1、,卡泊芬净联合伏立康唑 治疗真菌败血症,病历特点,男性 58岁 急性发病，慢性病程 反复寒战、高热15个月,病历特点,发热特点 在1-2小时内体温上升到39-40 发热前多有寒战持续约30分钟，发热无昼夜规律 发热多数出现在停用抗菌素后1-3天，近期在使用抗菌素时也可出现 发热后使用或改变抗菌素24-48小时内体温可降至正常，维持体温正常最长时间为77天。,病例特点,15个月前因腹痛诊断“急性胆源性胰腺炎” 发作第8天行ERCP+EST+鼻胆管引流术， 引流8天后拔管，过程顺利，引流术后3天开始寒战、发热； 血培养及胆汁培养：大肠杆菌 多次腹部MRCP水成像检查及腹部CT检查显示：肝内胆管炎。
2、,既往史 1.颅脑外伤导致“全垂体机能减退”、“尿崩症”、“继发性癫痫” 8年； 一直激素替代治疗：醋酸氢化可的松、左甲状腺素钠片、醋酸去氨加压素片； 2.“继发性高脂血症”7年；,病历特点,病历特点,体格检查 血压：170-120/100-60mmHg 呼吸：12-30次/分，发热时呼吸偏快 脉搏：60-120次/分，发热时心率偏快 体温：最高41，使用有效抗生素可下降,病历特点,向心性肥胖、皮肤菲薄、胸壁静脉曲张 心肺查体无异常 15月前第一发病时右上腹压痛阳性 目前腹部查体无异常，无明确压痛点,诊断,急性胆源性胰腺炎 ERCP EST术后 肝内胆管炎 脓毒血症（大肠杆菌） 全垂体功能低减
3、 尿崩症 继发性癫痫 继发性高脂血症,抗菌素治疗情况,间断予头孢哌酮舒巴坦、莫西沙星、替硝唑、依替米星、哌拉西林三唑巴坦、亚胺培南、美罗培南 美罗培南：08年12月至09年8月29日，间断性6次使用，最长持续使用时间77天，出现真菌感染（白色念株菌）停用,表1 发热日期与当时使用的抗生素,深静脉置管培养,1.至08年7月开始，每次于发热复发时即拔除深静脉管，并做管头培养均为阴性。 2.于09年8月25日发热时从置管侧抽血行血培养及对侧血培养，置管侧血培养阴性，对侧为阳性。 3.09年8月28日拔管后行管头培养为白色念球菌感染与血培养结果一致。,菌群失调监测,肠道菌群的监测：大便球杆比保持在20
4、-30/80-70无腹泻等表现肺部霉菌感染：多次痰培养显示：白色念珠菌患者无咳嗽、咳痰等临床表现，给予抗菌素治疗体温降至正常，故未用抗真菌药物。,表2血培养结果与药敏,补充诊断,1.真菌败血症（白念菌血症） 2.肝内硬化性胆管炎 3.低钾低钠血症,卡泊芬净联合伏立康唑的剂量,首剂：卡泊芬净70mg 静滴1/日 次日：卡泊芬净50mg 静滴1/日 3日后仍高热卡泊芬净70mg 静滴1/日 持续30天（首剂）伏立康唑 0.4 静滴1/日（次日）伏立康唑 0.2 静滴2/日 持续20天伏立康唑 0.2 口服 2/日,抗真菌期间合并使用的抗菌素,马斯平2g 1/8小时 阿米卡星0.4g 1/日用药期间
5、发热后改为美罗培南1.0 1/8h体温降至正常,转归,临床转归,联合治疗7天后 体温35.8-37之间； 脉搏88-116次/分； 血压106-160/70-100mmHg之间； 呼吸16-34次/分； 氧饱和99%（吸氧1.5L/分）。,实验室检查,血培养连续3次阴性,用药前后肝肾功能对比,治疗前后（1，3）-D葡聚糖的变化,讨论,近年来由于广谱抗菌药物的大量使用以及各种有创性诊断和治疗手段的广泛开展，深部真菌感染和真菌败血症的发生率呈逐年上升，美国报道：念珠菌菌血症已占医院获得性血行感染中的第4位。由于真菌败血症早期诊断和治疗存在的困难，使其病死率很高。,讨论,1.该病人真菌败血症诊断依据
6、？,讨论,可疑真菌败血症有原发的呼吸道或消化道感染，治疗未愈或加重； 发热基础上出现阵发性高热，或最初发热控制后复发，抗生素治疗无效。呼吸、消化及神经系统等症状； 存在免疫缺陷、长期用广谱抗生素、接受侵袭性操作（如中心静脉管或留置导管、气管插管或气管切开、机械通气，留置导尿管、鼻饲管，血液透析等）的患者出现发热，或仅中度发热，全身中毒症状表现不重，但精神萎靡，全身内脏有多发小脓肿，均应怀疑真菌败血症的发生。确诊：血培养：血培养真菌阳性,讨论,该例患者存在： 1.长期使用广谱抗生素 2.接受侵袭性操作，如留置中心静脉管Becksague等研究：接受中心静脉置管与未接受以上治疗的患者相比，其真菌败
7、血症的发生率为123 对38 。 3.长期大剂量糖皮质激素的应用。 血培养：白色念珠菌,讨论,2.该病人有使用卡泊芬净适应症吗？,卡泊芬净的药理机制为非竞争性抑制一(1，3)一D-肽聚糖合成酶，破坏真菌细胞壁糖酶的合成。哺乳类细胞无细胞壁，故该类药物对人体的毒性较低。卡泊芬净对念珠菌属包括白念珠菌、非白念珠菌属2004年10月被FDA批准用于治疗侵袭性念珠菌病(包括中性粒细胞减少症及非中性粒细胞减少症患者的念珠菌血症),讨论,2009指南：中性粒细胞减少患者的念珠菌血症,大部分患者的一线治疗推荐,棘白菌素类 卡泊芬净：负荷剂量70 mg，随后50 mg/d (A-II) 米卡芬净：100 mg
8、/d (A-II) 阿尼芬净：负荷剂量200 mg，随后100 mg/d (A-III),可选治疗：唑类药物的使用推荐,氟康唑：病情不十分危重，近期未使用过唑类药物的患者可以选择 负荷剂量 800 mg (12 mg/kg)，随后 400 mg(6 mg/kg/d) (B-III),伏立康唑：需要覆盖其他霉菌时 400 mg (6 mg/kg)，2次/d，共2剂；随后200 mg (3mg/kg) ，2次/d (B-III),2009指南：非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症,大部分成人患者的一线治疗推荐(A-I),氟康唑 负荷剂量 800 mg (12 mg/kg), 随后400 mg/d (6
9、 mg/kg/d),棘白菌素类 卡泊芬净：负荷剂量70 mg，随后50 mg/d 米卡芬净：100 mg/d 阿尼芬净：负荷剂量200 mg，随后100 mg/d,针对不同人群，专家组赞同的用药选择,棘白菌素类(如卡泊芬净）：中重度重度患者；近期使用过唑类药物的患者(A-III),氟康唑：病情不十分危重，近期未使用过唑类药物的患者(A-III),棘白菌素转换为氟康唑：对氟康唑敏感（如白色念珠菌）、病情稳定的患者(A-II),讨论,伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450酶介导的14-固醇去甲基化，从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜。,伏立康唑属第二代合成的氟康唑衍生物
10、，对各种酵母菌、丝状真菌、曲霉菌具有广谱活性，椐报道在患者和健康志愿者中都有很好的耐受性，少数不良反应为视觉障碍、肝功能异常和皮肤反应。应为视觉障碍、肝 功能异常和皮肤反应,讨论,真菌感染的临床表现无特殊性，获得确诊的证据相当困难，难以早期确诊，常常延误治疗。,讨论,讨论,3.G试验对真菌感染有指导意义吗？,讨论,（1，3）-D葡聚糖广泛存在于真菌细胞壁中，在真菌细胞的生长代谢过程中可自然脱落下来而进入循环 ，有试验结果显示其在诊断深部真菌感染中意义比较显著 具有较高的诊断敏感度，诊断特异度和阴性预测值均接近100。,讨论,美国FDA批准（1，3）-D葡聚糖用于血液病、肿瘤等免疫受损的患者侵袭
11、性真菌感染(invasive fungal infections，IFI)的诊断。 该试剂盒对诊断IFI的敏感性为60100，G试验具有早期诊断的重要意义。,G试验在诊断真菌感染的临床价值,G试验在诊断真菌感染的临床价值,已证明血清（1，3）-D葡聚糖是一个有效诊断侵入性真菌感染的标志物。 其局限性在于诊断侵入性真菌感染阴性的价值较高，由于（1，3）-D葡聚糖是多种病原真菌细胞壁的组成成分，其种属特异度不高。,可以预防性抗真菌治疗吗？,关于预防性抗真菌治疗的适应证，目前公认的有：粒细胞减少、骨髓、干细胞移植及心脏、肝脏移植等 对ICU 的危重患者是否进行预防治疗，尚有争论。,未来的治疗方案与讨论,如下一步如何调整抗真菌药物？ 可能出现的相关并发症？,
