1、医院 主任,目录,近年国际会议热点议题引出脑小血管病（SVD）,深入解读SVD（定义、临床表现、影像学、流行病学和预后）,深入解读SVD与认知功能损害/抑郁的联系,认知损害治疗策略以及前景药物尼莫地平对SVD的治疗价值,SVD是近年国际会议的热点议题,世界卒中会议国际卒中会议欧洲卒中大会,脑小血管病 专题讨论会,SVD：脑小血管病,朝鲜汉城 WEDNESDAY, OCTOBER 13, 2010 17:00 18:30 Satellite Symposium - Otsuka: Small and Large Vessel Diseases - Diagnosis and Treatment
2、巴西巴西利亚 亦将小血管病议题提上日程 OCTOBER 10-13, 2010,国际会议热点议题：SVD,世界卒中大会（WSC）,以“cerebral small vessel disease”为检索词在MEDLINE中检索 近10年的文章1331篇 近5年的文章共788篇,SVD：国际研究热点 方兴未艾,国内：小荷才露尖尖角,以“脑小血管病”为检索词在中国知网中检索 近10年的文章64篇 近5年的文章共62篇,国内近5年对脑小血管病关注增加,什么是SVD？,走进脑小血管病,SVD已成为国际卒中界重点议题 国内近5年逐渐关注,SVD的临床表现和影像学？,SVD的流行病学？,SVD的预后？,什么
3、是脑小血管病（SVD）,中华内科杂志.王拥军.2010.49(2):163-164.,Schmidtke K.Hull M Cerebral small vessel disease:how does it progress? J Neurol sci。2005.229-230:13-20,脑小血管病，顾名思义是指脑内小血管病变导致的疾病，包括小动脉，微动脉，毛细血管和小静脉疾病，是从神经解剖角度进行定义的，因此脑小血管病又称作脑微小血管疾病,目前广泛认为的脑小血管病实际是指脑小动脉及微动脉血管病,SVD受累的血管直径目前仍有争议,中华内科杂志.王拥军.2010.49(2):163-164.,
4、脑小血管病指累及直径30800 m范围内，没有侧支吻合的解剖终末动脉 病变微小动脉的直径主要分布在100400 m之间，其供血区域在脑深部白质及脑干 临床表现为静止性或无症状性脑梗死、各种腔隙综合征和血管性认知功能障碍 影像学表现为腔隙性梗死灶、脑白质疏松、微出血及血管周围间隙扩大的一组脑小血管本身病变性疾病,SVD目前的概念,中华内科杂志.王拥军.2010.49(2):163-164.,脑小血管病的基本病理特征,动脉粥样硬化 血管淀粉样变,Lancet Neurol 2010; 9: 689701,危险因素,遗传因素,小血管病,平滑肌细胞丢失，管腔狭窄，血管壁变厚,血管壁破坏，微动脉瘤，淀粉
5、样沉积,脑血流减少，自我调节功能丧失,慢性、弥漫性、亚临床性脑缺血,少突神经胶质细胞凋亡,血脑屏障破坏,炎症,急性、严重、局灶性缺血,血管破裂,不完全梗死（脱髓鞘，少突神经胶质细胞丢失，轴突损害）,白质或灰质局灶完全坏死或广泛坏死,微出血,肉眼可见出血，伴广泛脑实质破坏,T2加权MRI显示弥漫高强度信号（脑白质病变或脑白质疏松）,T1或FLAIR MRI显示深部灰质或白质结构腔隙改变（腔隙性梗死）,梯度回波MRI显示微小低信号（微出血）,大血肿,脑小血管病导致脑损伤的机理,SVD的临床表现,VCI及VaD SVD导致的认知功能损害及痴呆是VCI和VaD的重要亚型,无症状脑血管病 无症状腔隙性脑
6、梗死 脑微出血 白质疏松,各类腔隙综合征 经典腔隙综合征 (单纯轻偏瘫、单纯感觉障碍、构音障碍-手笨拙综合征等) 非典型腔隙综合征,中华内科杂志.王拥军.2010.49(2):163-164.,VCI:血管性认知功能损害 VaD：血管性痴呆,SVD的影像学表现,(A) 多微出血 (小灶低信号) :GE MRI 所示，来自一位可能的脑淀粉样血管病患者的皮质中 (B) 脑白质病变或高信号 (MRI 所示，FLAIR 成像) (C) 腔隙性脑梗死(T1加权MRI所示，右丘脑),Lancet Neurol 2010; 9: 689701,GE MRI =gradient-echo MRI sequen
7、ce梯度回波MRI序列 FLAIR=fluid-attenuated inversion recovery液体抑制反转恢复序列,B,澄清概念,与SVD紧密相关的几个概念,有时用silent infarct，是指无明确的卒中病史，无明确的神经系统定位体征，由影像学检查或尸检发现的脑梗死或卒中,silent stroke,无卒中病史患者存在的梗死病灶 卒中患者中存在的与其症状和体征无关的梗死病灶,Stroke. 2007;38;2979-2984.,中华内科杂志.王拥军.2010.49(2):163-164.,Silent stroke：三种译法尚有争议：静止性卒中、无症状性卒中、亚临床卒中 小血
8、管病轻卒中 轻卒中silent stroke,腔隙性梗死小血管病,大动脉粥样硬化,心源性,穿支动脉疾病,其他病因,病因不确定,多病因,无确定病因,动脉到动脉 栓塞,载体动脉斑块 堵塞穿支,低灌注/ 栓子清除下降,混合型,主动脉弓,颅内外 大动脉,检查欠缺,部分腔梗是穿支动脉疾病，以（小/微血管病变）为主，也有动脉粥样硬化或心源性,CISS历时3年，最终版本,中国缺血性卒中分型（病因）,CISS：Chinese Ischemic Stroke Subclassfication，中国缺血性卒中亚型,我国是脑小血管病大国,中国现有卒中患者约750 万 无症状卒中患者约有3750 万,Das RR,
9、et al. Prevalence and correlates of silent cerebral infarcts in the Framingham Offspring Study. Stroke. 2008(In press).,Stroke. 2011;42,脑小血管病的流行病学,Arch Nrurol 1998;55:1217-1225. Neurology 2008;70:1208-1214. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70:9-14.,25%,24%,腔隙性梗死, 65岁患者90%无症状,脑微出血,鹿特丹研究,90%, 60岁患者,
10、严重程度随年龄增长而增加,脑白质疏松,世界卒中日宣言 第六届世界卒中联合大会,Recognize, treat and prevent vascular cognitive impairment. Subclinical (silent) strokes occur fives times as often as clinical (obvious) strokes and may affect thinking, mood and personality 亚临床（静止性）卒中是临床卒中的5倍， 并且可以影响思维、情绪和人格。 因此，我们要识别、治疗和预防血管性认知功能损害,第六届世界卒中联合
11、大会 南非开普敦 2006.10,中国卒中杂志. 2006;1(11):757.,5倍,卒中,silent stroke,有明显症状的卒中患者占16.2%(42/259) 静止性卒中患者83.8%(217/259),发生率,40%,60%,100%,20%,80%,0%,Stroke. 2002;33:21-25.,鹿特丹扫描研究统计,静止性卒中是卒中的5倍,人群：1077例，60-90岁方法：磁共振成像,16.2%,83.8%,0,30%,40%,20%,10%,发生比例,silent stroke,卒中,静止性卒中随年龄增长发生率增高,Stroke. 2002;33:21-25.,60-6
12、4,65-69,70-74,75-79,80-84,85-90,年龄（岁),6项老年人群研究均显示： 静止性卒中发病率随年龄增长而增加,发病率（%）,年龄(岁),Lancet Neurol 2007; 6: 61119,脑小血管病预后：4年累计死亡率较高,小血管病 vs. 大血管病,P0.05,SVD 和 LAD 4年累计死亡率比较（n=753）香港中文大学威尔斯亲王医院,脑小血管病增加死亡风险,样本：1309例动脉粥样硬化患者 随访：4.5年,Stroke. 2011;42(11):3105-3109.,SMART-MR研究,腔隙性梗死(n=229),脑白质病变(n=1228),HR2.6(
13、95%CI,1.4-4.9) P 0.002,HR2.7(95%CI,1.3-5.3) P0.005,HR1.03(95%CI,1.01-1.05) P 0.006,HR1.02(95%CI,0.98-1.05) P 0.361,血管事件死亡,非血管事件死亡,血管事件死亡,非血管事件死亡,2010年荟萃分析： 脑白质高信号显著增加卒中、痴呆和死亡风险,卒中,HR 3.3,(95% CI 2.6-4.4),脑白质高信号可使卒中风险增加3倍以上 痴呆风险增加2倍，死亡风险增加2倍,BMJ 2010;341:c3666 doi:10.1136/bmj.c3666,痴呆,HR 1.9,(95% CI
14、1.3-2.8，P=0.002),死亡,HR 2.0,(95% CI 1.6-2.7， P0.001),Stroke. 2001;32:2592-2596.,腔梗患者长期生存率低 卒中复发率高,研究设计 样本：178例腔梗患者 终点：随访10年/死亡/复发卒中,累积生存率（%）,风险患者数,卒中后，年,腔梗患者 正常对照,卒中复发率（%）,卒中后，年,腔梗患者长期生存率（后5年）显著低于正常对照组，第10年相对生存率0.73（95%CI，0.60-0.86） 42例（23.5%）患者复发卒中，高血压和糖尿病是独立风险因子（P=0.025， P=0.024 ）,无症状性腔梗患者预后更差,333例
15、第一次腔梗患者 104例LACI+患者随访865545天，229例LACI-患者随访785479天 结果：LACI+患者的死亡率、卒中复发率均高于LACI-患者,Stroke. 2002;33:2072-2076.,LACI+：病理表现为小穿通动脉脂质玻璃样变，无症状 LACI-：病理表现为微动脉粥样硬化，症状性腔梗,荟萃分析证明：基线卒中患者腔梗复发风险更高,基线卒中患者：腔梗或非腔梗的卒中患者，p0.002,Stroke. 2009;40:3679-3684.,荷兰研究证明，CMB1处的患者卒中相关死亡率是无CMB者的6倍,脑微出血显著增高老年人死亡率,(HR, 5.97; 95% CI,
16、 1.60 22.26; P0.01).,人群：435例方法：磁共振成像,CMB：脑微出血,Stroke. 2011;42:638-644.,随访（年）,无CMB 1 CMB,累计生存率,1.0,0.7,0.6,0.5,0.4,0.9,0.8,0 2 4 6 8 10,脑微出血患者卒中复发风险增高,2年随访显示：大叶性肺炎型或混合型微出血患者的卒中复发风险显著高于无脑微出血患者（P=0.018） N487例,HR 2.4（ 95% CI 1.2-5 ）,混合型：合并大叶性肺炎和深部微出血患者,Stroke. 2010;41:2005-2009.,卒中复发,静止性卒中增加卒中风险,Stroke.
17、 2004;35:742-746.,卒中,HR 10.48（ 95% CI 3.63-30.21 ）,HR 1.9（ 95% CI 1.2-2.8 ）,研究显示： 2-4年后， Silent stroke即可使卒中风险增加210倍,小结,1,3,SVD与血管性认知损害、血管性痴呆、抑郁有何关联？,2,SVD概念与腔梗、脑白质疏松、脑微出血、silent stroke关系紧密,SVD发病率高，silent stroke等发病率高于症状性卒中,SVD预后较差，增加患者死亡风险、卒中风险、痴呆风险,SVD常见于VCI及痴呆患者中,AD患者中30%有SVD 老年期抑郁者中1/3为Vdep，是重要原因
18、VCI人群中90%有SVD，VaD人群中60%有SVD,痴呆患者常见血管/小血管病变,临床诊断中，VaD与AD仅有20-30%的重叠,病理学诊断中，既有脑血管病变又有AD病变的比例明显更高 VaD中有50%是皮层下血管性痴呆患者 Binswanger 型 VaD涉及皮层区域、白质 皆因小血管病变,J Clin Neurol 2(1):1-11, 2006,SVD：subcortical vascular dementia,VCI/VaD,A. Clinical diagnosis,Mixed dementia?,Alzheimer type,VaD -50%SVD,Mixed patholog
19、ies,AD,B. Pathological outcomes,纵向社区调查表明血管性痴呆50%归因于小血管病,The Honolulu Asia Aging StudyJ.Neurology,1999,53:337-343.,小血管病变是导致血管性痴呆的最主要原因,欧洲著名LADIS研究：脑小血管病容易导致痴呆和认知损害,入组639例患者，平均年龄74.1岁，55%女性，平均教育水平9.6年 随访三年后，588例患者认知状态资料结果：90例患者发展为痴呆，147例CIND 该研究提示，silent stroke最容易导致认知损害和步态障碍,Neurology 2010;75:160167,患
20、者例数,痴呆,FTD：额颞叶痴呆 CIND：血管性非痴呆认知损害,脑小血管病进程与认知损害/抑郁的关系,Lancet Neurol 2010; 9: 689701,早期,晚期,中期,脑小血管病变与认知功能损害关系密切,日本社区研究：n667例，MRI检测,Intern Med.2011;50(9):999-1007. Epub 2011 May 1.,平均MMSE评分,腔梗,P0.01,平均MMSE评分,脑白质疏松分级,P0.05,LADIS研究： WMC使血管性痴呆风险增加3倍,LADIS研究显示：WMC严重程度是VaD独立预测因子 严重WMC使VaD风险增加3倍,Neurology 201
21、0;75:160167,VaD风险,HR2.711(95%CI,1.2096.079 ) 严重vs轻度 ,p=0.016,脑白质病变与认知功能下降显著相关,脑白质病变越严重，认知功能下降越快,Stroke 2005;36;56-61.,脑白质恶化级别,无,1级,2级及以上,初次MRI,随后的MRI,年,改良后的MMSE评分,95 94 93 92 91 90 89 88 87 86 85,4 5 6 7 8 9 10 11,腔梗与认知功能损害相关,样本：668例患者，年龄60-90岁 研究方法：磁共振成像，神经心理学测验 随访3年,Stroke. 2008;39:2712-2719.,鹿特丹研
22、究,新发腔梗与整体认知功能下降相关,Z-Score平均改变,P0.01,突发腔梗 无腔梗,腔梗与皮层下VCI主要相关,Stroke. 2007;38:923-928.,VCI：血管性认知功能损害,认知域 方法 腔梗r P整体 MMSE -0.62 0.001CAMCOG总计 -0.54 0.001 语言 CAMCOG语言 -0.36 0.025 行为 CAMCOG行为 -0.58 0.001 记忆 WMS-MQ -0.54 0.001 执行功能 连线试验 B (s) 0.84 0.001连线试验 B(e) 0.47 0.006,CAMCOG：剑桥认知测验,WMS-MQ：韦克斯记忆量表,皮层下V
23、CI 是最常见的类型，占40% 多发腔隙性梗死所导致的VCI远比单个大梗塞导致的常见,PROSPER研究证实：微出血患者认知功能显著下降,Neurology 2011;77:14461452,PWLT即时（词语） PWLT延迟（词语） 斯特鲁普（s） IADL（点）,记忆 执行功能 日常生活活动能力,P=0.01,P=0.02,P=0.04,P0.01,IADL : Instrumental Activities of Daily Living; PWLT: Picture WordLearning Test.,N=439例(25例幕下微出血患者，414例无幕下微出血患者),28%,6%,认知
24、功能损害 （MMSE27）,脑微出血发生率（%）,20%,30%,10%,40%,0%,Stroke. 2002;33:21-25.,正常 （MMSE27）,脑微出血与认知功能损害相关,存在认知功能损害的患者脑微出血发生率 明显高于无认知功能损害患者,（P0.001）,微出血数量越多认知功能损害领域越广,Brain (2004), 127, 22652275,认知功能损害领域,微出血数量,Silent stroke与认知功能损害,Silent brain infarcts and the risk of dementia and cognitive decline. N Engl J Med,
25、 2003, 348: 1215-22,Incidence, manifestations, and predictors of brain infarcts defined by serial cranial magnetic resonance imaging in the elderly: the Cardiovascular Health Study. Stroke, 2002, 33: 2376-82,SCI： Silent brain infarcts,Rotterdam scan study ：SCI人群3.6年痴呆发生风险是无SCI人群的2倍 (OR 2.26 95% CI 1
26、.09-4.70),The cardiovascular health study: 5年随访SCI人群总体认知功能和执行功能均下降，明显低于无SCI者 (P0.01),目前：额叶-皮层下环路损伤是SVD导致认知损害的原因,脑小血管病认知功能损害和行为改变源于额叶-皮层综合征或行为综合征导致的额叶-皮层下环路受损,Chonnam Med J 2011;47:66-71,“Cognitive and behavioral changes in SVD are due to disruption of the frontal cortico-subcortical circuit, resulti
27、ng in frontal-subcortical syndrome or dysexecutive syndrome.17”,腔梗病灶、 Binswanger 型 VaD 多位于额叶-皮层下环路部位，导致认知损害甚至痴呆,Chin J Stroke,Nov2008,Vol3,No.11:864-869.,关注新研究：SVD究竟如何导致认知损害？,RUN DMC研究，2011年2月发表研究设计和方案 荷兰奈梅亨大学医学中心 试图阐明SVD、脑微结构改变与痴呆发生之间关系的前瞻性、队列研究 调查之前无痴呆、能独立生活但有SVD的50-85岁患者，经过5-10年随访，是如何转变为认知功能下降、步态
28、异常、并最终痴呆或帕金森的过程 第一项运用DTI、fMRI等新型影像技术来研究痴呆发生原因和过程的前瞻性队列研究,van Norden et al. BMC Neurology 2011, 11:29,SVD的危害和后果,SVD与VCI/VaD关系密切 VCI/VaD危害巨大,脑微出血,Silent stroke,脑白质病变,腔梗,如何干预？,小结,尚无明确策略干预AD和认知损害,美国国立卫生院(NIH)共识小组对预防AD和认知功能损害提出6个关键问题：,Leonardo Pantoni, MD, PhD. Stroke. 2011;42:291-293.,1.目前没有适当的科学证据显示任何相
29、关性因素能降低AD风险 2.大多数试验表明没有相关性或定论性证据减少老年人认知损害风险 3.证据不足以证明任何治疗干预延缓AD发生 4.随机对照试验尚未明确确定能够维持或提高认知损害或减少认知下降的有益治疗效果 5.不一致的、多样化的评估方法不能清晰地得出预防AD和认知损害的因素之间的关系 6.需要进一步的研究填补这一领域空白,84年09年英文文献 127项观测性流行病学研究 22项随机对照研究 16项综述分析所得结论,尚无明确策略干预AD和认知损害，探求根源,AHA/ASA发表科学声明 关注血管性因素在认知损害/痴呆中的重要作用,社区研究中，微观梗死比宏观梗死更常见。在75%的老年人中，显微
30、镜下梗塞、小血管病、白质病变是常见的脑血管病神经血管单元功能障碍和脑血流量机制调节是VCI进程（从轻度认知功能损害到痴呆）中的重要因素强调VCI和AD患者神经血管单元深断裂，关注微血管病变与脑血管病、神经退行性变的相关性，关注VCI和 AD与脑微血管结构改变的相关性,2011年7月21日 AHA/ASA联合在线发表,Stroke. 2011;42,Trials have been conducted with other compounds, including cytidinediphosphocholine,412,413 nimodipine, piracetam, huperzine
31、A, and vinpocetine, but so far without convincing data, although nimodipine and huperzine, especially for small-vessel disease, seem worthy of further study.,AHA/ASA联合声明： 尼莫地平值得探究，尤其是对小血管的作用,声明指出，针对胞磷胆碱、吡拉西坦、石杉碱甲和长春西汀等药物虽有诸多试验，但至今为止尚无有力数据支持，但强调 尼莫地平值得进一步探究，尤其是对小血管病的作用,Stroke. 2011;42,应用尼莫地平之前的血管直径 m
32、m,Auer. L.M. Acta Neurotic. 63;297-302 1982,增加血管直径(%),脑动脉小分支 脑动脉大分支 脑动脉主干或颈内动脉,尼莫地平能够扩张各种脑动脉，尤以脑动脉小分支为著,尼莫地平扩张脑微血管作用更明显,16例患者在接受颅外-颅内旁路手术过程中，通过Zeiss手术显微镜观 察静脉输注尼莫地平1g/kg/min时，软脑膜上微血管的直径变化情况,Stroke 1983;14;210-213,软脑膜动脉（n132）平均静息直径为：87m（25-305m） 其中，直径小于70m的动脉占57%(75/132),所有动脉（ 25-305m）,直径小于70m的动脉,尼莫地
33、平的主要作用血管：微小动脉,2005年Stroke发表,242例皮质下血管性痴呆患者入选 入选标准：根据ICD-10标准诊断的皮质下血管性痴呆（包括痴呆、高血压、大脑半球深部白质病变）患者 尼莫地平组：90mg/d, 52周 对照组：安慰剂 观察患者的神经生理学测试和各种功能量表评分,Stroke. 2005; 36: 619-624,第一项专门针对脑小血管病、治疗皮质下血管性痴呆的 双盲随机对照研究,2005年Stroke杂志研究,尼莫地平有效治疗血管性痴呆,对现行药物的讨论与展望,目前神经科常用的口服药物,抑制血管平滑肌细胞钙超载是扩张血管的最明确机制,尼莫地平是机理最明确的脑血管扩张药物,总结,脑小血管病已成为国际热点议题，虽症状隐匿，但其危害较大，后果不容小觑,脑小血管病与腔梗、WMC、脑微出血、silent stroke等关系密切，容易导致认知功能损害甚至痴呆,纵观目前治疗药物，尼莫地平从血管角度对脑小血管病的治疗价值值得探索,1,2,3,
