小儿社区获得性呼吸道感染合理用药.ppt

1、小儿社区获得性呼吸道感染合理用药,要点提示,CARTIs 概述 CARTIs 常见病原菌耐药现状 CARTIs 抗生素的选择 阿莫西林治疗地位7：1 AMO/CLAV制剂的优势 总结,2,CARTIs 概述,3,社区获得性呼吸道感染 （Community Acquired Respiratory Tract Infections，CARTIs）,指原本健康的儿童在医院外获得的呼吸道感染，包括感染了具有明确潜伏期的病原体而在入院后潜伏期内发病的患儿 研究病原学还应该注意患儿是否使用过抗生素 CARTIs患儿主要在基层医疗卫生机构,4,5,CARTIs概述,上呼吸道：鼻、咽、喉、会厌以及邻近的鼻窦

2、、 中耳等组织 下呼吸道：气管、支气管（叶、段、亚段、小支气管、细支气管）、肺泡管和肺泡 URTIs包括普通感冒、急性鼻窦炎、中耳炎、扁桃体咽炎、喉炎、会厌炎等 LRTIs包括气管支气管炎、毛细支气管炎和肺炎 不同病变部位病原学差别很大，要倡导作病变部位的定位诊断,5,Shanghai Childrens Hospital Affiliated to Shanghai Jiao-Tong University,6,6,肺炎- 被遗忘的儿童杀手-UNICEF/WHO,2006,Shanghai Childrens Hospital Affiliated to Shanghai Jiao-Tong

3、 University,全球儿童肺炎发病概况,7,UNICEF/WHO, Pneumonia: The forgotten killer of children, 2006,Shanghai Childrens Hospital Affiliated to Shanghai Jiao-Tong University,8,15个国家儿童肺炎病例占全球的3/4 -UNICEF/WHO,2006,8,The United Nations Childrens Fund (UNICEF)/World Health Organization (WHO), 2006.,Shanghai Childrens

4、Hospital Affiliated to Shanghai Jiao-Tong University,9,发展中国家仅一半肺炎患儿得到正确治疗 -UNICEF/WHO,2006,9,Shanghai Childrens Hospital Affiliated to Shanghai Jiao-Tong University,10,肺炎在中国 王艳萍等. 中华预防医学杂志 2005; 39 (4): 260-264,10,肺炎是中国5岁以下儿童死亡的首位原因 SP是出生20d后各年龄期儿童CAP的首位病原菌,（1/10万）,中国5岁以下儿童 前十位疾病死因比较22,Shanghai Chil

5、drens Hospital Affiliated to Shanghai Jiao-Tong University,小结 CARTIs重要性,儿科疾病门诊数、住院数的首位 儿科感染性疾病的首位 儿科抗生素使用频率、数量最大的疾病 儿科抗生素不合理使用频率最高的疾病 儿科耐药病原菌的主要储存库 肺炎仍是5岁以下小儿病死的主要病因 肺炎病死数85%发生在农村和边缘地区,11,CARTIs 常见病原菌耐药,12,CARTIs常见致病菌,13,综合文献资料,重症肺炎患儿的病原学,14,The United Nations Childrens Fund (UNICEF)/World Health Or

6、ganization (WHO), 2006.,15,GAS 耐药,四地（广东、重庆、吉林、武汉） 376株GAS（911y） GAS总耐药率67.3% 耐药抗生素排列四环素65.7%，红霉素43.3%，克林霉素34%，氯霉素6.9%，氨苄西林0.5%，青霉素和头孢菌素0%，喹诺酮0%,15,中华儿科杂志，1999，37（1）：35,Shanghai Childrens Hospital Affiliated to Shanghai Jiao-Tong University,肺炎链球菌耐药率（CHINET资料）,汪复，等. 2007年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志. 200

7、8;8(5):325-333. 汪复，等. 2008年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志. 2009;9(5): 321-329.,Shanghai Childrens Hospital Affiliated to Shanghai Jiao-Tong University,常用抗生素对SP敏感性（SCH资料）,17,陆权，张泓，陆敏等. 中华医学杂志，2006，86(9) ：636-638,常用抗生素对SP敏感性（SCH资料）,18,陆权，张泓，陆敏等. 中华医学杂志，2006，86(9) ：636-638,常用抗菌药物对SP敏感性（SCH资料） （0508年， 413株）

8、,19,Shanghai Childrens Hospital Affiliated to Shanghai Jiao-Tong University,20,肺炎链球菌青霉素折点判定标准的变化 CLSI（2007，2008）,对脑膜炎者，新折点标准是更严格了 对非脑膜炎者，新折点标准有大幅提高，也必然导致青霉素对肺炎链球菌敏感率大幅度提高 CLSI本意是希望临床医生不应忽视病人实际情况、过分注意MIC值、并在初始治疗就选用广谱抗菌药物,Clinical and Laboratory Standards Institute (“CLSI”). Performance Standards for

9、Antimicrobial Susceptibility Testing. Eighteenth ed.2008,20,Shanghai Childrens Hospital Affiliated to Shanghai Jiao-Tong University,折点标准的改变将极大地影响监测结果 （SP 413株，0508年SCH资料）,21,原标准 S0.06mg/L，I 0.121mg/L， R2mg/L PRSP 39.1% PISP 54.0% PSSP 6.9%,新标准 S 2mg/L，I 4mg/L ， R8mg/L PRSP 7.6% PISP 3.8% PSSP 88.6%,

10、折点A,折点B,折点A,折点B,22,治疗非脑膜炎肺炎链球菌感染,青霉素 MIC 2 mg/L 肾功能正常成人至少200万u q4h IV（1200万u/d） 青霉素 MIC 4 mg/L （intermediate） 肾功能正常成人至少1800万u 2400万u/d 青霉素对SP-MIC2mg/L 可考虑对氨芐西林（胃肠道外）、阿莫西林、氨芐/舒巴坦、 阿莫西林/克拉维酸、头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟等敏感 青霉素对SP-MIC0.06mg/L 可考虑对头孢唑肟、厄它培南、亚胺培南、美罗培南敏感,22,Clinical and Laboratory Standards Institute (

11、“CLSI”). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Eighteenth ed.2008,高耐药时代菌血症性 肺炎链球菌感染的临床结局,Ho PL认为：即使在SP对青霉素高耐环境中，适当剂量青霉素、阿莫西林或对SP有良好抗菌活性的内酰胺类依然对疑似或确诊为菌血症性SP感染者有效，只要这种感染未累及中枢神经系统,23,Ho PL, Que TL, Ng TK,et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis ,2006, 25: 323327.,化脓性链球菌耐药,链球菌对大环

12、内酯类的耐药主要是由于核糖体靶位点的改变，使细菌核糖体23srRNA甲基化，核糖体结构改变后与药物的亲和力降低而产生了耐药。 汪玲等对20002004年京沪穗渝5家儿童医院革兰阳性球菌进行抗生素敏感实验的结果表明：化脓性链球菌共432株，均对青霉素敏感，对红霉素的耐药率为68.47 ，且耐药率呈上升趋势,24,化脓性链球菌对常用抗生素敏感性,25,韩瑞珠，吕芳，侯安存 A组乙型溶血性链球菌耐药性研究J中国医刊，2007，42(8)：4950,流感嗜血杆菌耐药,HI对氨苄西林的耐药始于1972年欧洲，目前西方国家平均耐药率20-40%，而在韩国高达58%，中国台湾地区56% 我院2000-200

13、2年资料显示耐药率分别是9%、10.3%和15%，2005年监测资料已达21.4% HI耐药机制目前仍以产-内酰胺酶为主，占了95%以上，且主要是TEM-1型酶，ROB-1型酶不是主要的酶型。非产-内酰胺酶耐药包括PBP改变和细菌细胞膜通透性改变等仅占不足5%，HI耐药机制尚无变迁迹象,26,Shanghai Childrens Hospital Affiliated to Jiao-Tong University,常用抗生素对HI敏感性（SCH资料）,27,张泓,陆权,李万华,等.临床儿科杂志，2003，21（1）：17-19.,常用抗生素对HI敏感性（SCH资料）,28,张泓,陆权,李万华

14、,等.临床儿科杂志，2003，21（1）：17-19.,卡他莫拉菌耐药,1976年首次报道其在免疫抑制患者引起肺部感染 该菌在健康儿童咽部分泌物中阳性率达36%，秋冬季节性明显 要区分带菌和病原菌的问题，有临床肺炎症状和下呼吸道分泌物标本中细菌浓度107CFU/ml，可支持其作为肺炎的病原菌 该菌高产-内酰胺酶，目前MC产酶率已达80-90%，从而对氨苄西林等耐药 这种耐药变迁发生在20世纪70年代后。产酶类型则无明显变迁，依然是ROB-1和ROB-2,29,Shanghai Childrens Hospital Affiliated to Jiao-Tong University,金黄色葡萄

15、球菌耐药,20世纪4050年代，SA对青霉素敏感，目前我国SA 90%对青霉素耐药，1961年英国学者Jevons报道了首株 MRSA MRSA在CARTIs中地位 美、法、西班牙、意大利30% CHINET报告 2007年SA 3384株，MRSA平均58.0%（13.580.4%） 儿童专科医院MRSA13.5%23.7% 2008年SA 3553株，MRSA 55.9%（14.8%77.5%）儿科 MRSA14.8%20.4% 2009年SA 4114株，MRSA52.7%（8.5%78.3%）儿科 MRSA8.5%22.9% 1997年始国外出现了万古霉素中介SA（VISA）和万古霉素

16、耐药SA（VRSA)，必须予以高度关注,30,葡萄球菌耐药机理,产生水解灭活酶 我国SA90产青霉素酶；SA还可产生水解氯霉素、四环素、红霉素的灭活酶 PBPs改变 导致MRSA、MRCONS PBP1、2、3是葡萄球菌最基本的，一旦通过mecA基因形成PBP2a，就可能产生MRSA、MRCONS,31,CARTIs 抗生素的选择,32,The consequences of adequate antibiotic therapy,33,Bacterial eradication: leads to resolution of signs and symptoms of infection p

17、revents spread of resistance,Bacteriologicl success!,Adequate antibiotic therapy,Susceptible bacteriumResistant bacterium,化脓性中耳炎抗菌药物选择,DRSPTWG结论 第一步 大剂量Amo（8090mg/kgd）口服 第二步 Amo+clav （714:1）口服 第三步 肌注头孢曲松 第四步 鼓膜穿刺术，并植入通气管或 鼓膜切开术 2009年第39版“热病”推荐 近1月3d未用抗生素者：大剂量Amo+clav/头孢地尼/头孢泊肟/头孢罗齐/头孢呋辛酯口服 /肌注头孢曲松3d

18、 近1月曾用抗生素者：肌注头孢曲松/克林霉素+鼓膜穿刺术,34,Heffelfinger JD , Dowell SF , Jorgensen JH ,et al. Arch Intern Med 2000, 160: 13991408 The Sanford guide to antimicrobial therapy, 39th ed，2009,急性鼻窦炎的抗菌药物选择,抗菌药： 首选及一线药物： Amoclav ，口服 可选药物：二代头孢，如：头孢呋辛、头孢丙烯；喹诺酮类（仅用于成人患者），如：环丙沙星、莫西沙星等。 鼻用糖皮质激素 其他药物：减充血剂、化痰药物、抗组胺药、对症治疗。,3

19、5,MIMS，2010,急性扁桃体炎的药物选择,药物治疗： 抗生素治疗： 首选青霉素类：如Amoclav ，口服 其次头孢菌素类，以一、二代为主 糖皮质激素：对呼吸困难者，考虑短期给予糖皮质激素点滴，减轻会厌水肿、阻塞症状。,36,MIMS，2010,轻度CAP,4月龄5岁 除RSV病毒外，主要病原是SP、HI和MC，首选口服阿莫西林，剂量加大至8090mg/(kgd)，也可选择阿莫西林/克拉维酸（7:1剂型）、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢丙烯、头孢地尼等。如怀疑早期SA肺炎，应优先考虑口服头孢地尼。克拉霉素、阿奇霉素作为替代选择,儿童社区获得性肺炎管理指南 . 中华儿科杂志,2007, 45:

20、 83-90.,轻度CAP 可在门诊治疗，可以口服抗生素治疗，不强调抗生素联合使用，轻度CAP过多考虑病原菌耐药是不必要的,13月龄 要警惕沙眼衣原体、病毒、百日咳杆菌和肺炎链球菌，可以首选大环内酯类，如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等D 5岁18岁 主要病原除SP、MC外，非典型微生物病原学地位突出，可以首选大环内酯类口服D，8岁以上儿童也可以口服多西环素。若起病急、伴脓痰，疑及SP感染所致，可联合阿莫西林口服，剂量8090mg/(kgd) B。,38,儿童社区获得性肺炎管理指南 . 中华儿科杂志,2007, 45: 83-90.,重度CAP,应该住院治疗，初始经验治疗选择胃肠道外抗生素疗法，多

21、选择静脉途径给药 要考虑选择的抗生素能覆盖SP、HI、MC和SA；要考虑MP和CP病原 要考虑病原菌耐药，例如SP耐药以PISP为主；HI、MC产内酰胺酶致耐药；SA在社区CAP中主要是甲氧西林敏感的金葡菌（MSSA）、甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌（MSCNS）,39,儿童社区获得性肺炎管理指南 . 中华儿科杂志,2007, 45: 83-90.,重度CAP 治疗方案,阿莫西林+克拉维酸/氨苄西林+舒巴坦 头孢呋新/头孢曲松/头孢噻肟 苯唑青霉素/氯唑青霉素 头孢曲松/头孢噻肟大环内酯类,40,儿童社区获得性肺炎管理指南 . 中华儿科杂志,2007, 45: 83-90.,重症CAP最佳治疗

22、,头孢曲松、头孢噻肟和大剂量阿莫西林对非脑膜炎SP感染依然有效 目前青霉素耐药水平，在免疫功能良好的CAP患者，尚不会对治疗结局产生不利影响，只要MIC值 4 mg/L 非脑膜炎感染者可用内酰胺类成功治疗，例如头孢噻肟8g/d、头孢曲松2g/d或阿莫西林/克拉维酸6g/d 多篇报道提示对严重菌血症患者，在起始治疗的头4872小时联合疗法可以改善存活率，此作用可能与大环内酯类抗生素的免疫调节作用有关,41,Lujn M, Gallego M, Rello J. Intensive Care Med. 2006 Jul;32(7):971-80.,疗效不佳时对策,先重新评估肺炎的诊断，确诊肺炎、初

23、始治疗无效者可能是初选抗生素未能覆盖致病菌或抗生素浓度处于有效浓度之下或细菌耐药 要考虑特殊病原体感染的可能性，如真菌、某些特殊病毒、卡氏肺孢子菌等 患儿存在免疫缺陷可能 要警惕有无医源性感染灶存在于体内 要审慎调整抗菌药物，强调因人而异 有条件者应作抗菌药物血浓度测定并重复病原学检查,42,阿莫西林/克拉维酸制剂的优势,43,常用抗生素对SP敏感性（SCH资料）,44,陆权，张泓，陆敏等. 中华医学杂志，2006，86(9) ：636-638,Amo/Clav对SP敏感性 (SCH,2004),45,PISP(n=60),PRSP(n=20),PSSP(n=40),Total SP(n=12

24、0),常用抗菌药物对SP敏感性（SCH资料） （0508年， 413株）,46,Shanghai Childrens Hospital Affiliated to Shanghai Jiao-Tong University,47,阿莫西林/克拉维酸作用机理,调控耐药性的 -内酰胺酶,羟氨苄青霉素 细菌产生的-内酰胺酶 -内酰胺酶与羟氨苄青霉素结合使其不能攻击细菌,阿莫西林制剂的历史,20世纪50年代中期，Beecham公司研究室确立了青霉素类抗生素的母核 6APA (Dr .Rolinson G) 1972年推出阿莫西林 阿莫西林/克拉维酸 4:1 （ Augmentin） 1981年英国,1

25、982年德国,1986年美国 90年代中期推出 7:1 Amo/clav（西班牙、意大利、美国 ） 8:1 Amo/clav（法国） Amo/Clav使用处方已达8亿2千万,48,阿莫西林制剂的历史,20世纪末出现 16：1 Amo/Clav（USA, Augmentin XR，2000/125mg） 儿科：14：1 Amo/Clav（USA，Augmentin ES-600 90/6.4mg/5ml） 用于治疗SP青霉素MIC2mg/L 、产酶HI、产酶MC所致感染（复发性中耳炎）特别对近3个月曾使用过抗生素或2y或日托儿,49,50,服用AMO/CLAV片剂后的血清水平,血清浓度 mcg/

26、ml,1,2,3,4,5,6,0,0,1,2,3,4,6,5,羟氨苄青霉素,克拉维酸,药代动力学,小时,新剂型推出的必要性,SP对青霉素耐药性不断升高 PNSSP(青霉素耐药株)中大量的是PISP(青霉素中度敏感株 )，可以用加大青霉素类剂量克服，而阿莫西林对SP依然十分敏感 从克服细菌产生的内酰胺酶来看，克拉维酸的剂量不需要升高 阿莫西林/克拉维酸从41 到 71，可延长对金葡菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、克雷白肺炎杆菌生长抑制时间达416小时或更长,51,不同剂型Amo/Clav对SP、HI敏感性（）,52,注：菌株来自2001年Alexander Project,Dagan R. Int

27、 J Infect Dis,2003,7:521-26,AMO/CLAV TID剂型药效学,53,(Pharmacokinetic data adapted from Drusano & Craig 1997),AMO/CLAV BID新剂型药效学,54,+ =,(Pharmacokinetic data adapted from Drusano & Craig 1997),不同剂型Amo/Clav的TMIC,55,注：- 指“TMIC”30,Dagan R. Int J Infect Dis,2003,7:521-26,总 结,56,57,Pathogen 5 years Streptoco

28、ccus pneumoniae + + + Viruses + + + Enteric bacilli + + + Group B streptococci + - - Chlamydia trachomatis + + Staphylococcus aureus + + + Haemophilus influenzae + + + Group A streptococci - + + Mycoplasma pneumoniae + + Chlamydia pneumoniae - + +, very frequent; +, moderately frequent, +, rare, , v

29、ery rare; -, absent,CARTIs 病 原 学,CARTIs 常见病原菌耐药现况,PNSP 在小儿要重视，但主要是PISPSP对红霉素呈高度耐药：达8090%，MIC达256mg/L，但要注意体内和体外抗菌活性的区别 SA 病原学地位有上升趋势，SA 90%耐青霉素，MRSA 20%左右，在社区主要是MSSA HI、MC产酶耐药 HI对氨苄耐药10.3-14.4% ，MC产酶高达80-90%。用酶抑制剂复合抗生素或第2代以上头孢菌素或新一代大环内酯类治疗有效 GAS 对内酰胺类100%敏感，对四环素65.7%、红霉素43.3% 、克林霉素34% 耐药 G-细菌 引起CAP要注

30、意，尤小婴儿,58,抗生素和细菌耐药,抗生素作为抗感染化疗使用后，抗生现象变得复杂，产生细菌形态、结构、代谢等改变，目的是为了生存，这就形成了耐药 耐药产生新抗生素研制使用新耐药产生更新抗生素研制使用 这种循环 可能吗？ 可能持续吗？ CLSI对SP折点的更改，提示我们儿童CARTIs初始治疗不必使用广谱抗生素，AMO/Clav依然是十分有效的！,59,AMO/Clav制剂在CARTIs的选择,细菌性扁桃体咽炎、中耳炎、鼻窦炎首选之一 轻度CAP4月龄5岁 除RSV病毒外，主要病原是SP、HI和MC，首选口服阿莫西林，剂量加大至8090mg/(kgd)，也可选择阿莫西林/克拉维酸（7:1剂型）

31、 重度CAP 治疗方案 要考虑病原菌耐药，例如SP耐药以PISP为主；HI、MC产内酰胺酶致耐药；SA在社区CAP中主要是甲氧西林敏感的金葡菌（MSSA）、甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌（MSCNS）。阿莫西林/克拉维酸制剂是首选方案,60,WHO statement 2000,Appropriate use of antibiotics: Maximizes clinical therapeutic effect Minimizes drug-related toxicity Minimizes development of resistance Minimizes spread of resistant pathogens The most effective strategy against antibiotic resistance is: “To destroy microbes” “thereby defeating resistance before it starts”,61,WHO report “Overcoming Antimicrobial Resistance”, 2000 (available at http:/www.who.int/infectious-disease-report/2000/index.html),谢 谢,62,