1、hipple 病及其进展Circuhtion,l8.98f【31:t286 【2906PasceriV.Cartm,an)la(jPati(,erat.Assoeialio【lcjfYiru:Helicbaclefpylonstrair1hemicheartdiseaseCircuation.1998.97(5):1675 一 l6797SifingoS,VairaD,MenegatdMetalHpreiziloeofHelimlcterpyloril【Ilivercirrhosis:ReJatimshlpwithdinica【endd,:omplcfeatureendtheriskofpep
2、ticulcerDignssci.1997.42l10):202420308McCorrruckPA,SankeyEACardlnF,elalCongestivegastropathyandHelicolcterpylori 川 endpicendrphometficstudyGlit.【99】,32(4j:351.35491toS,M1IH.Aarm 丁,ccHv 雒衄 aendHdldc【rpylorihncet.】995346(8):124.125luPlfisJN.MorgenstemR.HayesPC,alHyperammoaaemlaincirrheisandHelioolcter
3、pytofi1nfee*ionL 皿 cet,l995,346cl0):l10411OueroJc,Iartmau】IJC,deRcoi1F.etHyperemmonaemiaandHeticobacterpyloriLane1.1995,346(9):7137l412MiyjiH,ItoS,Azunm 丁,etalEffectsofHdicobaorPYlorieradicationtherapyonhypereanrnonaemiainpatierLtswithvercirrhosisGut,】 997,40(6):726730l3ItoS,Kohli1I,Ka【0l,etalSignif
4、i,*nceo1 帅帅 iaproducedbyHelimbaoterpvlorlEurJGastrolHepatol,1994.6(2),l6717414 朱无难肝性脑病见:陈灏珠主编实用内科学第 10 版北京民卫牛 H版社 ,1997j7 一 17j3床荟萃2001 年第 16 卷第 4 期15 厉有名.伊藤重二群大褚.等幽门螺杆菌诱发肝硬化太鼠高氨血症的实验研究中华内科杂忐,l997,36【:):125.12616DiCampliC.GasharriaiANklceraE.etBeneficeffectsofHdicobacterpylorieradicationonidiothicch
5、roaicurticariaDigDisSci,l998.43(6):l226.122917WustiichS,BrehletR,LugerTA,eta1.Hetimbacterpylon8sapm,siblebactefifocusofchronicurticariaDerrmml0Ry,1999,198(2):130.13218ReheraAI)rF,PicciottoAHehcobacterpyloriinpatimtswithroceaAmJG-tmenteml,1994.89(9):1603160419ShamVK,LynnA,KamikM,elalAstudyofthepreval
6、enceo1Heibacterpyloninfectionand.thermarkersofupperg.stmLntcstLnaltractdiseaseinpatientsvdthrosooeamJ(.astroantero【.1998,93(2):22022220PatelP.Mcndall6IA.Kh 山 L 倒 S.etal+Hdkbacterpyloninfectioninchildhood:riskfadoandeffectongrowthBMJ,1994,3O910):l119112321OderdaGPatllD.8mevaC,elalShort8llkreandHdicob
7、acterpyloanfectloaLnitalianrhildf 口】:prospectivemulticentrehospitalbasedccontrolstudyBMI,1998,317(8j:514_515作者单位:(313000) 浙江省期州市中心医院消化内科;(226300)江苏省通 _州市中医院消化内科(本文编辑姜恒丽)Whipple 病及其进展王国品Whipple 病(wI)是与 Whipple 杆菌感染有关的,累及多系统器官,组织的全身性疾病.自 1907 年 Whipple 报道首例患者至 1950 年仅报道 23 例 19501970 年有 126 例 19701974
8、年 93 例截止 1983 年.文献报告共约 300 例.自 1991 年Wil,n 等用 PCR 技术埘病原菌进行鉴定.近年来,人们对 WD的发病机制,病理生理,诊断与治疗有许多新的认识.1 历史回顾 l11907 年,(.H+Whipple 对一名 36 岁的内科医师作尸体解剖.设患者以进行性体重减轻和虚弱,中性脂肪和脂肪酸便非固定性腹部体征及多发性关节炎为特征.Whipple 描述到在肠壁和肠系膜淋巴结中有“特殊的游走性吞噬单核细胞“, 以及肠牯膜固有层中存在杆状细菌:1923 年,lchin 等有娄似报道=1947 年,Oliver-Pasqual 等作出 WD 的首例死前诊断.194
9、9 年,Blak-Schaffer 用 PAS 染色证实 W1)患者的腑粘膜中有 PAS 阳性巨噬细胞:1952 年,PalJ】kv 首先用抗生素成功的治疗 WD,但仅认为是一种继发感染,而该病性质是一种全身性疾病.1961 年,Yardtcy 和 Fleming 用电镜揭示 WD 患者肠粘膜和巨噬细胞内柑同的杆状结构是细菌(该细菌直径 05gm,长 15-25:art),并在 wD 患者组织切片中发现 PAS 阳性巨噬细胞,1976-1979 年,分别在 WI)患者滑膜,肌肉,肺,肝和脑脊液(CSF)中发现 PAS 阳性巨噬细胞 19“91 年,Wilson 等使用 H1R 技术对W1)的病
10、原菌进行鉴定.在小肠活组织中扩增出该细菌的 16SrRNA,并确定其核苷酸顺序.1999.年,Reltrmn 等证实了Wilson 的结果,将 WD 的病原菌命名为滋养性 Whipple 杆菌2 发病机制_2l?酬虽然 WD 的病原菌已被确定.但其发病机制仍不明了: 认为 WD 是一种特殊的传染病有下几种理由:病原菌难培养,设有建立动物模型或由奉病直接传播的病例,是一种很少见的感染性疾病,有人种差异(主要见于欧美中年白种人).这些事实提示肯定有某种内在的宿主易感性或独特的感染和患病途径.WD 患者肠粘膜固有层中 I 浆细胞减少,治疗后患者的泡抹巨噬细胞减少,但 IgA 浆细胞数量恢复正常,表明
11、在感染期间,lgA 浆细胞移位或受抑制.细胞介导的免疫反应在 WD 中亦可能起重要作用,如外周血 T 淋巴细胞的应答性减低 ,小肠免疫反应的免疫化学研究显示,上皮内淋巴细胞数量增多,C 比值增加 .小肠巨噬细胞有缺陷.WD 患者出现皮肤反应力过低,其他组织中淋巴细胞相对减少.单核细胞吞噬作用减低,降解细菌的能力减弱,CD,】h 表达细胞减少,提示有单核细胞和 T 淋巴细胞功能障碍.Nth 等发现 WD 患者单核细胞产生白舟紊一 12,11 细胞产生干扰素减少,体外试验发现用白介素一 12 逆转的一干扰素产生减少.这些资料支持这样一种假说:WD 主要与单核细胞白介素 12 产生缺陷,导致 T 细
12、胞产生干扰素减少有关.因此,干扰素可能对复发的 WD 患者有效,但需进一步证实.3 病理挚-?病变通常累及十二指肠第一,二段,以近端小肠较严重,很少累及整个小肠.罕见累及结肠.可累及邻近结构如肠系膜增厚伴肠系膜,腹主动脉周围和腹腔淋巴结病变.组织学特征性变化是小肠粘膜 PAS 阳性巨噬细胞和粘膜下淋巴管扩张.粘膜固有层因大量泡沫巨噬细胞浸润致缄毛增粗变形=Black-Sehaffer 首先证实这种特有的泡沫巨噬细胞内舍有一种 PAS 浓染的糖蛋白.由于这些巨噬细胞移位.患者牯膜固有层中浆细胞,淋巴细胞和嗜酸性细胞减少.PAS 阳性巨噬细胞几乎见于所有病变部位如心脏,心瓣膜,中枢神经系统(CNS
13、)和 CSF,肺,脾,肝,肌肉,骨髓,肾,淋巴结,滑膜.怛 PAS阳性巨噬细胞并非 WD 所特有,组织细胞增多症,结肠黑变病,肠结气症,健康人直肠和结肠粘膜中亦可见到.单纯检测淋巴结中的 PAS 阳性巨噬细胞亦不能诊断 WD(因为可见于结桩,结节病,Gauche病和镀中毒).小肠粘膜上皮细胞及固有层内有脂质沉着,扩张的琳巴管临床茎萃2001 年第 l6 卷第 4 期中的脂滴用 Sudm染色更易见,提示 WD 的吸收障碍可能是继发于淋巴循环停滞而非肠上皮损伤.尸体解剖发现 70%患者有肠外病变,包括胸膜增厚,肺部结节,全心炎,瓣膜赘生物,心包炎,中枢神经系统(C)改变.皮质萎缩,脑室扩张,脑梗死
14、,海绵体变性,室管膜粗糙和脱髓鞘.4 临床表现【?_5l通常认为 wD 是胃肠病,但实际上它是一种慢性,复发性,累及多系统的疾病,表现多种多样 M 也 d 总结 WD 的主要症状包括:体重减轻占 80%,腹泻 75%,关节痛 7O%,腹痛 50%,发热 45%,水肿 25%,舌炎 2O%.关节痛常是首发症状,通常为游走性,累及大多数关节,但以对称性踝,膝,肩和腕关节最常见=关节痛与胃肠道症状无关,关节肿胀但罕见关节畸形19%患者有脊柱炎.5O% 有干咳 ,提示有肺炎或胸膜炎 .10%wD 患者出现 CNS 症状,包括头痛,共济失调,耳聋,肌无力,昏睡,感觉缺失,视觉改变,进行性痴呆,癫痛样发作
15、,人格障碍,蛛网膜炎,累及下丘脑引起失眠,烦渴或食欲亢进.所谓的“三联征“ 即痴呆 ,眼肌麻痹和肌阵挛.CNs 受累可发生在无肠道表现时,或作为复发形式出现体征周患者病期及严重程度而异,主要体征:相对性低血压(110/60rnmt)占 70%,淋巴结病变 55%,腹部压痛 50%,色素沉着 40%,腹块 2O%,脾肿大 l0%,腹水 5%.1/3 患者因心内膜炎或全心炎有心脏杂音,偶有胸膜和心包摩擦音Enzinger 和 HdWlg 将来治疗的 WD 病程分为三阶段,不明确和非特异的症状,如游走性多关节痛,厌食,腹胀,咳嗽,胸痛,低热为第一阶段;第二阶段可持续约 20 年,出现明显体重减轻 ,
16、虚弱,腹泻和腹痛;第三阶段以脂肪泻,恶病质,色素沉着 ,神经病变或视觉异常为特征.约 50%患者在诊断前已有 5 年以上症状.出现关节痛后 5 年生存率 80%,而出现腹痛或腹泻后 5 年生存率仅 20%.目前,有效抗生素治疔已使生存率显着改善.5 诊断2;18,11】如有吸收障碍,发热,淋巴结肿大,关节痛,腹泻等多种表现及上消化道 x 线检查异常(小肠扩张,钡剂分节,腹膜后腺病致胃及十二指肠移位甚至近端肠梗阻)应怀疑 WD.任何受累组织如有特征性病变即可作出 WD 诊断,晕好的方法是内镜下小肠活检,WD 内镜所见包括有颗粒状,黄色覆盖物的增厚粘膜,组织学检查小肠粘膜周有层有 PAS 阳性巨噬
17、细胞浸澜(可见革兰阳性而抗酸染色阴性的 Vfippe 杆菌)和淋巴管扩张这种特征性改变.大脑牯膜恬检见 PAS 阳性巨噬细胞而无杆菌不能诊断 WD.实验室捡查 :n 木糖吸收减少 ,脂肪痢,血清胡萝卜素,胆固醇,白蛋白,铁降低提示吸收不良.9o%患者有正细胞低色素贫血近年来,使用 PCR 技术能从 wD 患者不同组织标奉中扩增Whippte 杆菌特有的 DNA 对可疑患者,PCR 有很高的敏感性与特异性,Ramzan 等研究 30 侧临床与组织学诊断的 WD 及 8例临床怀疑的 wD,用 PCR 检查小肠和淋巴结活组织标本中的WNpe 杆菌 DNA,结果组织学诊断的 30 份标本中 PCR29
18、 份阳性,敏感性 966%,特异性 100%,8 例怀疑者 7 侧阳性.治疗后 PCR 阳性者复发的阳性预测值为 58%,治疗后 PCR 阴性者则无复发.Herbay 等证实大多数 WD 有 CNS 感染,但仅部分有脑 WD 的临床和放射学证据 csFPCR 分析能提供脑 WD 的诊断依据,作者对 32 份 WD 患者的 CSF 标本用 pcR 检查Whipple 杆菌,结果有神经系统症状者 70%阳性,经抗生素治疗191的 4 例患者由阳性转为阴性.因此 WD 患者 CSFFCR 检查有较高的阳性率,对无神经症状者亦有诊断价值,有助于早期诊断和监测治疗效果6 治疗2.7,12】早期认为 WD
19、 是致命性原发性代谢病.1952 年,Padley 报道 1 例组织学诊断的 WD 患者用氯霉寨治疗有效.随着 WI)病原菌的确立,抗生素应用是其主要治疗措施.经过有效治疗,症状可显着改善,几天内细菌被杀死,关节症状和发热消失.腹蔼和吸收障碍 24 周内消失,l2 个月后仅可见死亡的细菌 ,PAS 阳性巨噬细胞减少,粘膜趋于恢复正常的绒毛结构,但部分患者可能需数年粘膜组织学才能恢复正常.WD 复发常见 ,Keinath 等研究 88 例抗生素治疗有效的 WD患者,其中 31 例(40%)后来复发,复发多见于 CNS.日此,选用的抗生素必须能通过血脑屏障.文献介绍使用的抗生素包括青霉索并帚链霉紊
20、,红霉紊,氪苄青霉紊,四环紊,氯霉素,复方新诺引由于 WD 罕见,难以对其治疗方案进行对比评价,推荐对初治晕复发者使用复方新诺明治疗 6l2 个月 .亦有作者推荐初治者静脉使用青毒素加链霉素 2 周由于 WD 复发辜高,尤其是 CS 复发,因此,何为治疗的 “终止点“尚不清楚.停药前应用高分辨率光镜或电镜检查小肠活组织标本,以证明whipple 杆菌被清除.PCR 检测细菌存在与否,有助于指导选择恰当的抗生素和决定治疗时间.CSF 的 PCR 分析对 0S 病变者更有用,因为肠组织检查不能预测存在 CNs 感染.另外.大多数 WD 患者有营养不良,故适当的补液和电解质,以及补充叶酸,铁,维生素
21、 D,钙,给予高热卡,高蛋白和高维生素饮食等是患者恢复所必需的.参考文献1GM.BranU.AbissiqWhipplesdi:AreviewAmJGastrcentero1.1983.78(2):1072RamaiahC.BoyntonRFWhippLesdiseaseCredtlOenteroiClinNoahAm,1998.27(3):6833Wils:mKH.BbtchingtonR.FrothinghamR.etalPhylogenyofthe“Whipple十 se*ass.clabacteriumLancet,1991,338(8765):4744RelmanDA.Schrmdt
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23、munityinWhipplesdiseaseGastromterdogy,1997.113(2):4427HeningJL.WinerRH,ShorteRG:WhipplesdisegeC1inicatbiochemicaandhistcpmhologyfeaturesandsse,srfteHtoftreallnetin29patientsMayoCittPro=,1988,63(6):5398EnzingerFM,HelwEBWhippksdisease:areviewoftheiteratureandreportoffifteenpatientsVirchowsA(PathoiAtta
24、r),1963,336(2)12389KerenDWhipplesdisease:arevlewnphasizinglmmurdaadmicrobidogyCritRewLabSci,1981,14(1):7510RarmmaNN.LoftusE.BurgartLJ,etalDi 嘞棚 sandmonitoringofWhlpplesdiseasebypolymerechainreactionAmInternMed,1997.174t7J:52011HerbayAV,ttonHI.SchuhmaoherF.etWhipplesdte:st.,mgandmcmltoringbyc,rtologyandpolsed 面 nanalis.IcerebrospLnalfluidc 柚 tr.er 把d0lgy.L997,113(2):43412MinukGYlMerrellDE.,1ietstraR,etAnttbiotictreatmentandtd 廊 einWhippiesdLgease:long-termfotlowup88patients.Oastmenterolce.i985,88(i):167作者单位:(210048) 南京江北人民医院稍化科(丰文绾髯许卓文)
