1、从循证医学和指南变迁看ACS 的抗栓治疗,2,对 ACS 发病机制的认识,1910 年苏联 Obraztsov 和 Strazhesko 首次描述 5 例 AMI，3 例尸解发现冠状动脉有血栓形成 直至 80 年代初,血栓的作用意见不一 抗栓治疗未受重视,3,70 年代末80年代初对 ACS 认识的突破,1980 年 Dewood 等在新英格兰医学杂志发表的文章，具有划时代意义。STEMI 4h 87% 血栓闭塞12 24 h 65% 血栓闭塞 80 年代早期逐渐对 ACS 发病机制有了统一认识： 不稳定斑块破裂、血小板激活、血栓形成 抗栓治疗得到重视，展开一系列试验研究,4,80年代中期确立
2、了抗血小板和抗凝治疗在ACS治疗中的地位,ISIS - 2（17 187 例患者）试验为最具代表性研究,after: ISIS-Group, Lancet II (1988) 349,死亡累计数,随机天数,链激酶+阿司匹林,链激酶,阿司匹林,安慰剂,（死亡率下降53%）,5,ACS抗血小板和抗凝治疗的必要性,血小板在ACS中的中心作用 血小板在血栓形成过程中起关键作用(始动因素) 血小板也是炎症、动脉粥样硬化形成的关键调节因子 白血栓(血小板+白细胞)是可逆的，为血栓形成的早期阶段-NSTE-ACS 凝血酶在红色血栓形成中起关键作用 红血栓(血小板+白细胞+纤维蛋白+红细胞)是血栓形成的最终结
3、果-STEMI，少部分可自溶 STEMI：再堵塞与再灌注交替出现,6,ACS的发病机理,Plaque Rupture,Platelet Aggregation,Occlusive Thrombus,MI,CK-MB & = MI Troponin,7,稳定斑块与不稳定斑块,8,组织因子,血浆凝血级联反应,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,血栓,血小板聚集,GP IIb/IIIa构象激活,胶原,血栓烷 A2,ADP,AT,阿司匹林,氯吡格雷,GP IIb/IIIa 受体拮抗剂,比伐卢定,Xa因子,低分子肝素,磺达肝素,TRA,抗血小板,抗凝,AT,抗栓是ACS治疗的关键,9,ACS抗血小板
4、治疗,10,抗血小板治疗的基石是阿司匹林 ATC荟萃分析(n=135 000),不稳定心绞痛,冠状动脉血运重建,稳定型心绞痛,总体,危险比（可信区间） 阿司匹林 vs. 对照组,危险降低,P0.0001,46%,53%,33%,37%,有利于阿司匹林,有利于对照组,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86,治疗AMI 病人5周，每1000人可减少死亡24人2年，每1000人可减少MACEs 36次,11,阿司匹林的百年传奇历史,12,阿司匹林-循证医学证据最充分的药物之一,超过 200 个大规模随机临床对照研究参与人数
5、超过 20万人安全性可靠：经过 110 年临 床应用验证世界各国指南一致推荐阿司匹林用于血管事件预防,美国新闻周刊80年代封面新闻：阿司匹林，神奇的药物,13,坚实的循证证据 阿司匹林一级预防循证之旅,BMJ 1988;296:3136 N Engl J Med 1989;321:18258 Lancet 1998;351:175562,Lancet 1998;351:23341 Lancet 2001;357:8995 N Engl J Med 2005;352:1293304,14,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:
6、71-86.,0.5,1.0,1.5,2.0,500-1500 mg 34 19,160-325 mg 19 26,75-150 mg 12 32,75 mg 3 13,抗血小板更好,抗血小板更差,阿司匹林剂量 研究数 OR*(%),Odds Ratio,0,出血发生率, 200mg 3.7%, 200mg 2.8%, 100mg 1.9%,Any aspirin 65 23 （P.0001）,单用对 ACS 等大量血栓的患者疗效较差,15,阿司匹林剂量高剂量对PCI患者无额外效益,Lancet 2010; 376:1233,阿司匹林低剂量,阿司匹林高剂量,CV 死亡, MI 或卒中,16,对
7、ACS 患者 波立维可以加强阿司匹林的抗血小板治疗,+,17,氯吡格雷治疗ACS的循证医学证据,CLARITY TIMI-28： 在标准溶栓和ASA治疗基础上加用氯吡格雷使 STE-AMI患者梗死相关动脉开通率增加36%； COMMIT/CCS-2：氯吡格雷使STE-AMI患者前4周的死亡率、再梗及中风发生率下降9%； CURE：持续服用氯吡格雷平均9个月使UA/NSTEMI患者心脑血管事件风险下降20%； CREDO study 持续服用氯吡格雷12个月，心脑血管事件风险下降27%； ACOS: 氯吡格雷降低STEMI患者出院后1年死亡率； CHRISMA：在ASA基础加用氯吡格雷28个月，
8、 使心血管疾病确诊患者缺血事件减少17.1%。,18,双重抗血小板治疗是所有ACS患者的基础治疗,ASA, 氯吡格雷*, LMWH, -受体阻滞剂, 硝酸酯类,19,ACS 抗血小板治疗的欧美指南,20,ACS 抗血小板治疗总的原则,总结不论采取何种治疗方案，都应给以双重抗血小板治疗尽早使用给以负荷剂量长期使用，最好一年，尤其是植入支架患者,21,血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂是目前最强效的抗血小板药物 PCI患者接受GP IIb/IIIa受体拮抗剂治疗可使患者明显获益 应在阿司匹林及氯吡格雷基础上加用GP IIb/IIIa受体拮抗剂 中高危患者获益更加明显 STEMI预行PCI患者应
9、在术前尽早加用GP IIb/IIIa受体拮抗剂 阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的患者使用GP IIb/IIIa受体拮抗剂安全有效,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,22,GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗荟萃分析,荟萃分析表明，GPb/a受体拮抗剂对接受PCI的ACS患者益处最大；对未常规计划进行但可能接受PCI的患者有中等益处；对不进行PCI的患者益处最小。,23,GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗相关指南,2007年ACC/AHA/SCAI关于UA/NSTEMI的PCI指南指出：对预行PCI的UA/NSTEMI患者，尤其是高危患者，应静脉应用GPb/a拮抗剂。对可能行PCI的患者，阿昔单抗是上游
10、GPb/a受体拮抗剂的首选药物，对于不行PCI的患者，依替巴肽或替罗非班是首选药物。ACC/AHA 2007年关于STEMI的PCI指南指出，对于已接受抗凝、拟行PCI的患者，应考虑应用GPb/a受体拮抗剂。,24,新型抗血小板药物,近年来新研制出的ADP P2Y12受体拮抗剂包括普拉格雷（Prasugrel）、替格雷洛（Ticagrelor，AZD6140）和坎格雷洛（Cangrelor），研究数据显示，三者的抗血小板作用均强于氯吡格雷。目前，3种新型抗血小板药物正在进行大规模、前瞻性、随机临床试验的研究。,25,HR (95% CI) = 0.83 (0.740.93) P=0.0013,
11、PLATO NSTE-ACS亚组：替格瑞洛较氯吡格雷显著降低主要终点事件17%,主要终点：心血管死亡/心肌梗死/卒中的复合终点,12.3%,10.0%,Lindholm D et al. Eur Heart J. 2014;35(31):2083-2093,氯吡格雷 替格瑞洛,26,PLATO NSTE-ACS 亚组：与氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加主要出血风险,HR (95% CI) =1.07 (0.951.19) P=0.26,13.4%,12.6%,Lindholm D et al. Eur Heart J. 2014;35(31):2083-2093,*PLATO定义的主要出血，包括主
12、要致命/危及生命的出血：致命性或颅内出血、伴有心包填塞的心包内出血、由于出血所导致的低血容量休克或严重低血压需要升压药或手术、临床显著或明显出血导致的血红蛋白下降(大于50g/L)、因出血而输血4个单位或以上(全血或浓集红细胞PRBC)等；其他主要出血：显著的功能丧失(如眼内出血伴永久性失明)、临床显著或明显出血有关的红细胞蛋白下降(30-50g/L)、因出血而输血2-3个单位(全血或PRBC)等,氯吡格雷 替格瑞洛,27,2012 ACCF/AHA UA/NSTEMI 指南,Circulation August 14,2012,28,2012年中国 NSTE-ACS指南,中华心血管病杂志.
13、2012年5月第40卷第5期 ChinJCardiol，May201，Vol。40 ，No。5,29,2012年中国PCI指南,中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组. 中华心血管病杂志. 2012;40(4):271-7.,30,2015 ESC NSTE-ACS指南,PLATO研究中，替格瑞洛组46.1%的患者随机前使用氯吡格雷治疗（其中79.1%为负荷剂量治疗）2,Roffi M, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehv320 Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1
14、045-1057,31,NSTE-ACS计划行侵入治疗者，由于替格瑞洛或氯吡格雷开始治疗的理想时间未获充分验证，无法形成对这些药物预治疗的推荐或反对 基于ACCOAST研究结果，不推荐PCI患者使用普拉格雷预治疗,2015指南就P2Y12受体抑制剂的预处理问题进行专门阐述和推荐,Roffi M, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehv320,NSTE-ACS患者计划保守治疗且无禁忌症者，诊断一经确立，即推荐使用P2Y12受体抑制剂（优选替格瑞洛）,32,2015指南对双抗疗程的推荐：突破1年限制,Roffi M, et
15、al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehv320,在NSTE-ACS患者双抗疗程推荐1年的基础上，可以基于患者个体缺血和出血风险，根据需要缩短双抗疗程（如3-6个月）或延长双抗疗程（如延长至30个月）。,33,2015 ESC NSTE-ACS指南,新指南对抗栓药物的重要更新 1.替格瑞洛受到优先推荐 2.关于预处理：PCI患者不推荐普拉格雷预治疗 3.双抗疗程突破1年限制 4.降低了GP IIb/IIIa受体抑制剂的治疗推荐 5.抗凝治疗推荐级别有升有降,34,2016年中国PCI治疗指南,抗血小板 目前国内常用的抗血小板药物包
16、括口服阿司匹林、氯吡格雷和替格瑞洛，及静脉注射替罗非班。 新PCI指南建议对于所有NSTE-ACS和STEMI患者在阿司匹林基础上加1种P2Y12受体拮抗剂，并维持至少12个月，除非存在禁忌证（如出血风险较高）（，A）。 所有无禁忌证、缺血中-高危风险（如肌钙蛋白升高、包括已服用氯吡格雷）的NSTE-ACS患者，建议首选替格瑞洛（，B）；需早期行PCI治疗的NSTE-ACS患者首选替格瑞洛，次选氯吡格雷（a，B）；无禁忌症的STEMI患者推荐替格瑞洛（，B） 。,35,ACS抗凝治疗,36,抗凝治疗作为ACS的基础治疗之一已成共识,抗凝治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用 有助于促进
17、和维持冠脉再灌注 限制 MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能 加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效,ACC/AHA 指南 UA/NSTEMI 2007 STEMI 2008,ACCP VIII 指南2008,PCI 指南 ESC 2008 ACC/AHA 2007,ESC 指南 NSTE-ACS 2007,37,2003-2004指南对 PCI 治疗中肝素抗凝的推荐,2004 ACC/AHA STEMI ：所有接受经皮或手术血运重建的患者均应接受 UFH 2003 ESC STEMI：STEMI病人PCI时应用 UFH 是标准治疗方法 2003ESC PCI：对于所有进行PCI手术的NS
18、TE-ACS患者，推荐应用 UFH 治疗,38,ACCP关于冠心病患者的低分子肝素的临床应用,NSTE ACS 患者的急性期治疗，首选LMWH。不建议对LMWH的抗凝效果进行常规监测。心梗溶栓后皮下注射7天，日2次。,39,2007年ACC/AHA和ESC指南更新的内容和依据 -新型抗凝药物列入指南推荐,对 UFH 推荐的力度有所降低，从一枝独秀到百花齐放 推荐抗凝治疗药物 依诺肝素（Enoxaparin） 普通肝素（unfractionated heparin） 磺达肝癸钠（Fondaparinux） 比伐卢定（Bivalirudin）,40,30天终点： 依诺肝素策略显示优于普通肝素,En
19、oxaparin,UFH,17% ,8% ,33% ,26% ,53% ,27% ,相对风险 p-值,0.83 0.001,0.92 0.11,0.67 0.001,0.74 0.001,1.53 0.001,1.27 0.14,患者 (%),普通肝素,依诺肝素,41,接受PCI的患者，依诺肝素与UFH相比， 降低30天死亡/非致命性心梗的风险达23%,同时不增加严重出血风险!,事件发生率（）,13.8,11.4,绝对风险下降23,绝对风险下降16,P值,0.001,0.0004,n=4676(23%),n=15,223(75%),P值,0.001,0.56,n=4676(23%),n=15,
20、223(75%),在接受PCI的患者中，依诺肝素与普通肝素相比，能降低死亡/非致命性心梗的风险23%, 同时不增加严重出血风险,42,磺达肝癸钠（Fondaparinux ）,47个国家576个医疗中心， 20 078例 NSTE-ACS病人随机分组治疗 62天30天 死亡 / 心梗 / 心绞痛无区别9天大出血下降近50%30 / 180天死亡率分别降低 11% / 17%,43,2007年ACC/AHA和ESC指南更新的内容和依据 -抗凝治疗选择更明确,2002年抗凝治疗建议在抗血小板的基础上抗凝治疗，可选用LMWH或UFH（IA）2007年抗凝治疗建议在抗血小板的基础上抗凝治疗，选用依诺肝
21、素或UFH均为IA类证据。对于高出血风险的保守治疗患者，选择磺哒肝癸钠较好（IB）,2004年抗凝治疗建议与安慰剂和UFH相比：LMWH能减少晚期缺血事件，改善术后冠脉通畅率，用于替代 UFH2007年抗凝治疗建议溶栓再灌注治疗推荐使用的有确切疗效的抗凝药物包括： UFH 、依诺肝素、磺达肝癸钠,2007 ACC/AHA UA/NSTEMI,2007 ACC/AHA STEMI,依诺肝素是唯一被列入ESC和ACC/AHA指南的LMWH,44,2015 ESC NSTE-ACS指南对抗凝治疗的更新,Roffi M, et al. European Heart Journal. doi:10.10
22、93/eurheartj/ehv320,比伐卢定从替代肝素改变为替代肝素+GP IIb/IIIa 抑制剂，且为I/A推荐,磺达肝癸钠降为I/B级推荐,新指南首次对利伐沙班进行了推荐,45,2016中国PCI治疗指南,抗凝治疗 针对SCAD高出血风险患者，指南首次推荐使用比伐芦定（a，A）；推荐所有NSTE-ACS和STEMI患者PCI术中在抗血小板治疗基础上加用抗凝药物（，A），PCI术中使用比伐芦定（一次性静脉注射0.75mg/kg，随后1.75 mg/kg/h维持至术后34 h）（，A）。,46,其它抗凝药物,水蛭素,华法林,最强的凝血酶抑制剂 肝素过敏患者或有肝素诱导血小板减少症患者的抗血栓治疗 存在出血危险性,主要影响外源性凝血系统，直接抑制凝血酶合成 房颤的抗凝治疗,谢谢,
