1、精品文档2016 全新精品资料-全新公文范文 -全程指导写作 独家原创 1 / 11浅议肾间质纤维化发病机理与中药治疗的研究 【关键词】 肾间质纤维化;转化生长因子;综述1 发病机理RIF 的发病机理包括:致纤维化的细胞因子表达上调;血管活性物质;单核/巨噬细胞等炎症细胞的浸润;上皮细胞间充质细胞转变(EMT);由于 ECM 降解酶系统受抑制而导致纤维化形成等。1.1 致 RIF 因子1.1.1 转化生长因子(TGF) TGF 是最关键的促 RIF 生长因子,肾固有细胞及炎细胞皆可分泌。它可以自分泌方式作用于自身,又可以旁分泌方式作用于间质的成纤维细胞,促其增殖并产生大量 ECM。缺血、血管紧
2、张素(Ang)、高糖、血栓素 A2、低密度脂蛋白及氧化压力可刺激其分泌。TGF 在纤维化过程中的作用:增加 ECM 蛋白的合成,包括蛋白多糖、胶原、及 FN、LN;减少基质金属蛋白酶(MMPs)表达及促纤溶酶原激活物抑制物(PAI)和组织金属蛋白酶抑制物(TIMP)的合成,减少 ECM 的降解;增强细胞表面的 ECM 受体整合素的表达,使细胞与基质黏附增强,促使 ECM 沉积;刺激成纤维细胞增生,并有趋化作用。实验表明,TGF 启动肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转化(EMT),从而最终导致慢性肾功能衰竭 1。1.1.2 结缔组织生长因子(CTGF) CTGF 是 TGF 的下游效精品文档2016
3、 全新精品资料-全新公文范文 -全程指导写作 独家原创 2 / 11应物质,CTGF 在 TGF 诱导下,可由成纤维细胞等细胞合成分泌。它具有促有丝分裂、趋化细胞、诱导黏附、促进细胞增生和 ECM 合成等作用,并参与机体组织的创伤修复 2。1.1.3 单核细胞趋化蛋白 1(MCP1) MCP1 是特异性的单核/巨噬细胞趋化因子,在进行性的器官纤维化中起重要作用,并通过其同源受体 CCR2 调节 RIF 的发生 3。欧阳春等 4建立 RIF 动物模型,随大鼠病程进展,肾小管间质 MCP1表达增多,MCP1 可能通过介导巨噬细胞浸润参与 RIF。1.1.4 肿瘤坏死因子 (TNF) TNF 能促进
4、巨噬细胞浸润至受损的肾间质,并诱导巨噬细胞的促纤维化因子释放增加,加剧肾间质的免疫炎症反应,引起成纤维细胞增殖及胶原的沉积。李荟等 5研究肾小管和肿瘤坏死因子与肾间质纤维化的关系,结果发现损伤及再生的肾小管上皮细胞较正常时合成和分泌更多的 TNF,它通过促进肾间质成纤维细胞的增殖而促进 RIF。1.2 血管活性物质1.2.1 血管紧张素(Ang) Ang具有促生长效应,通过促进 TGF、CTGF、血小板衍生生长因子(PDGF)等的释放来促进间质细胞等增生、ECM 堆积,从而导致 RIF 的发生发展。Ang也可促进多种前炎性细胞因子及其他多种细胞因子的表达,如核因子 B(NFB)、TNF、IL6
5、、MCP1 等,进而对精品文档2016 全新精品资料-全新公文范文 -全程指导写作 独家原创 3 / 11机体损伤修复、免疫调节及细胞分化等重要生理和病理过程具有广泛的调节效应。应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素的 1 型受体(AT1R)拮抗剂可控制蛋白尿、细胞增殖、炎症细胞浸润等,从而减轻 RIF 6。1.2.2 内皮素 1(ET1) ET1 的主要作用为缩血管,减少肾血流量,降低肾小球滤过率,上调 TGF 表达,放大间质炎症反应,刺激 ECM 合成,降低胶原酶活性。有研究发现 ET1 还可抑制系膜细胞基质金属蛋白酶(MMP2)的合成与活化,降低ECM 降解,从而加重肾损伤,
6、损伤及再生的肾小管上皮细胞较正常时合成和分泌更多的 ET1,ET1 通过 ETR 的作用,促使肾成纤维细胞的增殖,从而促进 RIF。1.3 炎症细胞浸润1.3.1 单核巨噬细胞 在肾间质纤维化早期,间质中有明显的单核巨噬细胞(MC / MP)聚集,肾小管上皮细胞通过表达MCP1 和巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)在 MC / MP 浸润增生中起了重要的调控作用。肾小管变性与肾间质 MC / MP 的聚集高度相关,它通过分泌 TGF、PDGF、IL1 等细胞因子和促增殖因子直接促进固有的成纤维细胞增殖活化,促使ECM 合成增多,抑制 ECM 降解,导致 RIF。1.3.2 肥大细胞 在肾切除动物
7、模型实验中发现,肥大细胞可通过促进 TGF、IL8 等多种细胞因子的表达诱导间质成纤维细胞增殖和 ECM 生成,从而促进 RIF 的发生。精品文档2016 全新精品资料-全新公文范文 -全程指导写作 独家原创 4 / 111.4 上皮细胞间充质细胞转变已发现在 RIF 过程中,肾小管基膜被破坏的同时常常伴有肾小管上皮细胞向肌纤维母细胞样细胞转分化,此种现象被称为“上皮细胞间充质细胞转变(EMT)”,继之出现间质区ECM 大量产生和沉积,导致间质区扩展加宽,肾小管萎缩,形成间质纤维化病损。1.5 ECM 降解酶系统基质金属蛋白酶(MMPs)/组织金属蛋白酶抑制物(TIMP)与ECM 成分关系密切
8、。RIF 过程中,TIMP 增加使 MMPs 活性受限,ECM 降解减少,MMPs/TIMP 失衡是 RIF 进展的重要因素。缺氧、高糖等多种原因皆可引起 MMPs/TIMP 的变化,导致 ECM生成与降解失衡。另外,纤溶酶原激活物 / 纤溶酶原激活抑制物(PAs / PAIs),PAs 及其抑制剂 PAIs 是介导纤溶与抗纤溶平衡并参与调节 ECM 代谢的关键酶系。1.6 其他研究表明,PDGF、表皮生长因子(EGF)、NFB、IL1、IL10、蛋白尿、前列腺素等与 RIF 也有密切关系。2 中药治疗 2.1 单味药及其有效成分提取物的研究临床研究已证实大黄、丹参、川芎、黄芪、桃仁、苦参、灯
9、盏花、绞股蓝等对预防及拮抗 RIF 有明显的作用,故不再精品文档2016 全新精品资料-全新公文范文 -全程指导写作 独家原创 5 / 11一一阐述。2.1.1 三七 苏白海等 7将单侧输尿管梗死(UUO)大鼠随机分为假手术组、手术组和三七总皂苷治疗组,结果手术组呈进行性 RIF,肾小管上皮细胞及间质 平滑肌肌动蛋白(SMA)表达明显增加。治疗组 RIF 减轻,肾小管上皮细胞增殖细胞核抗原(PCNA)表达明显增加,SMA 表达明显减少,间质 PCNA、SMA 表达明显减少(P0.05)。证明三七总皂苷通过阻断 EMT 而抑制 RIF 的进展。2.1.2 红花 唐蓉等 8将 48 只大鼠随机分为
10、正常对照组、假手术组、手术对照组、手术未治疗组、红花提取液治疗组、依那普利治疗组。结果发现红花提取液治疗组、依那普利治疗组治疗后肾小球滤过率(GFR)有所恢复,与手术未治疗组比较,差异无统计学意义(P0.05);病理结果显示手术未治疗组和手术治疗组均可见灶性肾小管萎缩,间质纤维组织增生,但前两者较重。CK18 免疫组化染色显示,手术治疗组阳性染色的比值较对照组及手术治疗组高(P0.05);测肾小管直径结果显示,红花及依那普利治疗组与手术治疗组相比差异有统计学意义(P0.05);FN 表达分析结果显示,红花提取液治疗组、依那普利治疗组较手术对照组和手术未治疗组低(P0.05);结果表明红花通过阻
11、止 RIF,可延缓慢性肾脏疾病的进程。2.1.3 冬虫夏草 闵亚丽等 9将 RIF 大鼠模型随机分为精品文档2016 全新精品资料-全新公文范文 -全程指导写作 独家原创 6 / 11假手术组、模型组、虫草治疗组,手术后第 9 d 处死各组大鼠,结果表明模型组 TGF1、SMA、型胶原的表达及肾小管间质损伤指数明显高于假手术组(P0.01),而虫草治疗组明显低于模型组(P0.01)。证明冬虫夏草可能通过下调TGF1,抑制肾小管上皮细胞、成纤维细胞转化为成肌纤维细胞,防治 RIF。2.1.4 青蒿 米绪华等 10将雄性 Wistar 大鼠 80 只随机分为假手术组、UUO 模型组、青蒿琥酯小剂量
12、组、大剂量组和科素亚组,结果 UUO 模型组和各治疗组中,术后 3 d 肾间质即出现 CTGF 和 SMA 表达,术后 14 d 表达最高;不同剂量青蒿琥酯组和科素亚组 CTGF 和 SMA 表达均低于 UUO 模型组,且大剂量组疗效优于小剂量组,而与科索亚组相似。证明青蒿琥酯可以降低肾间质中 CTGF 和 SMA 的表达。2.1.5 银杏叶 李绍梅等 11将 UUO 大鼠分别给予银杏叶300 mg/(kgd)、依那普利10 mg/(kgd)、银杏叶联合依那普利治疗,结果银杏叶和依那普利均可抑制肾间质的SMA、TGF1 表达,减少胶原蛋白含量,与治疗前相比差异有统计学意义(P0.05)。证明银
13、杏叶和依那普利可通过抑制肾小管上皮细胞转分化,从而减轻 UUO 术后肾组织间质纤维化。2.1.6 其他 甘草酸可使马兜铃酸刺激 RTEC 分泌和释放 ET1、Ang 水平下降,从而发挥肾小管间质保护作用 12;雷精品文档2016 全新精品资料-全新公文范文 -全程指导写作 独家原创 7 / 11公藤对多种类型的肾衰竭均有一定程度的降低尿蛋白作用,可能通过抑制肾小球系膜细胞的增多来阻抑 RIF 进展 13。2.2 中药复方的研究2.2.1 肾衰泄浊汤(生黄芪、生大黄、丹参、生牡蛎等) 晏子友等 14采用 UUO 动物模型,术后 7 d 观察梗死肾组织病理改变,发现中药高剂量组和苯那普利组较模型组
14、小鼠肾组织肝细胞生长因子(HGF)蛋白表达增强,TGF1 蛋白表达减弱,而 I、型胶原、FN 生成减少,两组比较差异无统计学意义,而 HGF 表达与 TGF1 表达呈明显负相关。证明肾衰泄浊汤可能是通过诱导 HGF 蛋白表达,抑制 TGF1表达,抑制 I、型胶原及 FN 等 ECM 的过度沉积,加强肾保护作用,对抗 RIF。 2.2.2 温阳活血方(桃仁、红花、肉苁蓉、仙灵脾、牡丹皮等) 李均等15将 UUO 大鼠模型随机分为假手术组、UUO 模型组、蒙诺治疗组、温阳活血方治疗组、肉苁蓉治疗组和桃仁治疗组。结果表明假手术组肾小管上皮细胞、肾间质细胞胞浆TGF1 有较弱的表达,模型组呈强阳性表达
15、,温阳活血方治疗组病理改变较模型组纤维化程度减轻,且 TGF1 的阳性表达较模型组显着减弱,2 微球蛋白(2MG)排出减少,与模型组比较差异有统计学意义(P0.05)。证明温阳活血方可能通过抑制 TGF1 的表达,从而减少 2MG 的排出,减轻精品文档2016 全新精品资料-全新公文范文 -全程指导写作 独家原创 8 / 11肾小管上皮细胞的损害,保护肾小管功能,减缓 RIF 的进展。2.2.3 芪红合剂(黄芪、红花、大黄、水蛭等) 张宏等 16采用 UUO 动物模型,以 ACEI 为阳性对照,结果芪红合剂能降低血尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)水平,显着抑制 PAI1、FN的表达,减轻 RI
16、F 程度。证明芪红合剂有早期防治 RIF 的作用。2.2.4 和络泄浊方(当归、川芎、赤芍、白术、制大黄等)于俊生等 17用 UUO 造大鼠 RIF 模型,术后 5 w 取术侧肾脏组织用免疫组织化学方法检测各组大鼠型胶原、FN 及TGF1 的表达。发现和络泄浊方可明显减轻纤维化时型胶原、FN 的沉积,下调 TGF1 的表达,改善肾小管间质的病理损伤。证明和络泄浊方可明显减少 ECM 的沉积,有显着的抗纤维化作用。2.2.5 金蝉补肾汤(黄芪、山茱萸、黄精、蝉花、莪术等) 杜兰屏等 18以金蝉补肾汤为治疗组,以科素亚与中药保肾康为对照组治疗慢性间质性肾炎病例 72 例,两组患者均治疗前 2 w
17、开始低蛋白饮食,金蝉补肾汤治疗组用药前后比较,患者 24 h 尿蛋白定量下降(P0.05),肌酐和尿素氮明显下降(P0.01),尿渗透压明显提高(P0.05),血红蛋白和红细胞明显升高(P0.01);对照组用药前后比较,24 h 尿蛋白定量显示下降明显(P0.05),而血常规指标比较差异无统计精品文档2016 全新精品资料-全新公文范文 -全程指导写作 独家原创 9 / 11学意义。治疗组以尿 2MG 降低及 6 酮前列腺素F1(6KPGF1)升高尤其显着(P0.05)。对照组以血、尿2MG 降低及纤溶酶原激活物/纤溶酶原抑制物(tpA / PAI)升高尤其显着(P0.01,P0.001)。证
18、明金蝉补肾汤通过保护肾间质微血管而减少肾小管间质慢性损伤,是延缓 RIF、治疗慢性间质性肾炎的有效方剂。 3 结 语综上所述,肾小管损伤、炎细胞浸润是 RIF 的早期启动因素,所以早期避免肾小管损伤因素,改善血流动力学,减少蛋白尿排泄,减轻炎细胞浸润,可延缓 RIF 的进展。中医应在借鉴现代医学的研究成果基础上,找准切入点重点突破,充分发挥中医药在 RIF 防治方面的优势。【参考文献】1Blobe G C,Schieman W P,Lodish H F,et al.Role of transforming growth factor in human diseaseJ.N Eng J Med,
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20、小管上皮细胞间充质细胞转分化在肾间质纤维化中的作用J.国外医学泌尿系统分册,2005,25(3):426429.6Okada H,Inoue T,Kanno Y,et al.Interstitial fibroblastlike cells express reninangiotensin system components in a fibrosing murine kidneyJ.Am J Pathol,2002,160(3):765772.7苏白海,李孜,樊均明,等.三七总皂甙对单侧输尿管梗阻后大鼠肾间质纤维化的防治作用J.四川大学学报:医学版,2005,36(3):368371.8唐蓉
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