1、佩乐能治疗HBeAg阳性 慢性乙型肝炎 再论HBeAg消失的意义,缪晓辉 教授 第二军医大学 长征医院 2010.4,为什么谈这个话题？,两篇最新论文谈提供了有关HBeAg状态与肝病严重性及干扰素治疗后的转归-HBeAg阳性和阴性慢乙肝患者预后不一-抗病毒治疗后HBeAg状态与疗效和预后有关-HBeAg消失或血清转换率与HBsAg消失或血清转换有关-HBeAg消失或血清转换时间及其转换率与干扰素最终疗效有关-干扰素联合核苷类药物抗病毒治疗有新认识,抗乙肝病毒治疗的终点,HBV DNA达到不可测水平 HBeAg消失或血清转换 ALT复常组织学改善 HBsAg消失或血清转换,问题一,在采用核苷类或
2、干扰素抗乙肝治疗过程中，如果HBeAg仍然为阳性，你是否会考虑是否停药？Yes or no？,问题二,以HBV DNA达到不可测水平为考核指标、最大限度和长期抑制病毒复制为目的的抗病毒治疗理念是正确的，但是：,HBeAg阳性者肝癌危险性高,Liaw YF:Hepatol Int (2009) 3:425433,HBeAg血清转换后肝硬化发生率显著下降,累积发生率 (%),Liaw YF:Hepatol Int (2009) 3:425433,Hepatitis flares occur frequently during the HBeAg-positive phase, patients w
3、ith a longer HBeAg-positive phase could conceivably have more frequent or prolonged necroinflammatory liver damage, leading to a higher degree of hepatic fibrosis or cirrhosis development.,IFN治疗台湾HBeAg阳性乙肝患者的长期随访,随访时间: 平均随访11年 (中位时间 6.6年, 范围 1.1-16.5年),Lin SM:J Hepatol,2007,46:4552,干扰素显著增加HBeAg血清转换率
4、 降低肝硬化及肝细胞癌的发生率,累积发生率,Lin SM:J Hepatol,2007,46:4552,1999年:姚光弼和王宝恩教授报告,答案和结论,HBeAG消失或血清转换（而不仅仅是HBV DNA消失），才能达到最大限度地减少严重肝病的发生的目的 干扰素抗病毒治疗一旦达到治疗终点，有望获得治愈或接近治愈,B 细胞,干扰素,抗病毒,免疫调节,Th,NK细胞,CTL,抗原提呈细胞 (DC),肝细胞,免疫调节：MHC I 表达增强；激活CTL细胞及NK细胞 抗病毒：诱导2,5-OAS及蛋白激酶的表达，分解病毒,IFN的作用机制：免疫调节+抗病毒,IFN 或Peg-IFN的优势明显,既有免疫调节
5、作用，又有抗病毒作用 HBeAg消失或血清转换率高 HBsAg消失或血清转换率高(与NA相比) 停药后应答持久, 复发率低 疗程短, 没有病毒变异耐药缺点: 60%以上的病人不应答 HBsAg转阴率尚不能达到期望水平,52 周治疗结束,0,10,20,30,40,50,佩乐能 (n=136),佩乐能 + LAM(n=130),%,29%,44%,P=0.01,78 周随访结束,36%,35%,P=0.91,Janssen et al. Lancet 2005,HBeAg消失率,(佩乐能 100g 32W50g 20W，随访26周),Janssen et al. Lancet 2005,表面抗原
6、(HBsAg)转阴率,HBeAg消失者中, 19%达到HBsAg转阴,问题三,干扰素治疗后HBsAg消失或血清转换率远远高于自然状态或核苷类药物，但是可否进一步提高疗效？,如何使Peg-IFN给病人的收益最大,优化单药治疗 病人选择：哪些病人对PEG IFN应答较高？ 早期监测： 检测HBV DNA下降的log10数 HBeAg、HBsAg浓度下降 免疫学指标？与NA联合? 新药: 可能要等待5-10年,对Peg-IFN高应答的因素,PEG IFN 的基线应答预测因素 基线高ALT （ 3 ULN） 低病毒载量 ( 107 IU/ml ) 肝活检炎症活动积分高 ( A2),EASL:Journ
7、al of Hepatology 50 (2009) 227242,治疗前: 选择合适的病人, 提高应答率,基线ALT3ULN，应答46%,P=0.05,P=0.05,Janssen, congress presentation.,基线HBV DNA109 copies/ml,Janssen, congress presentation.,佩乐能治疗普通IFN或拉米夫定失败者 治疗前ALT4ULN，应答率50%,P=0.036*,P=0.28,P=0.29,Am J Gastroenterol 2006;101:2523,治疗中: 根据病毒学指标变化预测应答,根据治疗中病毒学指标变化预测应答,
8、治疗中 治疗12周HBV DNA 下降到 20,000 IU/ml 以下，HBeAg + 患者的HBeAg血清转换率达50%, HBeAg 阴性乙肝的持续应答率也达50%第24周 HBeAg 下降可能预示 HBeAg 血清转换HBsAg 定量对持续病毒学应答及HBsAg 消失的预测作用尚无定论， 有待进一步研究,EASL： Journal of Hepatology 50 (2009) 227242,治疗中: 32周内HBeAg消失的预测作用,Buster EH, et al. Am J Gastroenterol. 2009;104:2449-2457.,Buster EH, et al.
9、Gastroenterology. 2008;135:459-467,患者分组及基线水平,佩乐能治疗期间的HBeAg消失率,佩乐能治疗期间: 27%的病人32周内 HBeAg消失 另有27%的病人32周以后HBeAg消失 46% 的病人HBeAg从未消失,Buster EH, et al. Am J Gastroenterol. 2009;104:2449-2457,Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-467,Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-467,Buster EH
10、, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-467,HBV DNA HBeAg,HBeAg消失与HBV DNA抑制,Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-467,佩乐能+LAM有可能提高持续应答? 32周内HBeAg, HBsAg消失率,P=0.14,P=0.10,Buster EH, et al. Am J Gastroenterol. 2009;104:2449-2457,长期随访结果小结,佩乐能治疗HBeAg(+)乙型肝炎 3年随访结果表明, 32周内HBeAg 消失者中, 近三分之一的患者发
11、生HBsAg 转阴 32周时HBeAg 仍为阳性的患者, 3年随访中几乎没有HBsAg转阴 联合拉米夫定治疗有可能提高HBsAg阴转率,Buster EH, et al. Am J Gastroenterol. 2009;104:2449-2457,结论,IFN 治疗HBeAg阳性慢性乙肝优势明显, 但应答率不高, 应优化治疗, 以提高应答率 对合适的病人首选Peg-IFN 32周内HBV DNA下降2 log10, 或HBeAg消失的患者, 获得更高的持久HBeAg 消失、HBV DNA阴性及HBsAg 消失率 佩乐能治疗1年, 随访半年获得应答(HBeAg消失)的患者, 80%以上3年后仍
12、持续应答,哪些病人可以考虑首选佩乐能?,治疗前高ALT, 低HBV DNA或肝活检炎症明显 准备怀孕的夫妻 个人偏好(喜欢干扰素短疗程,有HBsAg转阴可能) 其它PEG IFN不耐受的患者(尤其是中性粒细胞或血小板下降明显者)？ 普通干扰素治疗失败者 核苷类似物治疗复发、不应答或变异耐药者 经济能力较强,NIH: 干扰素治疗慢性乙肝的研究方向,治疗期间，下列指标是否有助于应答预测? 一定时间内的HBV DNA下降的Log数 治疗早期的HBsAg浓度 24周时的HBeAg浓度 HBeAg消失的早或晚 血清HBsAg浓度监测能否有助于: 制订个体化的疗程 判断达到持续病毒学应答的可能性 判断获得完全应答的可能性(ALT正常, HBV DNA阴性, HBeAg血清转换),Hepatology 49, 5: Suppl., 2009,NIH: 干扰素治疗慢性乙肝的研究方向,优化疗程 24 周疗程是否对以下患者同样有效: HBeAg 阳性 基因A或B型 对以下患者, 延长疗程至48周以上能否提高疗效: HBeAg 阴性 基因D型 PEG IFN 联合高耐药屏障的核苷类似物 研发出有效的免疫学检测指标,Hepatology 49, 5: Suppl., 2009,谢谢 !,
