1、,亚太抗风湿病联盟2015年RA治疗指南速览,What is APLAR?,APLAR亚洲太平洋地区风湿病学学会联盟（Asia Pacific league of Associations for Rheumatology ）由亚太地区各国风湿病学学会组成附属于国际风湿病学会联盟（International League of Associations for Rheumatology, ILAR）,2018/9/15,起草亚太地区RA指南的意义,大多数国际性RA指南参考的研究数据均来源于白种人亚太地区特殊类型感染（结核，乙肝、丙肝，EB病毒）及肿瘤（T细胞及NK细胞淋巴瘤，胃癌）的发病率逐年
2、增高亚太抗风湿病联盟在2013年成立了专门的委员会，起草适用于AP地区的RA治疗指南,主要内容,主要关注RA的药物治疗40条有关RA治疗的建议：不包含有关RA诊断，共患病治疗方面的问题,材料及方法,委员会组成：来自12个亚太地区国家的22位风湿病专家和1位RA患者方法：委员会成员围绕RA治疗提出关键为题（key questions）检索标准：检索2000年1月至2013年12月年间以英文发表的 成人RA临床指南及共识。同时纳入来源于亚太地区有关RA治疗的相关研究。非英文文献经委员会成员翻译为英文后一并纳入。剔除未涉及“key questions”及方法学不严谨的研究检索策略：数据库：Medil
3、ine，EMBASE，Google学术，SCOPUS关键词：RA，cDMARDs及bDMARDs的药品名，NSAIDs，激素，亚太，指南，共识，声明及建议,材料及方法,证据等级,结果,Section1 RA治疗的总体策略Section2 NSAIDs的地位Section3 激素的作用Section4 cDMARDs的作用Section5 bDMARDs的作用Section6 有关托法替尼（tofacitinib）,Section1 RA治疗的总体策略,建议1-10,2018/9/15,Section1 RA治疗的总体策略,建议1 RA的治疗目标是达到疾病的持续缓解或低疾病活动度，进而改善关节功
4、能，保证生活质量（level II，Strength B）说明：RA患者一经确诊，应尽快控制疾病缓解或维持在低疾病活动度，并通过客观方法监测疾病活动度,Section1 RA治疗的总体策略,DAS (disease activity score) DAS28 (DAS of 28 joints) SDAI (simplified disease activity index) CDAI (clinical disease activity index)低疾病活动度：DAS282.6(FDA) 完全缓解：SDAI,CDAI,Boolean criteria(ACR-EULAR),Section1
5、 RA治疗的总体策略,2018/9/15,研究表明，很大一部分DAS2810个关节肿胀,Section1 RA治疗的总体策略,SDAI=TJC(28个关节中的疼痛关节数)+SJC(28个关节中的肿胀关节数)+PGA(患者的总体评价0-10)+MDGA(医生的总体评价0-10)+CRP(mg/dl),2018/9/15,Section1 RA治疗的总体策略,特别说明：在亚太地区的现实环境中，有时难以实现完全缓解，甚至达不到低疾病活动度。例如，现实中很多患者首诊时已属晚期，已出现严重的关节畸形。此类患者若想达到疾病缓解，常需使用bDMARDs，而绝大多数患者负担不起。此外，许多患者从事体力劳动，常
6、使疾病进一步加重，难以实现低疾病活动度。因此，对于亚太地区的许多RA患者而言，其更为切实的治疗目标在于控制疾病症状，维持劳动能力,Section1 RA治疗的总体策略,建议2 治疗方案应由医生和患者共同决定，一经诊断马上开始治疗 (level1；strength A)说明：治疗成功的前提在于患者需正确认识疾病。医生应口头或书面告知患者有关疾病病程，治疗目标，预后，药物副作用，花费等方面的信息，帮助患者树立信心，纠正错误观念早期治疗可有效改善疾病预后。确诊后，应尽快起始治疗，可单独应用cDMARDs或联合小剂量糖皮质激素特别说明：部分亚太地区国家经济水平落后，风湿科医生寥寥无几，转诊机制不完善，
7、可能很难实现RA的早期治疗。因此，加强全科医师对RA的认识是至关重要的,Section1 RA治疗的总体策略,建议3：应根据患者的疾病活动程度、是否合并预后不良因素以及共患病情况确定治疗方案(level II,strength B) 说明：不良预后因素包括：高疾病活动度（肿痛关节数多，ESR或CRP增高），RF、抗CCP抗体阳性，早发关节破坏，关节外表现（类风湿结节、血管炎、Felty综合征），功能受限（Health assessment questionnaire disability index,HAQ-DI),Section1 RA治疗的总体策略,特别说明：AP地区的很多患者就诊时已属晚
8、期，已出现关节侵蚀破坏。此时，单独以放射学破坏作为aggressive treatment的指征可能导致过度治疗。因此，需结合其他提示高疾病活动度及不良预后的指标确定是否需予强化DMARDs治疗,Section1 RA治疗的总体策略,建议4：不良预后因素包括ACPA或RF阳性，ESR或CRP增高，放射学证实的骨质侵蚀破坏(level II,strength B) 特别说明：AP地区存在糖皮质激素的滥用，可能会掩盖上述不良预后因素,2018/9/15,Section1 RA治疗的总体策略,建议5：所有新诊断或处于活动期的RA患者应每1-3个月监测疾病活动度（level I,strength A)
9、 说明：在RA起始治疗时，尤其是中/高度疾病活动的患者，建议每月评估病情。活动期RA患者建议每1-3月评估病情，目标在治疗6个月后达到疾病缓解，之后根据疾病活动情况每3-6个月评估1次 特殊说明：规范的疾病监测在AP地区可能很难实现，应重视全科医师在疾病监测中的作用,2018/9/15,Section1 RA治疗的总体策略,建议6：应定期采用合适且规范的方法评价患者的治疗反应(level I,Strength A) 说明：大多数指南建议在起始治疗前及治疗过程中通过评分系统，如DAS28，SDAI，CDAI评估疾病活动性。也有一些指南建议使用HAQ问卷评价疾病对功能的影响。法国指南还建议在疾病诊
10、断后第1年内每6个月，三年内每年，之后每2-4年行手部、腕关节、前足部平片评估病情进展 特殊说明：对于不能常规检测CRP的国家可以ESR代替，若也不能进行ESR检测，则应通过CDAI评估病情,2018/9/15,Section1 RA治疗的总体策略,建议7：对于所有就诊患者，应评价关节外表现，合并症及感染情况，如TB及肝炎(level II,strength B)。关注有关疫苗接种，妊娠，哺乳相关的问题(level II,strength B) 说明：作为全身性疾病，起始治疗前应评价合并症、关节外表现、感染情况。RA的大多数治疗药物妊娠及哺乳期均禁用,2018/9/15,Section1 RA
11、治疗的总体策略,建议8 应用bDMARDs过程中应严密监测(level II,strength B) 说明：应用bDMARDs药物，尤其是TNF抑制剂会使诸如TB等的感染风险增加。因此，很多指南建议在应用bDMARDs前筛查活动期或潜伏期结核，进行肝炎病毒监测，并完善相关检查，包括血常规、肝肾功能，抗核抗体，以除外活动性或潜伏期感染及其他合并症。此外，bDMARDs治疗过程中应持续监测上述指标及药物不良反应。 特别说明：应重视感染并发症，不仅是TB和病毒性肝炎，还包括真菌及寄生虫,2018/9/15,Section1 RA治疗的总体策略,建议9 一旦患者症状改善，糖皮质激素及NSAIDs应减量
12、，最终停用说明：尽管NSAIDs与DMARDs合用可有效控制炎症及疼痛，但长期应用会导致胃肠道、心血管及肾脏的不良反应。且NSAIDs对改善RA病程无益糖皮质激素与DMARDs合用可有效控制疾病进展，尤其有助于抑制炎症反应，改善早期患者症状。但由于长期应用副作用大，建议在症状改善后减量，且在疾病缓解后完全停药,2018/9/15,Section1 RA治疗的总体策略,建议10：若患者在停用NSAIDs，糖皮质激素，bDMARDs后病情持续缓解6-12个月以上，可由医生与患者协商，小心地尝试将cDMARDs减量(level IV,strength D) 说明： 2008年印度指南1年以上2013
13、年巴西指南6-12个月停药顺序：NSAIDs，糖皮质激素，bDMARDs，cDMARDs 特别说明：由于亚太地区绝大多数病人无法负担生物制剂的费用，绝大部分患者依赖cDMARDs控制病情。因此，建议在病情允许时可小心地进行药物减量，但不应完全停药,2018/9/15,Section2 NSAIDs的地位,建议11,2018/9/15,Section2 NSAIDs的地位,建议11：应尽可能使用最小有效剂量的NSAIDs及COX-2，并尽可能缩短治疗时间(level IV,strength D),2018/9/15,Section3 激素的作用,建议12-15,2018/9/15,Section
14、3 激素的作用,建议12：不建议单独口服激素治疗(level IV,strength D)说明：开始应用口服激素治疗前应咨询风湿科专科医生。2013年EULAR指南明确指出只有在极个别对其他DMARDs药物存在禁忌的患者才可单用激素治疗,2018/9/15,Section3 激素的作用,建议13：口服激素可与DMARDs联合用于控制活动期RA(level I,Strength A) 说明：起始治疗可应用小剂量糖皮质激素（与一种或一种以上的DMARDs联合），疗程最长为6个月，并应在临床情况允许时尽快减量。在病情活动的晚期患者，也应给予短期激素治疗，以迅速控制炎症。对多关节炎患者，肌注/关节腔注
15、射或短期口服激素有助于改善症状，为其他慢作用药物起效提供时间，即所谓的“桥治疗”，对于少关节或寡关节炎，关节腔内注射尤其有效。同一关节应至少间隔3月以上再次给予关节腔激素注射，且每年不超过3次。,2018/9/15,Section3 激素的作用,对于严重的关节外表现，静脉予糖皮质激素可挽救重要脏器（眼巩膜炎）甚至生命（严重浆膜炎或血管炎），但应与其他免疫抑制剂联用 对于晚期RA患者，只有在下列情况下考虑长期应用激素治疗：1）已充分告知患者长期应用激素的副作用，患者知情同意。2）包括bDMARDs在内的其他治疗方法均无效,2018/9/15,Section3 激素的作用,建议14 早期RA患者在
16、cDMARDs药物基础上联用小剂量激素（强的松7.5mg/d）可有效抑制疾病的放射学进展(level I,strength A) 说明：EULAR2010，拉丁美洲及NICE的指南均认同小剂量强的松（7.5mg/d）可在2年时间内抑制疾病的放射学进展,2018/9/15,Section3 激素的作用,建议15 激素应以最小有效剂量应用，并根据临床情况尽快减量(level IV,Strength D),2018/9/15,Section4 cDMARDs的作用,建议16-25,2018/9/15,Section4 cDMARDs的作用,建议16 一旦确诊RA，应尽早起始cDMARDs单药治疗或联
17、合治疗(level I,strength A) 说明：大多数指南建议在确诊RA后尽早开始应用cDMARDs药物，延误治疗的时间最多不应超过3个月。推荐应用2010年ACR-EULAR提出的分类标准进行诊断。对未分化关节炎的患者可考虑是否应用cDMARDs药物。但对于有发生顽固性或侵蚀性关节炎风险的患者，即便此时尚不能满足RA分类诊断标准，也应开始cDMARDs药物治疗。低度及中度疾病活动度的早期RA患者可予单药治疗，无不良预后风险的高疾病活动度患者也可应用单药治疗,2018/9/15,Section4 cDMARDs的作用,建议17：甲氨蝶呤是RA的一线cDMARDs药物，是RA治疗的锚定药物
18、(level I,strength A) 说明：甲氨蝶呤的有效性及安全性好，是RA的首选药物，只要无禁忌症，RA患者均应首选MTX。未曾应用cDMARDs的患者，均应首先尝试MTX，并以最大耐受剂量治疗3月以上。首个DMARDs药物的选择要依据风险效益比，病情较轻的患者可选用羟氯喹，而中重度或易出现病情进展的患者则应选择甲氨蝶呤或柳氮磺吡啶 特别说明：AP地区的很多国家常过于担心MTX的肝毒性，限制了其应用。事实证明，其安全性还是比较好的，除非存在禁忌症或患者不耐受，否则应首选MTX,2018/9/15,Section4 cDMARDs的作用,建议18：不能耐受甲氨蝶呤的患者，可选择其他cDM
19、ARDs药物，LEF、HCQ、SSZ均是备选的一线药物(level I,strength A)。某些亚太地区国家也可考虑应用布西拉明（NSAIDs）、艾拉莫德、环孢素、AZA、肌注金制剂或他克莫司(level I,strength B) 说明：不合并不良预后因素（如不存在骨质侵蚀，RF阴性，CRP水平偏低或低疾病活动度）者或不能耐受甲氨蝶呤的患者可选择其他cDMARDs药物，如LEF，SSZ，HCQ或注射金制剂，抗疟药有效性不如MTX，仅适用于轻度及骨侵蚀风险低的患者,2018/9/15,Section4 cDMARDs的作用,建议19 ：起始甲氨蝶呤治疗前应完善全血细胞、肝肾功能，乙肝、丙肝
20、病毒及胸部影像学检查(level II,strength B) 说明：部分指南也建议筛查心血管危险因素、骨质疏松及HIV感染。应用HCQ前应注意筛查眼（眼底及视野）。起始LEF、SSZ、CYC、AZA治疗前查血象、肝肾功能，应用CYC及LEF前还需查血压及肌酐水平,2018/9/15,Section4 cDMARDs的作用,建议20：活动性RA，尤其是合并不良预后素者，应给予联合cDMARDs治疗(level I,strength B) 说明：如果cDMARDs单药治疗3月后（无不良预后因素的患者），患者病情由轻度进展至中度/高度疾病活动度，则应联合治疗。病情十分严重或合并不良预后因素者应予双
21、药或三药联合。治疗反应不理想者应在MTX基础上逐渐加用另一种cDMARDs（LEF,SSZ,HCQ)。初始治疗时也可考虑联合治疗，尤其是有不良预后因素，中重度疾病活动度或近期加重的患者。医生应告知患者不间断治疗的重要性,2018/9/15,Section4 cDMARDs的作用,建议21：联合治疗应包括MTX，除非存在禁忌症(level II,strength B) 说明：最常与甲氨蝶呤联合的是HCQ及SSZ，或三药联用。也有将LEF与MTX联合者，但二者联用毒性增加。艾拉莫德、他克莫司等药物与甲氨蝶呤联用尚需更多临床观察,2018/9/15,Section4 cDMARDs的作用,建议22：
22、对甲氨蝶呤单药治疗反应不佳者，可考虑应用三联治疗(level II,strengthB) 说明：既往的各项指南均建议甲氨蝶呤单药治疗不佳者应更换治疗方案，包括换用其他cDMARDs或bDMARDs。对于MTX单药疗效不佳者，联用一种或两种其他cDMARDs的方案要优于单药。近来的证据显示，三联cDMARDs治疗的有效性与bDMARDs相仿。尽管大多数指南并没有明确地指出在MTX单药治疗失败后即应改为三联治疗，但近来的证据显示，三联cDMARDs方案或许可代替bDMARDs 近来发表的TACIT研究显示，MTX联合LEF有效性与MTX联合TNF抑制剂相同。此种联合方案也可作为单药治疗失败后的选择
23、 特别说明：由于生物制剂花费较高，亚太地区的许多国家都不能负担bDAMRDs，委员会建议MTX单药治疗失败者可选用三联cDMARDs方案,2018/9/15,Section4 cDMARDs的作用,建议23：初始治疗或调整治疗方案后应每1-3个月进行病情监测，直至病情稳定，缓解或达到低疾病活动度(level I,strength A) 说明：一项系统综述显示，严密的疾病监控及强化的药物治疗方案可改善早期活动性RA的预后。对早期活动性RA患者可每月进行疾病监测，建议在最初的几年每半年至1年复查影像学以及时发现潜在的关节破坏,2018/9/15,Section4 cDMARDs的作用,建议24：疾
24、病稳定、缓解或低疾病活动度者可每3-6个月评估1次(level IV,strength D) 说明：多数指南认为一旦疾病稳定后可以适当减少疾病监测的频率。然而，各指南对适宜的监测间隔并未达成共识。2013年的EULAR指南建议疾病稳定后可每半年至1年监测一次,2018/9/15,Section4 cDMARDs的作用,建议25：治疗失败的定义：至少联用两种标准cDMARDs，以最佳剂量治疗6个月以上未达到疾病缓解或低疾病活动度者(level I,strength A)。除非存在禁忌症，治疗方案中必须包含甲氨蝶呤(level I,strength A) 说明：在疗程方面，各指南定义不同，但均认为
25、至少需以标准剂量治疗3个月以上或是6个月以上,2018/9/15,Section5 bDMARDs的作用,建议26-39,2018/9/15,Section5 bDMARDs的作用,建议26：cDMARDs疗效不佳或不耐受者可考虑应用生物制剂(level I,strength A) 说明：BSR2010年的指南中建议，活动期RA及cDMARDs疗效不佳者可应用bDMARDs 疗效不佳定义为：至少两种cDMARDs（其中必须包含MTX）治疗6个月以上，且足量用药已达2月以上，但DAS283.2，且肿痛关节数=3个。 利妥昔单抗（抗CD20单抗）：患者至少尝试过一种TNF抑制剂，但疗效不佳或不能耐
26、受，疾病仍活动（DAS28=3.2或SDAI11） 妥珠单抗（抗IL-6）及阿巴西普（CTLA-4Ig）：适用于中重度疾病活动，经至少一种cDMARDs或TNF抑制剂治疗效果不佳或不能耐受者 特别说明：适用bDMARDs却不能负担者，可考虑三联cDMARDs治疗,2018/9/15,Section5 bDMARDs的作用,建议27：对于疾病活动且合并不良预后因素者，可考虑早期应用bDMARDs(level IV,strength D) 说明：2012年ACR的指南建议，TNF抑制剂单用或与MTX联用可用于高疾病活动度或合并不良预后因素的早期RA（病程6个月）患者。此项建议基于专家共识，因为有关
27、早期RA应用TNF抑制剂的研究十分有限 特别说明：再次强调，经济状况差的地区，应选择联合cDMARDs的治疗方案来代替生物制剂,2018/9/15,Section5 bDMARDs的作用,建议28：应用bDMARDs治疗前，务必了解有无活动性或现症感染，是否伴发肿瘤，妊娠，疫苗接种情况，并除外其他可能的禁忌症(level I,strength A) 说明：有关bDMARDs引发感染及肿瘤的报道不一，一项meta分析显示应用TNF抑制剂使感染风险增加，但另一项meta分析并未验证上述结论 关于妊娠：BSR的一项有关生物制剂的注册研究显示，曾应用TNF抑制剂者自发流产的风险较对照组高（17%vs1
28、0%），但是并不会导致严重的先天畸形。然而，仍建议应用TNF抑制剂期间避免妊娠,2018/9/15,Section5 bDMARDs的作用,一项研究显示大剂量TNF抑制剂（英夫立昔单抗）对充血性心力衰竭有不良影响，但近来的两项研究并没有得到上述结论 利妥昔单抗可用于RA伴淋巴瘤，应避免用于低丙种球蛋白血症或CD4细胞计数低的患者 妥珠单抗不应用于有肠穿孔病史者,2018/9/15,Section5 bDMARDs的作用,建议29：所有患者在应用bDMARDs前均应筛查TB、乙肝及丙肝(level I,strength A) 说明：22项研究均建议在应用bDMARDs前筛查TB、乙肝及丙肝。日本
29、还要求在使用TNF抑制剂及妥珠单抗前筛查beta-D葡聚糖,2018/9/15,Section5 bDMARDs的作用,建议30：应在起始bDMARDs治疗前，至少间隔4周以上，注射减毒活疫苗(level III-IV,strength C-D) 说明：免疫功能低下者注射减毒活疫苗有发生播散性感染的风险。各指南均强调不能在应用bDMARDs期间注射减毒活疫苗。大多数指南认同应在起始bDMARDs治疗前，至少间隔4周以上注射减毒活疫苗 正在应用bDMARDs者，如英夫利昔单抗，应在末次用药半年后才可应用活疫苗；应用依那西普者，应在末次用药23周后方可注射活疫苗。没有其他品种生物制剂停药时间的参考
30、 少数情况下，如正在应用bDMARDs治疗者需紧急注射活疫苗（疾病爆发流行/旅行），应请感染科医师会诊评估风险与效益,2018/9/15,Section5 bDMARDs的作用,建议31：bDMARDs与甲氨蝶呤联用效果最佳(level I,strength A) 说明：甲氨蝶呤与bDMARDs联用可有效控制疾病活动度，改善关节功能并抑制放射学进展。在应用英夫利昔单抗者，观察到应用甲氨蝶呤有助于减少人抗嵌合抗体（HACA） 对于存在MTX禁忌症的患者，许多指南认为可用LEF，SSZ，AZA和环孢素代替,2018/9/15,Section5 bDMARDs的作用,建议32：适用于bDMARDs的
31、患者，可供选择的药物包括：TNF抑制剂，阿巴西普，妥珠单抗和利妥昔单抗(level I,strength A) 说明：2012的ACR指南提出，对高疾病活动度或合并不良预后因素的早期RA患者可将TNF抑制剂作为初始治疗选择。与其他bDMARDs相比，TNF抑制剂的疗效与安全性最佳。然而，最近的资料表明，其他bDMARDs如阿巴西普、妥珠单抗的有效性及安全性与TNF抑制剂相仿，也可作为一线治疗药物。在某些特殊情况下，可将利妥昔单抗作为一线治疗药物，如有淋巴瘤，脱髓鞘疾病或TB病史而不能应用其他bDMARDs者,2018/9/15,Section5 bDMARDs的作用,建议33：一种bDMARD
32、s治疗6个月未能使疾病缓解或达到低疾病活动度者可换用另一种生物制剂 说明：在RA的达标治疗时代，当治疗效果不佳时应及时调整治疗方案，尽可能缩短治疗延误的时间。多数指南将12周作为评价治疗效果的时限。ACR指南将bDMARDs分为TNF抑制剂和非TNF抑制剂bDMARDs，前者的疗效判定时间设为3个月，后者为6个月。通常非TNF抑制剂bDMARDs需要更长时间才能显效 临床观察显示，当一种TNF抑制剂无效时，换用另一种可能有效。目前没有对照研究提示究竟应该换用第二种TNF抑制剂还是换用其他种类的bDMARDs，具体应由医生及患者共同决定,2018/9/15,Section5 bDMARDs的作用
33、,建议34：有关减量：疾病缓解后应考虑降低治疗强度(level I,strength A)，如能获得长期缓解（1年）可考虑将bDMARDs减量(level II,strength B) 说明：共有10个指南涉及了疾病持续缓解后的药物减量问题，多数指南认为应首先减停NSAIDs及激素，然而，也有一些指南建议减停bDMARDs。相关研究仍不充分，有待进一步探讨 特别说明：亚太地区的大部分患者不能负担长期bDMARDs的治疗费用，患者常要求医生过早减量甚至停用bDMARDs。目前还没有相关证据可做参考，委员会仍建议至少在病情持续缓解1年以上方可考虑bDMARDs减量,2018/9/15,Sectio
34、n5 bDMARDs的作用,建议35：感染并发症：起始bDMARDs治疗前应筛查TB (level II,strength B)，所有潜伏感染的TB患者（LTBI）均应行预防性抗结核治疗(level II,strength B)，活动性TB在考虑应用bDMARDs治疗前应充分抗结核治疗(level III,strength C) 说明：最常用的诊断LTBI的标准：卡介苗免疫10年以上者，皮肤结核菌素试验硬结直径10mm或出现水疱， 或影像学提示1cm的陈旧性病变 TNF拮抗剂，尤其是单克隆抗体会增加TB风险，对隐性TB感染的患者，在开始应用TNF拮抗剂或其他bDMARDs前应至少预防性抗结核治
35、疗（如异烟肼300mg/日）1个月，并持续用药9个月,2018/9/15,Section5 bDMARDs的作用,建议36：应用bDMARDs前应筛查乙肝及丙肝(level IV,strength D)。活动性或未经治疗的慢性乙肝或活动性丙肝患者应避免应用生物制剂(level III,strength C) 特别说明：慢性乙肝患者，包括HbsAg（+）或抗HbcAb（+）者在bDMARDs治疗期间应正规抗病毒治疗,2018/9/15,Section5 bDMARDs的作用,建议37：活动性感染是bDMARDs的禁忌症(level I,strength A) 。临床怀疑感染时应停用bDMARDs
36、并抗感染治疗(level IV,strength D) 说明：部分指南指出，过去6个月内曾发生严重感染，有卡氏肺囊虫病史者均为bDMARDs禁忌症 RA患者的感染风险是正常人群的2倍,2018/9/15,Section5 bDMARDs的作用,建议38：应用bDMARDs期间应避免妊娠及哺乳(level IV,strength D) 说明：出于伦理方面的考虑，大多数药物上市前的临床试验均排除了妊娠妇女，因此，可参考的依据不足。但大多数指南强调应用bDMARDs期间应避免妊娠及哺乳，并采取有效的避孕措施,2018/9/15,Section5 bDMARDs的作用,建议39：有关疫苗接种：所有疫苗
37、应尽量与bDMARDs起始治疗间隔4周(level III-IV,strengthC-D)，正在接受bDMARDs治疗者，接种减毒活疫苗是绝对禁忌症(level IV,strength D),2018/9/15,Section6 有关托法替尼（tofacitinib）,建议40：若一种bDMARDs治疗失败，可考虑应用托法替尼(level II,strength B) 说明：托法替尼是一种JAK抑制剂，研究发现，JAK/STAT信号转导通路在RA发病中起着重要作用。新型口服药物托法替尼(tofacitinib)能够选择性抑制细胞内JAK3信号转导通路，抑制CD4+T细胞增殖，进一步阻IL-17
38、、干扰素r、IL-6、IL-8等细胞因子合成和分泌，抑制RA患者滑膜成纤维细胞增殖及已损伤的软骨组织进一步破坏 其对RA的治疗效果目前正在研究中。许多安慰剂对照研究显示，托法替尼单药或与cDMARDs联合均可减轻RA症状与体征，改善关节功能。一项为期6个月的双盲III期临床试验共纳入了266例TNF抑制剂难治性患者，结果显示托法替尼可有效减轻症状，改善关节功能。而托法替尼对其他种类生物制剂治疗失败的患者是否同样有效，目前尚缺乏相关报道 尽管有证据显示托法替尼对经cDMARDs及TNF抑制剂治疗失败的活动性RA有效，目前仍需更多证据证明其是否可作为RA治疗的一线药物，或作为生物制剂治疗失败后的替代治疗。还需进一步观察其长期有效性及安全性，尤其是并发感染的风险。目前仍不建议将托法替尼用于未经DMARDs药物治疗的患者。,2018/9/15,Thank you for your attention!,2018/9/15,
