1、药物性肝病的诊治研究进展西安医学院附属医院消化内科 李雷,药物性肝损(drug-induced liver injury , DILI),由于药物或其代谢产物引起的肝细胞损害，可以发 生在原来没有肝脏疾病的人群或以往就有肝脏疾病的病 人，在使用某种药物后发生不同程度的肝细胞损害。随着新药不断的研发和应用于临床，药物性肝病 的发病率也在逐年升高。,概 述,肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官 药物及其代谢产物在肝脏浓度较高,各种途径摄入的药物 肝（首次通过作用）有毒物质 无毒物质无毒母体药物 有毒反应性中间代谢产物肝增毒作用肝损害,概 述,肝脏药物代谢与影响因素 进入21世纪，药品+
2、保健品3万种 加上食品添加剂和环境污染物 人类暴露于6万种以上化学物质威胁中影响药物代谢因素 个体差异：最高血浆浓度，达Cmax时间，半减期 饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca+）,茶（鞣酸） 药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄,概 述,在全球所有药物不良反应中，药物性肝损害发生率10%15%， 暴发性肝衰竭5%。美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起。暴发性肝衰竭者中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量 病死率达50%以上。日本：1964年1973年，发生率增加10倍。法国：药物性肝病占肝炎患者的10%，其中40%肝损伤患者年龄超过50岁。,概 述,国外报导药源性肝损害的发生率占所有药
3、物反应病例的 1015%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热。,概 述,美国1525的爆发性肝功能衰竭由 药物不良反应引起，病死率高达50,50% 死亡,药物性15-25,概 述,203例药物性肝损害的相关药物,概 述,9,近年我国药物性肝损伤发病率逐年上升,中华医学会消化协会肝胆学组急性药物性肝损伤临床监测的共识意见（06年）,流行病学,肝毒性药物,细胞结构破坏,细胞膜破坏、膜流动性下降,胆盐摄取下降,谷胱甘肽合成下降,肝细胞,发病基础,脂溶性,水溶性,第一相反应,P450，氧化、还原、水解加入-OH、-COOH、-NH2、-SH,水溶性化合物,第二相反应,（结合反应）,（氧化反应）,葡萄糖醛酸酶,
4、硫酸、甲基、乙酰基、硫基,谷胱甘肽（GSH）,甘氨酸、谷氨酰胺,高水溶性化合物,胆汁排泄,原形,肾脏排泄,原形,分子量300,第三相反应（转运反应）,转运蛋白,药物,药物肝内代谢,半抗原,T淋巴细胞,直接肝损害,特发性肝损害,转运反应（第三相反应）,药物或其代谢产物直接损伤肝脏 特异体质性或免疫介导肝损伤 过敏（免疫）性:多伴过敏症状(18周,甚至停药后34周出现) 代谢性: 与药酶遗传多态性相关（最长可达1年）,药物性肝损害的发生机制,（一）免疫特异质,临床依据： （1）用药后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现； （2）嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、药物相关非器官特异性的自身抗体阳性
5、（3）肝组织学有嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等 试图针对某药物/药物代谢产物寻找其相应特异抗体或致敏T细胞，多未获结果，可能未知半抗原/药物代谢中间产物仅短暂存在,（二）代谢特异质：药酶遗传多态性造成代谢能力低下，中间代谢产物蓄积多数给药时间较长, 不伴过敏症药物代谢酶一直是DILI研究的重要靶点,1、 第一相CYP的遗传多态性CYP亚族 遗传多态性（a） CYP1A2 不明 CYP2A6 有（CYP2A6*1CYP2A6*3） CYP2C9 有（CYP2C9*1CYP2C9*3） CYP2C19 有（CYP2C19*1CYP2C19*6） CYP2D6 有（CYP2D6*1CYP2D6*21）
6、 CYP2E1 不明 CYP3A4 不明,2、第二相药物代谢酶遗传多态性尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）为葡萄糖醛酸结合的催化酶Gilbert和 Crigler-Najjar综合征，均是由于UGTIAI基因异常，结合障害而形成黄疸N-乙酰基转移酶2（NAT2）活性低下，异烟异肝损害发生率非常高，且有重症化倾向谷胱甘肽S转移酶（GSTs）GSTT1-GSTM1基因变异，DILI患者发生风险的几率显著增加,3、肝脏转运蛋白基因变异与药物性胆汁淤积（相）图1 主要药物转运体位置（红色表示主要药物转运体，黑色圆圈示ATP依赖的转运体）BSEP:胆盐输出泵；MRP：多耐药蛋白；NTCP: 钠依赖牛
7、磺胆酸共转运体；OATPs:有机阴离子转运多肽；MDR:多耐药蛋白；MATE:多药及毒素输出转运体；BA-:胆汁酸；BA-G-:胆汁酸葡萄糖醛酸苷;BA-S-:胆汁酸硫酸盐;CNT:浓缩核苷转运体;ENT：平衡核苷转运体；GSH：谷胱甘肽；OA-:有机阴离子；OC+：有机阳离子；PC：磷脂）,4、线粒体酶遗传多态性超氧化物歧化酶(SOD2)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)参与线粒体氧应激反应该两基因变异 与特异质性DILI发生有关185例DILI患者及270例匹配对照组：DILI组同时存在SOD2 Ala和GPX1 Leu（p=0.0006） 线粒体毒性药物 p=0.02 醌类物质或环氧化物 p
8、=0.0008S-氧化物或亚胺离子p=0.009(HEPATOLOGY 2010;52:303-312),5、 人类白细胞抗原（HLAs）遗传多态性免疫反应与6号染色体上高变异的HLA系统密切相关，在药物基因学的研究中具有特殊意义阿莫西林-克拉维酸肝损伤与HLA-DRB1 *1501-DRB5 *0101-DQB1*0602单体型 强相关 HLA-DRB1*1501位点与胆汁淤积型DILI强相关,新DILI概念 发病机制的“上、下游事件”和3个主要连续的步骤 “上游”事件: 强调药物引起初始肝细胞损伤（1）药物及其代谢产物首先引起直接的细胞应激（内源性途径）（2）触发免疫反应（外源性途径）环境
9、因素：免疫致敏、炎症、GSH耗竭等基因因素：HLA、药物代谢酶、转运蛋白等“下游”事件: 泛指发生在线粒体中非特异的细胞损伤途径和细胞保护途径间的失衡（3）直接损伤线粒体，触发细胞凋亡或坏死决定损伤因素：是否发展至线粒体通透性改变，是否导致细胞凋亡或坏死。过程包含细胞因子、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspases）、氧化化应激和继发免疫反应“初始打击”也可直接损伤线粒体,分类 典 型 表 现 肝炎样改变 急性:有或无传染性单核细胞增多症样炎症以碎屑样坏死为特征 融合坏死 带状坏死、多小叶坏死 胆汁淤积 急性（有或无胆管病变）、慢性 脂肪变性 巨泡型、微泡型、混合性 肉芽肿 纤维化或肝硬化 血管
10、病变 Budd-chari 综合症、肝内肝静脉硬化症肝紫斑病、肝窦扩张、肝静脉闭塞症 新生物 肝细胞腺病、肝细胞癌、胆管细胞癌 血管肉瘤 其他 毛玻璃样肝细胞、色素沉着,病 理 改 变,DILI病理半定量评分系统（ DILI pathologic Semiquantitative scoringsystem， DILI PSS ）脂肪变性 （0-3） 大泡性 1微泡性 2胆汁淤积 （0-1） 1炎症 （0-4） 细胞凋亡 1嗜酸性粒细胞浸润 2肉芽肿 1铁沉积 （0-1） 1DILI PSS 分数5个可信度8-9 明确 7 高度可能5-6 很可能3-4 可能1-2 不太可能胡锡琪. 药物性肝炎
11、组织病理学评分探讨.肝脏，2010(5)：317-319胡锡琪.药物性肝损伤组织病理学评分探讨;中华肝脏病杂志2002(3),176-178,前驱期症状 乏力、发热、皮疹、瘙痒等，黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、 叩击痛、肝功能不全甚至发生肝性脑病药物致慢性肝损害者部分可有肝外表现 如关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等 少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭长期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤和避孕药可引起 紫斑病或肝脏良、恶性肿瘤,药物性肝损伤的临床表现,药物性肝损害类型,-根据临床分型,肝炎型：主要表现为肝细胞变性、坏死、门脉区炎症细胞浸润，血清转氨酶明显升高。大多
12、数停药后上述变化在短期内消失，也有少数可出现门脉区纤维化、坏死后肝硬化、急性肝萎缩。 胆汁郁滞型：主要表现为毛细胆管扩张和胆栓，肝细胞内有胆汁沉着，血清内结合型胆红素、碱性磷酸酶、胆固醇及转氨酶均升高。 混合型：兼有两者改变。,分类：急性药物性肝损伤,约90% 在4周内发病，重型4周后多，平均潜伏期81天。 瘦身和保健药平均为83天。药肝潜伏期最长可350天。,全身表现 有关药物过敏反应发热、皮疹、嗜酸细胞增多 氨苯砜、苏灵大、苯妥英 假性单核细胞增多症 对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大淋巴结增生、淋巴细胞增多和异形淋巴细胞 抗核抗体 甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素 LE因子 抗微粒体抗体
13、 氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷 造血系统 保泰松、苯妥英 骨髓损伤再生障碍性贫血血小板减少症溶血性贫血 肾损伤 甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮 胃肠道（溃疡、胰腺炎） 保泰松、四环素,分类：慢性药物性肝炎,上世纪70年代认识到药物可诱导自身免疫性肝炎（AIH）相彷的肝损伤 现已知大多药物性慢性肝炎与AIH相关 不明原因的慢性肝炎应考虑药物诱导的AIH，所服用的任何药物都应怀疑 药物撤除后仍有6%可发生慢性肝病,1、药物治疗与症状出现的时间关系 （1）初次治疗5-90天；后续治疗1-15天 （2）初次治疗90天；后续治疗15天 （3）停药时间15天 2、病程特点 （1）停药后8天内ALT从峰值下降5
14、0% （2）停药后30天内ALT从峰值下降50% （3） 持续用药ALT下降水平不确定 3、危险因素 （1）饮酒或妊娠 （2）无饮酒及妊娠 （3）年龄55岁 （4）年龄55岁 4、伴随用药 （1）伴随用药与发病时间符合 （2）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合 （3）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）,+2 +1 +1+3 +2 0+1 0 +1 0-1 -2 -3,指标 5、除外其他非药物因素 6个主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；胆道阻塞； 酒精性肝病（AST/ALT2）;近期高血压病或心脏病发作史。 其他因素：潜在其他疾病；CMV、EBV或HSV感染 （1）除外以上所有因
15、素 （2）可除外45个因素 （3）可除外14个因素 （4）高度可能为非药物因素 6、药物肝毒性的已知情况 （1）在说明书中已注明 （2）曾有报道但未在说明书中注明 （3）无相关报告7、再用药反应 （1）阳性（单纯用药后ALT升高2倍正常值） （2）可疑阳性（ALT2倍正常值，但同时伴有其他因素） （3）阴性（ALT升高2倍正常值） （4）未再用药,+2 +1 -2 -3+2 +10+2 +1-20,8，高度可能；68,可能性大；35, 可能；12，不大可能；0,可除外,指标,评分,药物性肝炎诊断标准(2004 DDW Japan),判断标准: 8:非常可能；68：很可能；35：可能；12：不象
16、；0：无关。,发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎 所谓病因未定肝炎，非甲戊肝炎 忽视药物性肝炎 无很好确诊方法和诊断标准,药物性肝病的诊断难点,药物性肝炎的防治原则,立即停用有关药物和可疑药物,药物性肝病的治疗原则,（一）内在毒性迅速促进药物排泄和代谢, 保护肝机能大量服用可洗胃，血透或血浆置换(二） 过敏特异性最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞6%症状重者用糖皮质激素黄疸患者可用UDCA(三） 代谢特异性可选用抗氧化剂,1.立即停用相关药物或可疑药物：轻型病例可在停药后迅速恢复；病情不严重或不能停药者，也可减量使用，并密切观察病情变化,药物性肝损伤的治疗,2
17、. 促进肝毒性药物的清除及应用解毒剂： 可采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血浆置换 等方法快速去除体内的药物 (1)非特异性：GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、甾体类激素、UDCA 、-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、异甘草酸镁等。 (2)特异性：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、 巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠,3. 应用抗炎、抗氧化和肝细胞保护剂可常规应用抗炎、保肝药物，如甘草酸类、水飞蓟类、多烯磷脂酰胆碱、硫普罗宁、门冬氨酸钾镁、维生素C、E及临床有效的中成药保肝药,1.仔细询问药物过敏史；2.选择性用药；3.药物配伍艺术；4.减少同时使用的药物的种类；5.必要时应用保肝药。,能够预
18、防吗？如何预防？,1.抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物； 2.抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用； 3.器官移植后使用抗排异药物； 4.长期使用降糖药； 5.长期使用治疗甲亢的药物; 6.有基础肝脏病史的患者抗菌药？镇静安眠药？解热镇痛药？,预防性使用“保肝”药的几个特殊情况,常用保肝药物及其作用机制,水飞蓟素对药物所致动物肝损模型的保护作用,苯肼 叔丁基氢过氧化物 四氯化碳 (CCl4) 乙醇 氟烷 硫代乙酰胺 半乳糖胺 扑热息痛 依托红霉素 阿米替林 去甲替林 微囊藻毒素microcystin,An Updated Systematic Review of the Pharmacolo
19、gy of Silymarin；Forsch Komplementrmed 2007;14:7080,水飞蓟素对抗结核药物性肝炎的预防作用,84 例肺结核初治患者，既往无肝损害及肝炎病史 A治疗组42 例, B对照组42 例 治疗组 水飞蓟宾胶囊140mg，bid，对照组不用,3/42 13/42 （P0.05）徐红 李睁：肝脏 2007年12卷6期,药物性肝炎发生率,有肝脏疾病者更容易发生药物性肝病： 药物吸收、分布、代谢、排泄均异常 业已用于治疗肝病的药物很多 中晚期肝病患者功能肝细胞减少 重型肝炎患者肝细胞所剩无几 致肝病因子影响药酶活性酒精、自身免疫、病毒,一个不被重视的问题肝病基础,
20、肝脏 细胞色素P450-3A4,药物可的松阿霉素雌二醇吗叮晽长春新碱 阿普唑伦芬太尼洛伐他汀阿司咪唑卡马西平克拉红霉素环孢霉素环磷酰胺.,感染HBV,药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围,毒性增加,抑制,HBV感染对人肝细胞色素P450 3A4 酶活性影响的临床意义,结 论,药物的肝脏毒性通常是由毒性代谢产物引起，通过毒性代谢产物直接诱导坏死、凋亡或间接致敏固有免疫系统 (两次打击模型) 药物诱导肝病的诊断具有条件性，主要有赖于药物的特性、停药后的反应及排除其他引起肝病的原因后才能诊断. 为早期诊断药物的肝毒性，应在患者接受药物治疗时对患者作好监测工作. 药物性肝损伤的治疗，应及时停用相关药物，促进毒性药物清除，并应用肝细胞保护药物。,谢谢！,
