1、临床流行病的 疾病疗效研究,提纲,一、临床试验的概念、意义与特性 二、临床试验设计的基本要素 三、临床试验设计的基本原则 四、多中心临床试验 五、对不依从情况资料的分析方法 六、对不能确定结果资料的处理 七、开展临床试验工作需要注意的问题 八、疗效研究的评价标准,一、临床试验的概念、意义与特性,（一）基本概念 （二）临床试验的意义 （三）临床试验的特性,（一）基本概念,1临床试验是在病人中通过比较实验组与对照组的疗效与毒副作用，从而确定某项治疗或预防措施的效果与价值的一种前瞻性研究。 2疗效 疗效是指药物或手术治疗的效果，也包括放射、心理治疗，某种治疗方案、整套治疗措施的效果，甚至包括某传染病
2、疫苗的预防效果。3疗效评价 疗效评价是指采用流行病学方法，对药物或防治措施的效果进行科学的评价，即确定某种治疗事实上是否利多弊少。,（二）临床试验的意义,饮尿疗法 鸡血疗法 “681”散 “851”口服液 反应停事件 庆大霉素与先天性聋哑,（三）临床试验的特性,1临床试验是实验性而非观察性的研究。 2临床试验有严格的平行对照。 3临床试验是一种前瞻性研究。 4临床试验属于人体实验，应特别注意受试者的安全性和依从性。 5临床试验的效应要有科学的评价方法。,二、临床试验设计的基本要素,临床试验的目的是观察和论证某个或某些研究因素对研究对象所产生的效应。临床试验设计应围绕以下3个基本要素展开。 （一
3、）研究因素 （二）研究对象 （三）效应指标,（一）研究因素,研究因素又称处理因素，它是施加于研究对象的物理、化学或生物学措施，这种干预手段，通常是研究的核心。 给研究对象以处理因素，目的是观察其效应，结果是肯定还是否定假设。在确定研究的处理因素时，必须充分估计其效应能否达到验证假设的预期目的。因此，应注意下列问题。,1处理因素的性质和强度,根据专业知识、临床经验、目的要求等方面考虑确定，如选用药物的种类、剂量、疗程；诊断方法的试剂、仪器、操作规程等，在设计中都要仔细斟酌。,2处理因素的灵敏度和特异度,处理因素的效应，要能够客观而迅速地反应出来，才能验证假设，这就要求具有一定的灵敏度。这种反应还
4、能排除其他非处理因素的干扰，因此，又要求具备一定的特异度。,3处理因素的数量,传统的数据处理方法是单因素处理，设计、实施和统计分析都比较简单，容易进行。但现今的医学科研工作已向多因素发展，在设计、分析等方面要求更高，可以利用统计学的方法，微机处理以协助解决数据资料等问题。,4处理因素的标准化,处理因素应作出统一规定，对不同个体、时间、地点，其效应应恒定、客观地保持不变。要求设计时就要明确使用药品、试剂的名称、厂名、批号、纯度、用量、用法、仪器型号、实验条件、操作规程、记录时间、判断标准、操作人员以及其他有关条件。,（二）研究对象,研究对象是根据研究目的要求。临床医学研究的对象，除了确定参考值和
5、选择正常对照选用健康人外，多数的研究对象是病人。在一些医疗机构中得到的病例，只是该病种（总体）中的一小部分（样本），这一小部分的样本病例，并不是从该病总体中随机取得的，这样就不能保证其样本的代表性。 为了解决这个问题，在确定研究对象时，必须注意两个方面：一是在什么样的人群范围内选择样本，要求样本是在同质总体中选取的；二是样本的数量。,同质人群,这是一个相对概念，取决于研究目的和要求，例如，对某降压药物的疗效进行考核研究，样本来源应是患高血压的人群，故高血压患者是同质总体；但如由于研究目的不同，要求期高血压患者才入选研究对象，则其他类型的高血压患者都是非同质总体人群，排除在研究范围之外。研究对象
6、是为了保证样本的代表性、可比性而确定的同质人群范围。在设计时，应考虑下列问题。,1诊断标准,研究对象必须能正确反应处理因素的效应，与研究目的密切相关，所以，诊断应严格按照统一的标准。必要时，还应规定病理类型、病情轻重、病程长短，有无合并症等。目的在于保持齐同（均衡），以便观察，确切地反应出所加处理因素的效应。 统一诊断标准，在多单位协作研究时尤为重要。,纳入标准,符合诊断标准的患者也未必都能选作研究对象，年龄太大或过于体弱的患者应予以排除。应根据研究工作的目的，在诊断标准的基础上制订入选标准。此项标准应规定适当，标准太高将增加选择研究对象的困难，标准太低又可能影响研究工作的真实性。 例如，在使
7、用某药治疗高血压的研究中，所谓入选标准是：研究人员根据国际诊断标准选择一批原发性高血压患者作为研究对象，住院后先服安慰剂两周，然后将那些血压水平依然符合诊断标准的患者入选为正式的研究对象。,排除标准,设计时还应规定排除标准，即有些患者虽符合诊断标准，但仍不能入选作为研究对象。如该患者同时患另一种可影响本试验效果的疾病时，就不宜选作研究对象。其次，选中的患者也不宜同时患其他病情险恶的疾病，因为这样的患者可能在研究过程中死亡或因病情恶化而被迫退出。再者，已知研究对象对药物有不良反应时也不应将之选入，如不应将曾患胃出血者选作抗炎药物试验的对象。,2样本代表性,病例来源的群体，必须符合研究要求的范围。
8、例如，为了选择治疗妇女尿道感染的最佳药物，样本应来自感染病例泌尿道的培养阳性培养标本，然后作药物敏感性试验。如果只将检验科保留的同类细菌菌种，作药敏试验，即使某药的敏感性很高，由于没有代表性，因为样本来源不是研究对象范畴内的，因此，不一定符合临床应用效果，致使研究结果失真。,3对处理因素的反应性,要求灵敏度高而特异度强，例如，要考核降压效果，对于高血压间歇出现或血压值不太高的患者，由于其反应性差，不宜选为研究对象。,4合作性和安全性,原则上，临床试验都应取得受试对象的同意，只有自愿合作，依从医嘱，才能主动配合，使研究工作得以顺利进行；如果出现不依从性或失访现象， 应对资料作相应处理。同时，也应
9、保证受试对象的绝对安全，作好充分估计，不会出现明显副作用和影响其原来病情、病程及预后才予入选。一般禁忌使用危重患者。这些都是临床试验必须具备的医德要求。,（三）试验效应,临床试验是通过研究因素在研究对象身上产生的试验效应来验证或说明研究成果的。可以说临床试验基本的研究结果只有运用恰当的效应指标才能表现出来。因此，试验设计的一项重要工作是寻找一些能反映效应的指标，如发病率、死亡率、治愈率、缓解率、复发率、毒副作用、体征的改变和实验室测定结果等。 疗效评价研究必须有明确的疗效判定标准，特别作为最终确定疗效的指标，应简单、明确、客观。,1效应指标类型,客观指标：如痊愈、病残、死亡等，疗效评价性研究应
10、根据情况尽量采用。另外由实验或仪器测定指标，也是常用指标，但应注意实验或测量的条件一致和人员培训及质控工作。 病人主观描述性指标：关节痛、头痛、乏力、腹胀等指标，不确切而且可靠性差，一般应谨慎选用。 此外，按反应的性质，效应指标大致分为定性的计数指标和定量的计量指标，前者如阳性、阴性；痊愈、好转、无效、恶化；X线片变化、细胞坏死程度、症状是否出现等。后者如身高、体重、血压、体温、细胞计数等。,2效应指标的选择原则,客观性 特异性 稳定性 灵敏性 结局性,客观性,定量指标一般以客观记录为主，定性指标也应尽量用客观方法记录，避免主观心理因素造成偏倚。,特异性,要与研究目的密切相关，能确切反应处理因素的效应，因而要尽可能选用特异性指标，以防止非处理因素的干扰。,
