1、妊娠期用药,重庆医科大学附属第一医院 临床药理教研室张成志,第一节 概述,怀孕的妇女都希望生一个健康的婴儿，祈求不要生一个畸形婴儿。,妊娠期用药,妇女妊娠前6个月内用药 15% 妊娠第2-3个月用药 20%妊娠期平均用药3.8个处方（Heinonen等，1983） 妊娠期曾用药者3-10种 75%（Qairk等，1986）,妊娠期用药问题受到 重视的原因,1.化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。 2.妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。 3.烟、酒、药瘾、放射对子代健康影响的认识逐渐深化。 4.妊娠期中药的应用也存在隐患。,妊娠期用药对胎儿的危害,
2、毒性作用一般情况下，药物的毒性作用在妊娠早期可以导致胚胎死亡，流产。在中晚期则会影响胎儿的发育，出生低体重儿或低能儿。如果药物仅是影响了胎儿的某一脏器功能，就会使这一脏器功能异常，以致引起各种新生儿疾病。 胎儿畸形畸形所引起的危害，表现为胎死宫内或出生不久死亡，存活的新生儿并发有畸形。,药物影响妊娠过程,药物可引起子宫收缩而导致流产，如峻泻药和奎宁等。,典型事例（）,1.Thalidomide反应停：镇静、催化剂50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。 2.澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失：德国：1959年报告 1例1960年报告 30例1961年报告 154例,
3、典型事例（）,Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达1-300mg/日。1953年已有研究证明其无效性，60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（6-27）。1971年FDA禁止使用,由于每年都有很多一类药上市，对胎儿的影响不能确切了解。 药物在上市之前不可能在妊娠妇女先进行对胎儿有无不良影响的研究结果。,人类畸形的原因（）,遗传 20 染色体异常 5 环境因素 10放射 1感染 2-3（风疹，巨型细胞病毒，弓形体等）药物及化学物质 4-5 多因素/不明 65 （如先天性心
4、脏畸形，神经管畸形，面裂等）,在60年代初期确定反应停的致畸作用之后到1996年只有不到30种药物被确定对人类有致畸作用，在临床应用的品种更少。,由此可知只有少数几种药物明确对胎儿有害，其他的药物只是可能，因此在有些情况下医生也很难决定用药对母体的利益是否超过对胎儿的潜在危险。,14,第二节 妊娠期药代动力学特点,2018/9/17,15,药物吸收更完全妊娠期间，由于受孕激素影响，胃肠系统的张力和活动减弱。使胃肠道排空时间延迟，但对小肠的吸收功能无影响。以致使药物在胃肠道内停留时间延长，吸收更充分。 药物吸收时间延迟妊娠晚期由于血液动力学的改变，下肢血液回流迟缓，影响皮下和肌肉注射药物的吸收，
5、而要快速起作用的药物应采取静脉注射的方法。,2018/9/17,妊娠期药物的吸收,16,妊娠期间母体血容量增加至35%，并维持到分娩时。其中血浆容积约增加50%，药物分布容积亦随之增加，药物的浓度相对减少。故药物需要量较非孕期增加。,2018/9/17,妊娠期药物的分布,17,妊娠期白蛋白减少，使药物分布容积增大。 很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇药效增高。 体外试验非结合型增加的常用药物有：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因等。,2018/9/17,药物与蛋白结合,18,妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化，使肝脏对药物的生物转化功能下降，容易产生药物蓄积中
6、毒。 妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢；,2018/9/17,妊娠期药物的代谢,19,孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快。 晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。,2018/9/17,妊娠期药物的排泄,20,第三节 胎儿的药代动力学特点,药物在胎儿体内的吸收 胎儿药物分布 胎儿的药物代谢 胎儿的药物排泄,2018/9/17,21,药物在胎儿体内的吸收,胎盘转运 是药物的主要吸收方式，药物由脐肝胎儿全身，通过肝脏时亦存在首过效
7、应。 羊膜转运 药物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量仅为母体的1/101/20，游离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。,2018/9/17,22,血循环量对胎儿体内药物分布影响大 肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。约有60%80%脐静脉血经经肝脏，故肝脏药物浓度高； 胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。,2018/9/17,胎儿药物的分布,一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入右心房，药物经肝脏代谢减少，活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度提高，这在对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。 正常状态下，母血pH为7.4，
8、胎血pH为7.25，这一差异能影响非结合型药物的解离度，进而影响其胎盘转运。,2018/9/17,23,药物与胎儿血浆蛋白的结合 由于胎儿的血浆蛋白含量低于母体，故胎儿药物血浆蛋白结合率低于母体，胎儿体内游离型药物比例较高，易于进入组织。,2018/9/17,24,25,许多药物的代谢在肝脏进行，而胎盘和肾上腺也承担某些药物的代谢任务。 肝脏代谢 自妊娠三个月起，富含微粒体酶的滑面内质网开始出现在胎儿体内，胎儿肝脏开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。 肝外代谢 与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。,2018/9/17,胎儿药物代谢,26,妊娠1114周开始胎儿肾已有
9、排泄作用，但肾小球滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢。经肾排泄的药物或代谢物会转入羊水被胎儿吞咽再吸收。 药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，如沙立度胺（反应停）致畸是因为其水溶性代谢产物在胎儿体内蓄积所致。,2018/9/17,胎儿药物的排泄,一、药物经胎盘至胚胎或胎儿的量包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响，包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。药物的剂量：小剂量药物有时只造成暂时的影响，而大剂量药物可致胎儿死亡。用药持续时间长和重复使用均会加重对胎儿的危害。,药物对胎儿毒性的判断,第四节 妊娠期合理用药问题,二、药物暴露于胎儿的
10、确切时间及长度1. 受精后2-3周，孕卵着床前后，遵循“全”或“无” 定律。“全”严重影响，胚胎死亡，流产。 “无”无影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。2. 受精后3-8（停经后5-10周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此为“致畸形高度致敏期”。3. 受精第9周后对各器官的影响其它器官持续生长发育以及功能逐步完成, 但神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统的发育为持续的。,药物对胎儿毒性的判断,三、药物的亲和性：药物对胎儿的危害与遗传素质有关，不同人或不同种类的动物胚胎对药物反应不同，如药物反应停，对人类比动物敏感60700倍，而引起胎儿畸形。 四、母亲
11、、胎儿、胎盘的生理状态 如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害的易感性 五、母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响 六、同时受其它化学药物的影响相同作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，以预测。,30,畸形主要发生在器官形成期妊娠4个月以后，药物致畸的敏感性降低，对尚未分化完全的器官(如生殖系统)仍有可能受损； 神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。 有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。,2018/9/17,用药与致畸的关系,FDA妊娠期用药对胎儿 危险度分类,A 有人类为对照组证明对胎儿无危险。属
12、此 类者仅少数药，例如多种维生素等。 B 在动物繁殖性研究中（并未进行孕妇的对照研究），未见到对胎仔的影响，在动物繁殖性研究中表现有副作用，这些副作用并未在孕妇妊娠头三个月得到证实，在以后六个月也无对胎儿危害的证据。有明确指征时慎用,C 对动物和人类无恰当的研究，或者动物 实验对胎儿不利，但对人类又无可利用的有价值数据。很多在妊娠期所用的药 物或处方属于此类。在确有应用指征时，充分权衡利弊决定是否选用 D 已有证据证明该药物对胎儿有危险，避免应用，但在确有应用指征、且患者受益大于可能的风险时严密观察下慎用。,X 已证明妊娠期用此药其危险性明显大于任何有利之处。禁用例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使
13、胎儿 发生中枢神经系统、面部及心血管多种异常。,综上所述：A级：对孕妇安全B级：对孕妇相对安全。C级：对孕妇权衡利弊后慎用。D级：是在万不得已时才可使用。X级：绝对禁止使用。妊娠期用药应充分告知患者,对动物实验致畸的 评估问题,所用的药量均远高于治疗量。 实验动物的数量往往有限。 不同动物对药物的反应不同。（例如反应停） 动物可发生致畸作用而人类则无。,妊娠期常用的抗生素 药物FDA分类,抗菌素： 青霉素族 Penicillins B 头孢菌素族 Cephalosporins B 红霉素 Erythromycin B(替代青霉素耐药) 甲硝唑 Metronidazole B,37,链霉素、庆大
14、霉素和卡那霉素对听神经有损害； 氯霉素可导致“灰婴综合征”； 四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓； 呋喃妥因可能导致溶血； 磺胺类药物致核黄疸。 这些药物妊娠期不宜应用。,以下抗生素须引起足够重视,2018/9/17,妊娠期常用药物FDA分类,抗真菌 氟康唑 Fluconazole C 伊曲康唑 Itraconazole C 两性霉素 Amphotericin B 灰黄霉素 Griseofulvin D(治疗皮肤、指甲、头皮感染，有报告联体双胎，动物实验子代神经系统骨骼系统异常),妊娠期常用药物FDA分类,抗病毒药： 阿昔洛韦 B 无环鸟苷 Acyclovir C用于herps virusV
15、aricella-zoster virus 更昔洛韦 Granciclovir C 病毒唑 X,退热镇痛药,阿斯匹林 Aspirin C 对乙酰氨基酚 Paracetamol扑热息痛 B 萘普生 Naprixen 孕晚期禁用 B 布洛酚 Ibuprofen B 吲哚美辛 Indomethacin 消炎痛 D,妊娠期常用的心血管 药物FDA分类, 肾上腺素能阻滞剂 C（ blockers） 从理论上讲， 受体阻滞药有促子宫收缩作用，故出现先兆早产征兆的孕妇不宜使用本品。鉴于本品对新生儿可产生较持久的! 受体阻滞作用，故新生儿在出生前接触本品者，于初生1 日-2 日内应严密观察是否出现心动过缓和其
16、他症状。,钙通道拮抗剂 CCailcium Channel Antagonists硝苯吡啶 Nifedipine（心痛定） 冠状动脉扩张剂戊脉安 Verapamil(异博定),血管紧张素转换酶抑制剂类 D在怀孕的兔和羊的实验中还观察到，卡托普利可降低子宫1 胎盘血流灌注，致胎仔宫内缺氧。妊娠中、晚期应抗高血压药用卡托普利可减少子宫% 胎盘血液灌注，致胎儿宫内发育迟缓。另外可使胎儿发生低血压，肾脏血供应不足，肾功能受损，引起少尿或无尿，并由此发生羊水过少，故孕妇在妊娠中、晚期不宜应用本品甲基多巴 Methyldopa C肼苯达嗪 Hydralazine C钙通道阻滞药 C,44,降血糖药,胰岛素
17、使妊娠合并糖尿病的围产婴儿死亡率由60下降至3。 药物治疗时，甲苯磺丁脲有致畸作用的报道，苯乙双胍可使新生儿黄疸加重，均属D类药； 第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用。 胰岛素为B类药，安全性大，不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。 阿卡波糖 , B类药,2018/9/17,45,肾上腺皮质激素,孕妇可选用B类药泼尼松、泼尼松龙； 地塞米松被列为C类。,2018/9/17,46,性激素类药,妊娠期雄性激素和女性激素均应不用，因可引起女婴男性化、男婴女性化。 孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的阴道腺癌、透明细胞癌的发生。 习惯性流产确定是孕酮不足引起者，应用天然的孕激素黄体
18、酮。不宜大剂量、长时间使用。 妊娠12周到第15周末小心荷尔蒙,2018/9/17,性激素类药,甲硫咪唑 D级 PTU(丙基硫氧嘧啶） D级,KeIIy（1984）综合13个报告750，000次妊娠中: 合并癫痫者，畸形率为70 无癫痫者，畸形率为30 癫痫本身可增加畸形率 抗癫痫药物亦可增加畸形率,抗癫痫药物,导致致畸原理与叶酸缺乏有关,抗癫痫药物阻止叶酸代谢服用： 苯妥英 Phenyltoin 苯比妥 Phenobarbital 常伴有叶酸 扑痫酮 Primidone 缺乏 卡马西平 Carbamazepine （Donaldson,1989） 丙戊酸 Valproic acid,已有很多
19、报告 （Biale,1984.Dausky,1987.Zhu,1989）,癫痫患者在妊娠前，叶酸水平下降，服用叶酸后，叶酸水平上升。 妊娠后致畸率下降（动物及人）。 英国亦有补充叶酸4mg/日，可降低畸形率的报告。,用药时间问题,在早期妊娠时用药致畸率升高 在中、晚期妊娠时用药与无癫痫者相同 （Annegers等，1978） 多种药物联合治疗增加致畸约为1.6-4,2倍（Hauser等，1990）,抗癫痫药对癫痫患者所致的畸形,大畸形 小畸形 先天性心脏病 智力低下 口面裂 面部器官距离过远 神经管缺陷 （指）发育不良 小头,53,抗感染药细菌感染 PG真菌感染 克霉唑、制霉菌素寄生虫感染 甲
20、硝唑(?)、氯喹强心、抗心律失常、抗高血压药大多安全,妊娠期常用药物（小结）,2018/9/17,54,抗惊厥药 MgSO4平喘药 2受体激动药、氨茶碱降血糖药 胰岛素肾上腺皮质激素 泼尼松 性激素类药 保胎用黄体酮（少量、短时） 避孕药者应在彻底停药半年以后再孕，方可避免因用药不当而引起的畸形或痴呆儿出生。,2018/9/17,妊娠期合理用药原则,1.有明确的指征，选择对胚胎/胎儿无害的药物。 2.用药时清楚了解孕周，严格掌握剂量，及时停药。 3.使用对胎儿有影响的药物时要权衡利弊。 4.决定用药时，选择同类药物中对胎儿影响最小的药物。 5.早期妊娠用药时要非常慎重，对于非急性的疾病，可以暂不用药。 6.避免“忽略用药”,56,第七节 哺乳期临床合理用药,2018/9/17,必须重视 哺乳期用药,57,与药物从母乳进入新生儿体内的数量有关的因素,2018/9/17,58,药物在乳液中的含量取决于药物本身的性质，例如分子量大小、解离度，脂溶性等。 乳汁为弱酸性，弱碱性药物在乳汁中解离度高、脂溶性低，故在乳汁中含量高。,2018/9/17,59,甲硝唑、异烟肼、红霉素和磺胺类药物在乳汁中的浓度可达乳母血药浓度的50%。 由于新生儿肝脏的代谢能力和肾脏的排泄能力都较差，由哺乳所摄入的药物，可因蓄积而造成中毒。,2018/9/17,2018/9/17,60,哺乳期禁用与慎用药物,
