1、一例嗜酸性粒细胞异常升高的类风湿关节炎,绍兴市中医院,病史回顾(2007.7.24-8.22),患者，男，46岁，2006年10月起无明显诱因下出现肢体关节游走性肿痛，以四肢小关节为主，伴晨僵，先后在市内多家医院诊断为“类风湿性关节炎”，经“糖皮质激素，MTX，雷公藤多苷片，爱若华片”等对症治疗后，症状时轻时重。,病史回顾(2007.7.24-8.22),2007年7月份患者因“多关节疼痛10月余，发热咳嗽3周”入住浙一医院。 查体：T37.7 P94次/分，R20次/分，BP108/65mmHg。神清，精神软，浅表淋巴结未及肿大，口腔内未见溃疡，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。心界无扩大，
2、HR94次/分，心律齐，未闻及明显病理性杂音，腹平软，无压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及，肠鸣音4次/分，移动性浊音阴性。,病史回顾(2007.7.24-8.22),双下肢无明显水肿，四肢肌力正常，神经反射无异常。左侧肘关节，左腕关节，左中指近端指关节以及右手中指近端指关节肿胀，色泽未变压痛明显。,辅助检查： (2007.7.24-8.22) 血常规：WBC20.4*10E9/L,嗜酸性粒细胞65.1%,HB126g/L,PLT357*10E9/L 生化：白蛋白25.1g/l,ALT/AST112/89U/L LDH322U/L,ESR13mm/h,肿瘤标志物CA199:44.1U/L,铁蛋白91
3、8.2ng/ml 肺部CT：左下肺、右中肺增值性病变。 腹部CT提升肠系膜根部水肿并多发淋巴结肿大，后腹膜多发肿大淋巴结影。,病史回顾 (2007.7.24-8.22),RF:308u/ml（复查1460u/ml) 尿常规 PRO(+) CRP10.7mg/l,ASO,尿粪常规正常，IgE正常，ANA阴性，肝炎系列阴性。心电图正常，肝胆脾胰后腹膜B超无殊。双侧股沟淋巴结探及，最大2.0*0.9CM,皮髓分界清 骨髓穿刺示嗜酸性粒细胞比例明显增高，NAP积分正高。 JAK2突变阴性,浙一医院入院前,2007-7-19,2007-7-27,流式细胞检查未见明显异常,病史回顾,经抗炎对症治好转出院.
4、 入院诊断：嗜酸性粒细胞增多症 出院诊断:结缔组织病?淋巴瘤待排。07年底患者再次发热关节痛入住该院，住院期间出现青霉素过敏、剥脱性皮炎，经大剂量激素冲击，丙种球蛋白等治疗后愈。后到北京协和医院、上海仁济医院专家门诊就诊，诊断考虑“类风关”，予激素等“类风关”治疗方案治疗。,后患者病情时轻时重，症状缓解时血嗜酸性粒细胞也下降，以下为患者2010年3月住市一医院资料。,虎虎虎虎虎,尿特定蛋白,血轻链,虎虎虎虎虎虎,患者2010年手像,手指末端常有皲裂样皮损长期不愈,本院（2011-5-19）,患者因“反复肢体关节肿痛近5年，乏力1年余，发热3天”收住。 入院前1年患者自觉乏力，双上下肢近端及颈项
5、部肌肉尤甚，自购“骨帮胶囊”服用后更甚，停药未见好转，疑为“类固醇肌病”，一周前已在上海华山医院行肌肉活检，报告未返。发热三天，无明显咽痛咳嗽，无头痛，无腹痛，无尿频尿急尿痛。 予激素抗炎，补充白蛋白等对症治疗，乏力未明显好转。,上海华山2011.5.10,WBC12.92*109/L,嗜酸性粒细胞比例42%，Hb143g/L,尿蛋白微量，ESR60mm/H 心肌酶谱：ck-mb30u(25u),CK,LDHL略偏高，ALB 30G/L,哈哈哈哈哈哈哈哈哈,结局,2011年7月患者转杭州市第一医院血液科就诊，诊断为“嗜酸性粒细胞增多症”予环磷酰胺治疗，前两个疗程嗜酸性粒细胞下降，但肌无力无明显
6、好转，后病情复发，10月份再次因发热关节肿痛嗜酸性粒细胞增高住院，予激素治疗，因血糖高用胰岛素治疗后发生过敏性休克，抢救无效后死亡。,病史小结,反复发热，关节肿痛等症状6年，激素等治疗治疗有效。 发病时白细胞增高，其中嗜酸性比例增高明显，随病情变化而变化。 用激素时盗汗明显。 RF(+),抗CCP(+)，多次尿检蛋白（+）（+），反复低白蛋白血症，有时有胸腹水。心肌酶谱、肌酸激酶轻度升高。 一年来双上肢乏力严重，肌肉组织“实硬”，用激素后肌肉变软，且出汗多。曾经右手食指小溃疡较长时间未愈。 青霉素过敏及胰岛素过敏。,诊断：,类风湿性关节炎？ 嗜酸性粒细胞增多症？ 类固醇肌病？ 炎性肌病？,鉴别
7、诊断,结缔组织病 过敏性疾病 混合性结缔组织病 淋巴瘤 嗜酸性粒细胞白血病 嗜酸性粒细胞增多综合征,Churg-Strauss综合征（嗜酸性粒细胞肉芽肿血管炎）,男性多于女性 早期为反复鼻窦炎和哮喘 逐渐出现发热、关节肌肉疼痛，呼吸道症状加重，为血管炎期 X线检查为斑片状或结节状浸润，可形成空洞 皮肤、肾脏和神经均可受累 pANCA阳性,韦格纳肉芽肿,1990年美国风湿病学院 (ACR)WG分类标准： 1鼻或口腔炎症 痛性或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻腔分泌物； 2胸片异常 胸片示结节、固定浸润病灶或空洞； 3尿沉渣异常 镜下血尿（RBC5/高倍视野）或出现红细胞管型； 4病理性肉芽肿性炎性改
8、变 动脉壁或动脉周围，或血管（动脉或微动脉）外区有中性粒细胞浸润。 符合2条或2条以上时可诊断为WG，诊断的敏感性和特异性分别为88.2%和92.0%。WG在临床上常被误诊，为了能早期诊断，对有以下情况者应反复进行活组织检查：不明原因的发热伴有呼吸道症状；慢性鼻炎及副鼻窦炎，经检查有粘膜糜烂或肉芽组织增生；眼、口腔粘膜有溃疡、坏死或肉芽肿；肺内有可变性结节状阴影或空洞；皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等。,过敏症,主要指I型变态反应：血清中IgE增高；有引起变态反应的过敏原，如药物，鱼虾，花粉，虫螨等； 常常有相应的过敏症状，哮喘，皮肤荨麻疹过敏性休克等； 主要为外周血嗜酸性粒细胞轻度增高，骨髓嗜
9、酸性粒细胞不增多； 骨髓增生程度大致正常，原始细胞不增多(002)。与HESCEL有所不同,寄生虫病,可查到寄生虫病原体(虫卵或虫体)； 血清中IgE可增高； 主要为外周血嗜酸性粒细胞轻度或中度增高；骨髓增生程度大致正常，原始细胞不增多(002)； 有的流行病疫区(如血吸虫流行区)接触史； 有器官损害的表现。如血吸虫性脾大或虫体所致肉芽肿性病灶等； 对用抗相应的病原体治疗有效； 染色体正常,感染性,经化验可以查到细菌、真菌或病毒感染的病原体或相应的抗体； 可伴有发烧和白细胞增多(如某些细菌感染)或淋巴细胞增多(如病毒或结核菌感染)； 主要为外周血嗜酸性粒细胞轻度或中度增高；骨髓增生程度大致正常
10、，原始细胞不增多(002)； 抗感染治疗嗜酸性粒细胞可降低或正常； 染色体正常。,嗜酸性粒细胞增多分类,反应性嗜酸性粒细胞增多 继发性嗜酸性粒细胞增多 克隆性嗜酸性粒细胞增多 特发性嗜酸性粒细胞增多,反应性嗜酸性粒细胞增多,过敏性疾病 支气管哮喘 过敏性鼻炎 药物过敏 感染 寄生虫 结核 衣原体,皮肤病 银屑病 湿疹 剥脱性皮炎,继发性嗜酸性粒细胞增多,结缔组织病 类风湿关节炎 Wegener肉芽肿 结节性多动脉炎等 肿瘤 淋巴瘤 各种实体肿瘤 囊性纤维化 内分泌疾病 Adison病 垂体功能不全,免疫缺陷病 IgA缺乏症 移植物抗宿主病等 间质性肾病,克隆性嗜酸性粒细胞增多,克隆性HES又可
11、分骨髓增殖异常型(MHES)和异常T淋巴细胞克隆型(THES)。 T-HES患者外周血中可通过流式细胞术或RT-PCR(检测TCR)检测到异常的T细胞克隆，该克隆分泌IL-5，与嗜酸粒细胞的生长和分化有关 。,骨髓克隆性嗜酸性粒细胞增多,慢性粒细胞白血病(CML)Ph染色体、bcrabl融合基因检测阳性 急性髓细胞白血病（AML） inv(16)，t(16；16)(p13；q22)阳性；骨髓细胞分类为CMML伴骨髓异常嗜酸性粒细胞增多 骨髓增生性疾病:JAK2基因 有PDGFRA, PDGFRB或者FGFR1基因异常的嗜酸细胞增高症 慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL),特发性嗜酸性粒细胞增多,当
12、患者嗜酸性粒细胞增多而不能找出其确定的病因时，称特发性嗜酸性粒细胞增多（IHES）。1975年Chusid等提出特发性HES的诊断标准： (1)外周血Ec绝对计数15109L，并持续6个月以上；或者少于6个月但伴有器官受损的证据. (2)除外其他原因引起的EC增多，如寄生虫感染、过敏性疾患或其他可引起Ee的疾病. (3)出现多系统多器官损害,骨髓增生性疾病,真性红细胞增多症（PV） 原发性血小板增多症（ET） 和原发性骨髓纤维化（PMF） 慢性中性粒细胞白血病（CNL） 慢性嗜酸细胞白血病/高嗜酸细胞综合症（CEL/HES）等多种疾病。,JAK2突变,2005年报道JAK2 V617F突变发生
13、于慢性骨髓增殖性疾病（MPD）， 在修订的血液和淋巴组织肿瘤2008WHO分类系统中，有无JAK2突变成为MPD主要的诊断指标。MPD也改称为骨髓增殖性肿瘤MPN JAK2属于JAKs激酶家族，基因定位于9号染色体短臂2区4带，由7个同源结构区构成（JH1JH7）其羧基端JH1为激酶结构，具有酪氨酸激酶活性，紧邻的为JH2结构域，对JH1激酶活性具有负性调节作用。该基因突变位于JAK2基因第1849位，原来的鸟嘌呤（G）被胸腺嘧啶（T）所取代，使得原位于JH2第617位缬氨酸错义编码为苯丙氨酸，其空间构象发生改变，失去对JH1的抑制作用，导致JAK2的激酶活性增强 。激活JAK-STAT信号传
14、导系统，导致骨髓细胞产生异常增殖,JAK2突变,以前的慢性嗜酸细胞白血病/高嗜酸细胞综合症（CEL/HES）分别重新划分为CEL-NOS，IHES 有PDGFRA, PDGFRB或者FGFR1基因异常的嗜酸细胞增高症3种MPN，并强调这类疾病的本质是肿瘤。现已明确，MPN具有共同的干细胞起源的克隆型遗传特征，临床出现不同表型是突变影响的蛋白、酪氨酸激酶及相关分子的不同构型和异常的信号转导所造成的。,FIP1L1/PDGFRA,累及PDGFRA重排的染色体畸变为 t(4；22)(q12；ql1)，形成BCRPDGFRA融合基因。还有一种常规细胞遗传学不能发现的4号染色体长臂l区2带800 kb的
15、微缺失，形成FIP1L1PDGFRA融合基因，需要做RTPCR或间期的荧光原位杂交才能检出。累及PDGFRB的重排具有染色体5q3l一33的畸变，如t(5；12)(q33；p13)，可见于不典型CML、慢性粒单核细胞白血病等。PDGFRA和PDGFRB均具有受体酪氨酸激酶活性，因此这类有PDGFRA重排和PDGFRB重排的嗜酸性粒细胞增多症用格列卫(STI 571)治疗有效。累及FGFR的重排被称为8pl 1骨髓增殖综合征，染色体畸变形式为t(6；8)(q27；pl 1)、t(8；9)(pl 1；q32)和t(8；13)(pl 1；q12)等。8pl 1骨髓增殖综合征预后差，强烈化疗后行异基因
16、造血干细胞移植是治愈该病的唯一手段。,诊断思路,诊断思路,嗜酸性粒细胞组织损伤机制,嗜酸性粒细胞通过释放细胞毒性物质造成组织损伤 阳离子蛋白 酸性磷酸酶、硫酸酯酶 炎性细胞因子前体 花生四烯酸衍生物,嗜酸性粒细胞增多导致的常见疾病,嗜酸性粒细胞肺炎（PIE） 表现为干咳、低热，痰中嗜酸性粒细胞增多，肺X线检查呈游走性斑片影，多于四周内痊愈。 不伴心脏、神经系统及其他系统损害. 嗜酸性粒细胞胃肠炎 常有变态反应性疾病史，并与某种食物有关 表现为呕吐、腹痛、腹泻 重者可发生梗阻，少数出现脱水。 胃镜可见粘膜皱襞粗大，呈乳头状或息肉样改变 活检显示大量嗜酸性粒细胞浸润,嗜酸性粒细胞增多导致的常见疾病
17、,嗜酸性粒细胞性心内膜炎 嗜酸性粒细胞大量浸润，引起心内膜增厚、心肌纤维化和附壁血栓，导致心脏扩大、心律不齐和顽固性心力衰竭 嗜酸性粒细胞性肌痛综合征 为误服色氨酸所致，临床表现为骨骼肌疼痛。,治疗：,M-HES的酪氨酸激酶活性蛋白对伊马替尼敏感。因此，伊马替尼是治疗MHES首选药物 。 THES和特发性HES治疗主要目的是减少嗜酸性粒细胞数量，并对受累器官进行治疗。糖皮质激素作为一线药物，对大多数患者有效，但是在激素减量过程中容易出现病情反复。如出现糖皮质激素抵抗或不能耐受者可换用其它免疫调节剂，如羟基尿、干扰素、环孢素，静脉注射免疫球蛋白也有一定疗效。对上述传统治疗无效者可试用细胞毒药物如
18、长春新碱或脱氧腺苷等，伊马替尼也可试用,类固醇肌病,急性类固醇肌病也称急性四肢瘫痪性肌病，主要发生在服用了大量皮质类激素的患者身上。临床表现为急性发作的全身性肌无力和严重的呼吸困难，广泛性肌纤维溶解甚至坏死，异常自发电活动等。急性类固醇肌病患者血清肌酸激酶和醛缩酶等明显升高，同时尿肌酸和3一甲基组氨酸也明显升高。 慢性类固醇肌病更为常见，该种类固醇肌病起病隐匿，对称性的肌无力累及近端肌群，通常首先发生在下肢肌群(例如股四头肌和其他盆骨带肌)，而后发展至肩胛带肌。该种肌病的病肌呈型(尤其B型)肌纤维选择性萎缩病肌型纤维呈高糖分解以及低氧化状态，但骨骼肌结构基本没有变化。慢性类固醇肌病患者的血清肌
19、酸激酶等指标没有显著变化，而尿肌酸和尿肌酸肌酐比等尿指标则显著升高。,类固醇肌病的临床和病理特点分析（附10例报道） 周磊 等复旦大学附属华山医院神经科,摘要：目的：探讨类固醇肌病的临床和病理特点。方法：收集2007至2011年收治的10例有使用糖皮质激素史,并经肌肉活检病理证实的类固醇肌病患者的临床资料,分析并总结其临床和病理特点。结果：10例类固醇肌病患者中女性6例、男性4例,年龄1479（51.118.5）岁。使用激素后至起病时间为7 d至14个月。所有病例均表现为四肢近端无力,股四头肌均呈不同程度萎缩,7例以双下肢近端受累为主,3例同时有上臂肌群萎缩;血清肌酸激酶（CK）和CK-mb均
20、正常,9例乳酸脱氢酶（LDH）值高于正常上限;肌电图示轻度肌源性损害;肌肉活检均可见肌纤维大小不一;酶学染色提示：型纤维选择性萎缩。结论：类固醇肌病好发于中老年人群,多在使用糖皮质激素数周至数月后发生,肌无力和肌萎缩以下肢近端为主,血清CK基本正常,LDH轻度增高,肌肉病理示选择性型纤维萎缩为其病理特点,糖皮质激素引起类固醇肌病的机制,通过糖皮质激素受体介导的信号转导，糖皮质激素可以正向或者负向调节相关基因的表达，从而产生如加快蛋白降解和减慢蛋白合成等相关效应。 细胞模型或动物模型的实验表明，糖皮质激素可以从对骨骼肌能量代谢、氨基酸平衡、蛋白质代谢和成肌等方面的干扰而破坏骨骼肌细胞的内稳态。,炎症性肌病 夏程 沈阳军区总医院神经内科,摘要：炎症性肌病为一大组亚急性或慢性起病的获得性肌病，其主要病理特征是肌纤维坏死、再生及肌间质内炎性细胞浸润。按病因分类可以将其分成两大类：一类是有明确感染因子的炎症性肌病，包括病毒性肌炎：细菌性肌炎、寄生虫性肌炎；另一类是找不到明确的感染因子的炎症性肌病，即多发性肌炎皮肌炎、包涵体肌炎、肉芽肿性肌炎、嗜酸性肌炎、局灶性肌炎等，又称为特发性炎症性肌病。后者对类固醇激素治疗反应良好，是一种自身免疫性炎症性肌病。,谢谢 ！,THANK YOU！,
