的先进标准或实物质量先进水平、用户意见与需求、企业的生产能力与技术水平。 研究用指标拉开差距的指标。,设计药剂学评价的方法 参考药品的质量标准 结合药物的剂型 结合药物的生产工艺 结合药物的包装 结合临床应用过程中发现的问题 临床没有客观指标来评价的问题 制定质量指标比较不同品牌的产品,选定药剂学评价项目,
12、物理性状 均匀度 有关物质 粘度 吸附与释出 辅料与赋形剂,组份含量 溶出度 微粒物质 稳定性 包装 价格,问题的关键是：钾盐和钠盐的区别，钾盐是否真正对高血压有益。,高钠饮食与高血压成正相关。 33项随机对照试验（共2609例）meta分析结果表明：低钾摄入是发生高血压的重要因素；增加钾盐摄入是预防和治疗高血压的有效措施，尤其对于那些不能低钠饮食的人群。 共6项随机对照试验符合纳入标准，其中对5项试验进行meta分析 (n=483),结果表明： 补钾对于成人血压具有降低的趋势，但达不到统计学的意义，尚需设计更为更大样本、高质量的随机对照试验证实。,Cutler, J A . The effe
13、cts of reducing sodium and increasing potassium intake for control of hypertension and improving health. Review 36 refs . Clinical & Experimental Hypertension ,1999, 21(5-6):769-83.,动物试验、流行病学调查、随机对照试验的结果均证实，调整饮食结构，低钠、高钾饮食对于控制高血压很有帮助 适量补充钾利于钠的排泄。 钾的摄取不宜过量否则会造成钠的流失与不足,氨基葡萄糖钾盐、钠盐对体内钾、钠浓度的影响,氨基葡萄糖的常规用量为
14、0.5,Tid（以硫酸氨基葡萄糖计） 如服用氨基葡萄糖钾盐则相当于每日增加摄入钾0.24g 如服用氨基葡萄糖钠盐则相当于每日增加摄入钠0.15g,结 论,从目前的证据来看，硫酸氨基葡萄糖钾盐较钠盐有优势。 但是，作为单一钾、钠外来补充，其钾盐、钠盐因剂量很小，对心血管的影响不大。（钾0.24/2g，钠0.15/5g）,EML遴选 Essential Medicine List,我国对基本药物的遴选原则是临床必需、安全有效、价格合理、应用方便、中西药并重。 基本药物是从大量各类临床应用药物中，经科学评价遴选出的能够满足人们重点卫生保健需求，并在同类药物中具有代表性的药品。 基本药物的遴选与调整是
15、由多学科参与，对药物进行综合评价的系统工程，评价过程中，要将药物临床前的研究与临床研究，国内研究与国外研究，上市前的评价与上市后的再评价，案头资料与专家经验等各方面的工作充分结合。,我国基本药物的遴选已开始倡导循证医学理念。在2002年的基本药物调整过程中，对西药3个类别（抗变态反应、调血脂、及ACEI抗高血压药）、中药2个病症（中风、眩晕）开展了循证医学的系统评价工作，增加了调整的技术性。,中国循证医学杂志，2005,5(1)：8,他汀类药物的等效剂量（LDL-C降低25%）为：阿托伐他汀10mg/d，辛伐他汀20mg/d，普伐他汀40mg/d，洛伐他汀40mg/d，西立伐他汀0.3mg/d
16、，氟伐他汀80mg/d,循证评价的结果：,微粒化非诺贝特的国内研究充分，多中心临床试验取的一致共识，其降脂作用明显，且安全性较非诺贝特普通制剂有所提高，建议调入。而阿西莫司研究文献数量较少，证据级别较低，与同类药物比较无优势，且价格较高，建议调出。 目录调整的结果：微粒化非诺贝特调入，阿西莫司调出。,抗菌药物遴选评价要素,抗菌谱： G+（链球菌，MSS; MRS,肠球菌） G-菌（肠杆菌科；假单胞菌属，不动杆菌） 厌氧菌（脆弱拟杆菌） 其他（衣原体，支原体、军团菌，结核分枝杆菌，肺孢菌） 同类品种抗菌谱亦有差异，各有其不同适应症 笼统区分抗菌谱偏阳性菌或阴性菌不对,药物动力学： 吸收、分布（尤
17、其CSF，骨骼，前列腺） 代谢、排泄途径（肝、肾），半衰期 适应症： 说明书批准适应症未必是合适选择，有历史与商业因素； 各类感染的指南推荐更为合理、权威；,抗菌药物遴选评价要素,主要不良反应： 卫生经济学： 抗菌药物价格昂贵 必须考虑患者承受能力 应了解药品价格、医保等制度要求 注意药物性价比 并非越“新”越好、越贵越好 原研与仿制药物 给药是否方便？,抗菌药物遴选评价要素,由多学科专家给予循证学原则共同制定； 充分考虑： 病原体构成与耐药性变迁 各类抗菌药物药效学、药动学和安全性差异 卫生经济学 减缓耐药上升趋势、保留后备药物； 经常更新； 弥补药品说明书适应症的时间、立场、比较对象局限性
18、；,抗菌药物遴选评价要素,药品说明书适应症的局限,药厂主导，立场、时间、比较对象局限性： 感染类别缺乏细分，药厂倾向使用涵盖范围广的感染分类术语来表达适应症； 一些药物上市时间长，某些适应症病原体构成与耐药性已有 重大变迁，或有更为有效、安全、方便、价廉的药物上市，但老产品不会主动删去该适应症； 另一方面，由于药政管理部门对药物临床试验的要求日益严格、临床试验成本不断攀升，厂家趋于选择常见、疗程短的感染作为适应症完成临床试验； 较少考虑延缓耐药、保留后备药物；,抗菌药物遴选原则,确保主流品种（常用、安全、循证医学证据多、主流指南推荐） 有品牌产品品种确保一品两规 满足不同需求 品牌药对过敏患者
19、等人群有独特意义 确保对药物研发动力 有利学术传播 剔除垃圾品种,循证药物遴选的关键就是进行科学、合理的循证药物评价,随着医药科学的发展，药物品种不断增多，新药的疗效和安全性需要进一步确认； 老药是否被取代、淘汰或确定其新用途； 药物联合应用普遍存在，致使药物不良反应、药源性疾病频繁发生； 同类药、不同生产厂家的药物大量充斥医药市场，致使医生在选用药物时无所适从。,药物遴选过程中证据的评价 至关重要,首先要查找与该种药物治疗有关的当前最佳证据 证据的评价和应用 真实性评价 重要性评价 实用性评价,是否为治疗性RCTs的系统评价(凡为RCTs的SR真实性最佳); 系统评价的方法是否交代清楚； 是
20、否纳入了全部RCT； 是否对每个RCT的真实性都作了严格评价； 每个RCT是否具有同质性； 每个RCT的病人资料是否齐全并都作了分析。,治疗效果的重要程度如何？ 是否报道了合并后的RR或OR，以及NNT、NNH等指标。 治疗效果的准确程度如何，是否列出95%CI。,是否适合国情？是否能满足不同的需求？ 治疗性证据被采用的技术环境与条件，病人可接受性以及经济承担的可行性如何。 治疗性证据如被采用，对患者的利弊比如何？是否达到利弊的治疗目的。,如果收集的合格证据颇多，则在每个单个证据评价的基础上综合起来就可以做系统评价，以求得最佳证据。但更为省时省力的是检索到该药治疗的系统评价。,循证药物评价,临床研究,随机对照试验,查找证据,评价证据,利用证据,系统评价和临床研究 文献的检索,真实性,重要性,实用性,生产证据,利用证据,随机对照试验的系统评价,临床医师和药师的治疗决策,作为药师，应用循证医学模式进行药物应用评价研究，遴选出市场上最佳的药物，可为临床提供准确的药物信息，不仅能提高合理用药水平，还能规范医院药品管理，建立基本药物目录。完善新增和淘汰药品的制度。使医生在选择药物的问题上本着科学的态度，坚持对症给药，有证可循，以保证临床用药合理、安全、有效、经济。,Welcome to Wuhan Union Hospital,谢谢,
