1、儿童难治性哮喘的治疗,王薇,在支气管哮喘的患儿中,儿童难治性哮喘只占据5 %10 % ,但却占用了60 %以上的哮喘防治经费。儿童难治性哮喘目前尚无统一的定义,儿童难治性哮喘的定义,Child Difficult Asthma (DA) 按照GINA 方案：“使用最大推荐剂量的糖皮质激素和短效2 受体激动剂治疗后, 症状仍然难以控制的哮喘”,Barnes PJ ,Woolcock AJ . Difficult asthma J . Eur Respir J ,1998 ,12(5) :1209-1218.,ERS难治性哮喘定义,所有哮喘儿童每天吸入800g的丙酸倍氯米松或相当剂量的其他吸入皮质
2、激素(如氟替卡松500g）而仍有频繁症状,需要应用营救性的支气管扩张剂每周3 次以上即定义为DA,Mckenzie SA. Difficult asthma in children. Eur Resp ir Rev, 2000,10: 18-22,ATS难治性哮喘的诊断标准,主要临床指标: (1)持续或近似持续( 1 /2的时间,即4 d /周或16 d /月以上)需口服糖皮质激素 (2)吸人高剂量糖皮质激素:丙酸倍氯米松 1 260g/d, 布地奈德 1 200g/d, 氟替卡松 880g/d 上述治疗只能将症状维持轻到中度哮喘状态, 3 StrekME. Difficult asthma
3、J . Proc Am Thorac Soc, 2006, 3 (1) : 116 -123.,次要临床指标:(1)每日需要应用长效2 受体激动剂、茶碱或白三烯拮抗剂 (2)每日需应用短效2 受体激动剂 (3)持续呼吸道阻塞:一秒钟用力呼气量( FEV1) 20% (4)每年因哮喘发作而采取急救措施 1次 (5)每年口服糖皮质激素 3次 (6)减少口服或吸入糖皮质激素量的25%会加重病情 (7)既往有致死性哮喘发作史 符合上述1项或2项主要指标,加2项次要指标,排除其他疾病及诱因、依从性的问题,可考虑诊断DA,BTS难治性哮喘诊断标准,只要被哮喘专家认为应该每日吸入丙酸倍氯米松或布地奈德800
4、g ,或氟替卡松500g 的所有哮喘儿童,不管有无症状都属于DA,Ranganathan SC , Payne DN ,Jaffe A , et al . Difficult asthma : defining the problemsJ . Pediatr Pulmonol ,2001 ,31 (2) :114-120.,临床表现,持续的日间或夜间症状 频繁使用短效的2 受体激动剂(每24h大于4喷) 频繁的严重发作( 2次/年) 肺功能低下 其它,常见原因,1，遗传因素： 哮喘是一种多基因遗传的疾病,对DA 的基因研究不多,一般认为与基因突变以及2 受体的多态性有关,2 受体和糖皮质激素受
5、体基因的突变会导致患者一开始就对哮喘的常规规范化治疗效果不佳,进而发展成为DA 白细胞介素4 受体基因的相关突变与哮喘患者的肺功能减低及严重发作有关 生长转移因子1 和单核细胞趋化蛋白21 基因的相关突变能促进呼吸道的纤维化,2， 变应原持续存在 患者不断地吸入或者反复接触周围环境中的变应原或其他致喘因子,可使哮喘症状难以控制,3，感染 呼吸道病毒感染(RSV 感染等) 、潜在支原体以及衣原体，真菌感染,4， 胃食道反流(GRE) GRE 在普通人群的发病率为5 %10 % ,但在哮喘儿童中发病率高达50 %60 % ,是引起DA 的常见原因之一 酸性的胃内反流物刺激食管中、下段黏膜感受器,通
6、过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛 微量胃内容物误吸入气道,直接刺激气道内迷走神经感受器引起气道收缩 这些患者单纯给予抗哮喘治疗往往疗效不佳, 应同时治疗GRE,5， 共存的慢性上气道疾病 慢性鼻炎，鼻窦炎 （1）报道普通哮喘儿童中37. 3 %有慢性鼻炎，鼻窦炎共存, （2）DA 儿童中76 %伴发慢性鼻炎，鼻窦炎,6， 患者的依从性 有调查发现,超过60 %的患者未能接受系统治疗 其本身属于DA 而导致依从性不好,7， 被忽略的夜间哮喘 夜间哮喘是儿童常见的一种不稳定哮喘(1) 特征是气道阻塞在夜间加重, PEF 在清晨降低(2)发生机制与生物节律有关(3)夜间哮喘患儿的炎性细胞活化、
7、炎性介质释放、肾上腺水平降低、迷走神经张力增高,8， 抗2受体自身抗体的存在 部分哮喘患者体内有抗2受体自身抗体,它们可以像配基一样与受体结合,调节腺苷酸环化酶的活性,也可以封闭2受体,导致2受体功能低下,最终使受体与受体、胆碱能受体之间的平衡失调,导致DA 的形成。,9， 2 受体（1）长期和(或) 大剂量使用短效2 受体激动剂引起2 受体下调,导致耐药现象的产生（2）长期大剂量单独使用2 受体激动剂有可能掩盖气道炎症的存在,使患者和医生对哮喘的严重程度估计偏低,吸入激素的剂量也相应偏低,10，其他 呼吸道异物、肥胖、心理等问题 （1）呼吸道异物的存在, 不断刺激患者气道黏膜, 导致喘息症状
8、难以控制 （2）一项大规模的流行病学调查结果表明, 体质量指数与哮喘的严重程度呈正相关, 这组哮喘患者中75 %是肥胖,病理生理,（1）嗜酸细胞和Th2细胞因子增加, 激素治疗并不能使其下降,(2)大量中性粒细胞浸润的气道炎症 一些难治性哮喘患者气道中出现大量的中性粒细胞,而在轻度哮喘和正常对照并不常见 死于哮喘持续状态患者气道中中性粒细胞也显著增多 中性粒细胞对激素治疗反应差,且激素可延长中性粒细胞的存活,(3)气道重塑导致固定的不可逆的气道阻塞,(4) 哮喘的炎症反应和结构变化已延伸到小气道 致死性哮喘患者尸检及哮喘患者的活检标本也表明炎症延伸到远端气道甚至肺泡,所以部分难治性哮喘患儿可能
9、存在明显的小气道和肺泡炎症 当前多数吸入激素并不能到达远端气道,故其疗效受到影响。,李惠民 综述 江载芳 赵顺英 审校，中国实用儿科杂志2005年2月第20卷第2期113-115,临床类型,（一）急性重症哮喘,或称哮喘持续状态： 最大呼气流速( PEF)往往低于个人最佳值的50% 对通常的2 激动剂疗法无反应 需要全身应用皮质激素,（二）糖皮质激素抵抗或依赖性哮喘,又称慢性DA 每天早晨口服单剂量的泼尼松3040mg(儿童2mg/kg)连续2周,如果FEV1或平均PEF在基础值之上增加 15%即可诊断糖皮质激素抵抗 目前认为造成激素抵抗的机制可能是在糖皮质激素受体与其调控的DNA之间有异常,
10、消耗了糖皮质激素受体,Loke TK, Sousa AR, Corrigan CJ, et al. Glucocorticoid2resistant asthma. CurrAllergy Asthma Rep, 2002, 2 (2) : 144-150,（三）脆性哮喘,指不能预测的且通常没有确定诱发因素的不稳定哮喘。 包括2型: I型：(1)PEF变异率在40以上,(2)发病天数要超过12(每周在4 d或每月在16 d以上） II型：(1)平时哮喘控制良好，症状平稳，在数分钟可突然严重发作，甚至危及生命；(2)发作期间有过意识障碍 型目前还没有发现与PEF下降有关的诱发因素,很多患儿有心理
11、问题和治疗的依从性问题。 型治疗更难,因为这些患儿在大多数时间有正常或几乎正常的肺功能,他们更易发生猝死,Gup ta D, Ayres JG. Brittle asthma: a separate clinical phenotype of asthma? Indian J Chest DisAllied Sci, 2001, 43 (1) : 33238,（四）致死性哮喘,(1)发作过需要插管的呼吸衰竭(2)不需插管但伴有呼吸性酸中毒的一次哮喘发作 (3)在长期使用口服激素的情况下仍有2次或以上的住院治疗 ( 4)有2次哮喘发作伴发纵隔积气或气胸,治疗,首先明确是否DA,哮喘管理模式图 (
12、哮喘长期管理的三大法宝),ACT肺功能,未控制：升级治疗 部分控制：考虑升级治疗,达到并维持哮喘控制至少3个月以上 每1-3月随访一次 每4周一次ACT测试，肺功能测试,治 疗达到哮喘控制,评 估 哮喘控制水平,监 测 维持哮喘控制,1，口服小剂量激素 2，白三烯受体调节剂 3，抗IgE治疗 4，免疫抑制剂 5，静脉丙球 6，硫酸镁 7，大环内酯类抗菌素,1，口服小剂量糖皮质激素：GINA指出，对于经过第4步治疗仍不能得到控制的难治性哮喘，可以升级至第5步治疗，即用小剂量的口服糖皮质激素（强的松10 mg/日或其他相当剂量的激素），对于采用大剂量吸入糖皮质激素加长效受体激动剂，再加用其他控制类
13、药物（如缓释茶碱、白三烯调节剂）仍不能控制的患者，加用规则口服小剂量激素，有部分患者症状得到了很好控制，这部分患者通常为激素依赖性哮喘。,2，白三烯调节剂：对于激素依赖性或抵抗性哮喘，加用白三烯调节剂如孟鲁司特，有部分患者可以改善症状，减少激素的用量。对于阿司匹林性哮喘用白三烯调节剂也有较好的效果，可使呼吸道阻塞症状及鼻部症状得到进一步改善 重症患儿有用白三烯受体拮抗剂静脉滴注抢救成功的报道,白三烯的重要作用,粘液分泌增加,嗜酸细胞聚集,气道壁肿胀,支气管收缩,孟鲁司特对激素依赖型哮喘患儿痰中 嗜酸细胞阳离子蛋白的影响,25例614岁规律吸入布地奈德400-800 microg/d 至少12周
14、的哮喘儿童，随机分成口服孟鲁司特组(5 mg, 一天一次)或安慰剂组，治疗4周。 孟鲁司特组痰中ECP明显减少，生活质量明显改善。 对于激素依赖型哮喘，加用孟鲁司特治疗可以减少其痰中ECP的浓度，同时改善生活质量。,Strauch E, Pediatr Res. 2003 Aug;54(2):198,block steroid- sensitive mediators,blocks the effects of CysLTs,吸入激素,孟鲁司特,白三烯受体拮抗剂与皮质激素联合， 作用于炎症反应的双通道,The slide represents an artistic rendition.Ada
15、pted from Peters-Golden M, Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42; Bisgaard H Allergy 2001;56(suppl 66):7-11.,对类固醇敏感的介质 play a key role in asthmatic inflammation,光胱氨酰白三烯play a key role in asthmatic inflammation,类固醇不能抑制有症状的哮喘病人气道中的半胱氨酰白三烯的形成,双通道,抗IgE治疗,（Omalizumab，商品名Xolair)：2003
16、年6月通过美国FDA认证, 用于治疗成人和青少年中至重度持续性哮喘 足量omalizumab治疗可使血清游离IgE水平降低95%以上 2006年，GINA将Omalizumab作为哮喘规范化治疗的第5步用药 价格昂贵： $433-866/支（$10000-15000)/年,第1级,第2级,第3级,第4级,第5级,GINA2006: 治疗分级,降级,升级,ICS: 吸入糖皮质激素 LABA: 长效2-激动剂,不建议规律使用短效或长效2-激动剂，除非同时规律使用吸入糖皮质激素,免疫抑制剂,对于激素抵抗性哮喘可能有一定的疗效 免疫抑制剂治疗的前景可能是通过吸入途径给药，使炎症靶位给药量最大，从而减少
17、全身摄入。,静脉人血丙种球蛋白,治疗体液免疫缺陷性疾病的药物 对部分难治性哮喘患者有一定疗效，但其费用较昂贵。,硫酸镁,在严重哮喘发作时,尽早联用硫酸镁与2 受体激动剂,可最短时间内缓解症状,预防哮喘持续状态的来临。,大环内酯类抗生素,近年研究表明长期口服红霉素 ( 3 5) mg/kg 可使哮喘患者呼吸道高反应性降低 抑制中性粒细胞的趋化性,抑制中性粒细胞炎性反应介质和自由基的释放。,克拉霉素治疗机制：增加肺泡巨噬细胞吞噬凋亡中性粒细胞和上皮细胞的能力（弥漫性泛细支气管炎，支扩）；通过降低IL-8的数量和活性抑制机体免疫反应（COPD，慢支）,克拉霉素治疗,降低IL-8的数量和活性,抑制机体免疫反应,增加肺泡巨噬细胞吞噬凋亡中性 粒细胞和上皮细胞的能力,其它,如IL-5、IL4、TNF -受体拮抗剂、血管细胞黏附因子拮抗剂、NF-kB抑制剂等还在研究之中,谢谢！,
