1、1,先天性巨细胞病毒感染,淮安市妇幼保健院 潘兆军,2,人巨细胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV)：属于疱疹病毒科疱疹病毒亚科的线性双链DNA病毒，是胎儿宫内感染中最主要的致畸病原体之一。 具有种属特异性 弱致病力 一旦感染，终身带毒,3,传染途径,垂直传播（母婴传染）宫内感染围产期感染产时感染产后感染 水平传播 医源性感染 ？,4,感染类型(时间),先天感染：出生后14天，证实感染。 围生期感染：出生后14天内，证实无感染；3-12周内证实有感染依据。 生后感染：12周后出现的感染，一般经水平途径传染：密切接触，输血，脏器移植等。,5,先天性HCMV感染流行病学,美
2、国：所有活产儿中感染率达0.52.2% 荷兰：所有活产儿中感染率达0.9% 英国：所有活产儿中感染率达0.32% 瑞典：所有活产儿中感染率达0.46% 中国：所有活产儿中感染率达0.83.8%绝大部分发达国家的报道发病率：0.5-1%发展中国家的报道发病率高于发达国家,6,根据临床症状的分类,无症状性感染（asymptomatic infection）：真正的无症状性感染：HCMV感染证据，无症状和体征亚临床感染（subclinical infection）： HCMV感染证据，伴有病变脏器体征或功能异常占先天性HCMV感染的85-90%。,7,根据临床症状的分类,症状性感染（symptoma
3、tic infection）：病变集中在某一脏器或系统症状累积2个或2个以上器官系统全身性感染（systemic infection）占先天性HCMV感染的10-15%。巨细胞包涵体病 巨细胞病,8,临床症状,Boppana SB, Pass RF, Britt WJ, et al. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection:neonatal morbidity and mortality. Pediatr Infect Dis J 1992;11:93.,9,临床症状,陈平洋,贺晓日,王涛,等.新生儿先天性巨细胞病毒感染的临床研究. 实
4、用儿科临床杂志.2007,22(22):1697-1698.,10,临床症状,杨长仪,陈涵强,石惠英,等. 新生儿先天性巨细胞病毒感染的诊断及治疗探讨.中华围产医学杂志.2009,12（5）：359-362.,11,临床症状,朱宏斌，张凤仙，郭彩萍.更昔洛韦治疗新生儿先天性症状性巨细胞病毒感染.中华实验和临床病毒学杂志.2012,26(1):57-59.,12,临床症状,其他一些少见的症状： 视网膜脉络膜炎 心肌炎 脑炎 胆道闭锁 肾病 PPHN,13,实验室检查,间级证据 血清抗HCMV-IgG和HCMV-IgM、 HCMV-IgA：新生儿期单纯IgG的阳性不能证实感染；但特异性IgG抗体从
5、阴性转为阳性；抗HCMV-IgM、IgA阳性而抗HCMV-IgG阴性或低亲和力IgG阳性表明原发感染。,14,双份血清抗HCMV-IgG滴度增高4倍；抗HCMV-IgG和HCMV-IgM、IgA均阳性提示活动性感染。 新生儿期HCMV-IgM可出现假阴性。体内高水平IgG或类风湿因子可致特异性IgM抗体假阳性。 CMV-IgM阳性率波动较大，检出率从0.68.5至86.8不等。,15,直接证据 病毒分离：金标准。阳性率低，时间长。传统：细胞培养法，需4-6周。改进：壳瓶培养法，将接种细胞用结合的IEA或EA染色，CMV感染细胞在接种18-72小时可发现细胞膜和细胞核荧光显现。,16,电子显微镜
6、找病毒颗粒或光学显微镜找包涵体 免疫标志技术病毒抗原检测：IEA,EA,LA,pp65等 CMV-DNA检测 CMV-mRNA检测,17,诊断,CMV感染：具有实验室确诊证据，包括：病毒分离阳性；检测出病毒抗原；检测出CMV-mRNA；血中HCMV-IgM或IgA阳性之一的。 CMV病： CMV感染的相关症状、体征及CMV感染实验室证据，并排除其他病因。,18,CID可能性：黄疸、肝脾肿大、皮肤黏膜出血点、周围血中异常淋巴细胞增多，但血清嗜异凝集反应阴性。,19,为什么要治疗,为什么要治疗？ 症状性感染：CID的新生儿期死亡率20-30%，第一年末仍有10%的死亡率，60-90%有后遗症，其中
7、神经系统后遗症为50-90%。CMV Disease相对好一些。 无症状感染：10-15%出现后遗症。 早产儿（ LBW和VLBW）第一年死亡率20%。,20,常见后遗症,感觉性神经性耳聋 智力障碍 运动功能障碍 脑瘫 癫痫 视力障碍 BPD,21,治疗指征,有中枢神经系统累及的先天性CMV感染。 有明显活动期症状的CMV感染，如肺炎、肝炎、脑炎或视网膜脉络膜炎等。-第四版实用新生儿学（人民卫生出版社） -第八版儿科学（人民卫生出版社）,22,治疗指征,符合临床诊断或确定诊断的标准并有较严重的或易致残的HCMV疾病，包括间质性肺炎，黄疸型或淤胆型肝炎，脑炎和视网膜脉络膜炎（可累及黄斑而致盲），
8、尤其是免疫抑制者如艾滋病病人。 移植后预防性用药。 有中枢神经损伤（包括感音神经性耳聋）的先天性感染者，早期应用可防止听力和中枢神经系统损伤的恶化。 -中华医学会儿科学分会感染学组.儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治的建议.中华儿科杂志.2012,50（4）：290-292.,23,治疗指征,CMV-infected neonates who manifest CNS disease for prevention of hearing impairment. Another possible indication is chorioretinitis. A third possible indic
9、ation is the critically ill pretern infant who acquires the infection natally or postnatally.-Neonatology:Management,Procedures,On-Call problems,Disease,and Drugs（ Sixth Edition ）,24,治疗指征,All infants with congenital CMV infection with any evidence of CNS involvement(microcephaly,abnormal CNS imaging
10、 study,positive CSF for CMV DNA,chorioretinitis,or evidence of SNHL). Any infants with severe or life-threatening end-organ CMV disease,wether acquired via congenital or via a postnatal route -AVERYS DISEASES OF THE NEWBORN （ Ninth Edition ）,25,治疗药物,更昔洛韦（ganciclovir） 撷更昔洛韦(valganciclovir) 膦甲酸(foscar
11、net) 西多福韦 (cidofovir),26,更昔洛韦,9-（1，3-二羟基-2-丙氧甲基）鸟嘌呤 作用机制 ：是2脱氧鸟苷酸类似物。在体内首先被磷酸化为三磷酸活化物，竞争性抑制DNA聚合酶，使病毒DNA延伸终止。,27,更昔洛韦,药动学：主要是通过肾小球滤过作用以原型排出。肾功能正常的患者，以5 mg/kg体重的剂量持续注射1 h后，其半衰期为2.9 h，平均清除率为3.64 mL/min/kg体重。儿童药物动力学与成人相似。 不良反应：白细胞及血小板减少最常见，少见的有贫血，发热，皮疹，肝功能异常，浮肿，感染，乏力等。注射处可见感染，疼痛，静脉炎。,28,用法用量,诱导治疗：5mg/k
12、g(静滴1h)，q12h，维持2-3周；维持治疗：5mg/kg，qd，连续5-7天， 总疗程3-4周。中华医学会儿科学分会感染学组.儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治的建议.中华儿科杂志.2012,50（4）：290-292.,29,用法用量,6mg/kg(静滴1h)，q12h，共6周。 -第四版实用新生儿学（人民卫生出版社） -第八版儿科学（人民卫生出版社）7.5mg/kg(静滴1h)，q12h，共6-12周。诱导治疗：7.5mg/kg(静滴1h)，q12h，维持2周；维持治疗：10mg/kg，qod，连续2-3月。-第四版实用新生儿学（人民卫生出版社）,30,用法用量,6mg/kg(静滴1h)
13、，q12h，共6周。 -AVERYS DISEASES OF THE NEWBORN （ Ninth Edition ） -Neonatology:Management,Procedures,On-Call problems,Disease,and Drugs（ Sixth Edition,31,缬更昔洛韦,学名：(S)-2-氨基-3-甲基丁酸 (R,S)-2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲氧基-3-羟基丙酯 缬更昔洛韦是鸟嘌呤类似物类抗病毒药物，为更昔洛韦的L-缬氨酰酯。是更昔洛韦的前药，口服后被胃肠道和肝酯酶迅速转化为更昔洛韦。,32,缬更昔洛韦,药动学口服生物
14、利用度约为60%，脂肪类食物能显著提高生物利用度和血浆、组织药物浓度。药物达峰时间为2小时以更昔洛韦的形式通过尿消除，半衰期为4h。,33,剂量：16mg/kg/d，1天2次。疗程6weeks6months CASG(Collaborative Antiviral Study Group )初步研究提示：其安全性、耐受度及远期疗效与更昔洛韦相似。,34,膦甲酸,35,西多福韦,中文名: 1-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1-基)-3-羟基丙烷-2-基氧甲基膦酸 适应症：AIDS病人的CMV视网膜炎（巨细胞病毒性视网膜炎） 具有广谱抗DNA病毒活性的无环膦酸胞苷，它通过竞争性抑制病毒DNA聚合酶而阻
15、止病毒DNA的合成 不良反应包括蛋白尿、血清肌酸酐升高、中性白细胞减少、发热和酸中毒,36,37,效果,更昔洛韦治疗：治疗组听力损失发生率6个月为0%，12个月为21%；对照组听力损失发生率6个月为41%，12个月为68%.,38,In 1994,Group 1 was treated with GCV 5 mg/kg twice daily for two weeks. Group 2 was treated with GCV 7.5 mg/kg twice daily for 2 weeks, followed by 10 mg/kg three times a week for 3 mo
16、nths.-Nigro G, Scholz H, Bartmann U. Ganciclovir therapy for symptomatic congenital cytomegalovirus infection in infants: a two-regimen experience. J Pediatric.1994;124: 318-322.,39,40,母乳喂养问题,母乳可含有HCMV，约58-69%。 足月健康婴儿通过母乳摄入途径感染，一般是无症状感染，不增加死亡率，没有神经系统并发症。 LBW和VLBW摄入含HCMV母乳，易出现有症状感染，发生率约50%，症状为：肝炎、肺炎、中性粒细胞减少症、血小板减少症、类败血症征象，增加死亡率。,41,母乳喂养问题,亦有相反报道。 解决方案：巴氏灭菌或-20冷冻24h灭菌,42,预防,疫苗 孕妇治疗 抗CMV高价免疫球蛋白,43,谢谢大家聆听！,
