1、缺血性心脏病代谢治疗进展,缺血性心脏病治疗的现状及不足 代谢治疗是优化缺血性心脏病治疗的重要途径 联合万爽力全面优化缺血性心脏病治疗 万爽力的研究还在继续,目录,心绞痛发生率居高不下,6574岁,女性,欧洲：心绞痛发病率2040/1000,男性,美国：每年新发400 000例,6574岁,男性,女性,女性,男性,6574岁,75-84岁,European Heart Journal 2006 27(11):1341-1381 Heart and stroke statistical updates.AHA 2011,心绞痛/心肌缺血危害,平均每5例确诊心绞痛患者中 每年有1例发生心血管事件*,
2、*确诊心绞痛患者心脑血管事件（死亡、非致死性心梗、心衰、不稳定心绞痛、脑血管意外）年发生率为21.9%,Euro Heart Survey,BMJ. 2009 Aug 6;339:b3058,*,严重（n=661）,中等（n=1721）,轻度（n=1239）,最小（n=856）,心绞痛症状越严重死亡风险越高,12,10,8,6,4,2,0,12,10,8,6,4,2,0,严重（n=240）,中等（n=539）,轻度（n=1268）,最小（n=2437）,1年死亡率（%）,活动受限SAQ,心绞痛频率SAQ,6个医疗中心，N=5558例，心绞痛死亡率调查，应用西雅图心绞痛量表（SAQ）测评，随访1
3、年。,Circulation. 2002;106:43-9,1年死亡率（%）,中国近1/4心绞痛患者为重度,(%),Fam Pract,2005;22:43-50,n =7074，稳定性心绞痛,传统抗心肌缺血药物治疗 主要集中于血流动力学途径,扩张冠状动脉，增加冠脉循环血量 扩张周围血管，减低心脏前后负荷和心肌需氧,减慢心率，降低血压，减低心肌收缩力和耗氧量 减低运动时血流动力学反应 促进血液通过侧枝循环流入缺血区,抑制心肌收缩，减少心肌氧耗 扩张冠状动脉，改善心肌供血 扩张周围血管，减轻心脏负荷 降低血粘度，改善心肌微循环,扩张冠状动脉或周围血管，减轻心脏前后负荷 减慢心率，降低血压，减低心
4、肌收缩力和耗氧量,Can J Cardiol. 2005 Oct;21(12):1031-4.,J Am Coll Cardiol. 1996;27:311316 Am J Cardiol.1998;81:133136 Coron Artery Dis . 2002;13:427-436,联合用药,结果,美托洛尔硝苯地平联合治疗,氨氯地平 +阿替洛尔地尔硫卓 +阿替洛尔,受体阻滞剂钙拮抗剂联合治疗,研究自称联合用药获益，但仅是针对初始单药治疗症状未改善、联用另一种新药后才获益的患者,联用第二种血流动力学药物时，运动试验各指标并未改善,运动平板试验指标(仅在药物峰浓度时测定)轻度改善, 6小时后
5、无显著意义,IMAGE,CESAR,Meta-analysis,血流动力学药物存在局限,N Engl J Med 2005;352:2524-33,均以增加冠状动脉血流及降低心肌耗氧量为主要机制,但是冠脉血流的增加和氧耗的降低是有限度的,具有类似的、易叠加的副作用,联合代谢类药物 全面治疗缺血性心脏病,缺血性心脏病,血流动力学药物,代谢类药物,缺血性心脏病治疗的现状及不足 代谢治疗是优化缺血性心脏病治疗的重要途径 联合万爽力全面优化缺血性心脏病治疗 万爽力的研究还在继续,目录,缺血性心脏病是一种代谢病,灌注不足,代谢障碍,ATP减少,氧供氧耗失衡,心肌缺血,从缺血到代谢异常缺血性心脏病的全面认
6、识,Opie. L, et al. Lancet, 1999, 353:768-769,心肌代谢治疗人类的探索历程,1929年，Drury和Szent-Gyorgyi描述了腺苷类物质在心脏和血管中的潜在应用,1962年，极化液首次被用于治疗AMI,70年代初，发现辅酶Q10可能具有一定的心脏保护作用 1978年，曲美他嗪上市，用于心绞痛发作的预防性治疗70年代,磷酸肌酸哌克昔林可能具有心肌保护作用,2006年，雷诺嗪上市，用于治疗慢性稳定性心绞痛2000年，乙莫克舍被证实可能具有改善人类心脏功能的潜在作用,1985年，左卡尼汀被证实可能改善心绞痛发作频率1988年，Dichloroacetat
7、e被证实可能改善CAD患者的心脏功能,1992年，发现核糖可能与CAD患者的缺血耐受性有关动物实验证实，谷氨酸和天冬氨酸可影响梗死后心脏功能,Eur Heart J Supplements ,1999 , (1) :29 Heart J ,1999 , ( suppl 1) :22 Eur Heart J ,1999 ,1 (suppl 0) :1 Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 841-849,万爽力/雷诺嗪是目前获得欧美等多国指南推荐的代谢类药物,不同代谢治疗药物的作用机制,Eur Heart J Supplements ,1999 , (
8、1) :29; Heart J ,1999 , ( suppl 1) :22; Eur Heart J ,1999 ,1 (suppl 0) :1 ; Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 841-849,能量代谢中间体或酶制剂 理想与现实的差距,ATP,磷酸肌酸,辅酶Q10等药物机理可行, 但仍需进一步临床验证和指南推荐,N Engl J. Med. 2007;356:1140-51,极化液临床应用备受争议,1962年，GIK首次被证实可改善AMI病人心电变化 1997年，Meta分析证实GIK可使AMI患者死亡率降低2848% 1998年，ECL
9、A再次证实GIK治疗AMI疗效可靠，值得推广,70年代中期以来的近20年可有可无的辅助治疗对增加血糖摄取的争议：增加心肌耗能、加重心肌细胞酸中毒 1999年，波兰大规模研究显示小剂量GIK对AMI治疗无效,Natl Med J China, July 8,2008,88(26):1806-1810.,哌嗪类抗心肌缺血药物雷诺嗪 可有效治疗稳定性心绞痛,随机双盲安慰剂对照研究，3565例既往患有慢性心绞痛的患者，接受雷诺嗪或安慰剂治疗，平均随访350天,J Am Coll Cardiol 2009;53:15106,P=0.048,P=0.002,P=0.005,抑制率20-40%,万爽力 ：
10、抑制脂肪酸代谢提高氧利用率,Circ Res. (2000) 86:580-588 Coron Artery Dis(2001) 12(suppl 1) s8-s11,缺血性心脏病治疗的现状及不足 代谢治疗是优化缺血性心脏病治疗的重要途径 联合万爽力全面优化缺血性心脏病治疗 万爽力的研究还在继续,目录,荟萃分析:单药或联合治疗 万爽力可降低心绞痛发生率达40%,Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005, 4: CD003614,入选23项临床研究，n=1378，稳定性心绞痛患者,荟萃分析显示 万爽力显著提高左心功能,Heart. 2011;97
11、:278,Curr Med Res Opin. 2004, 1447-1454,n=94，PCI患者，在-受体阻滞制治疗的基础上予万爽力或安慰剂治疗12周,万爽力显著降低 血运重建术后心绞痛再发风险,TRIMPOL II研究,P 0.01,平均每周心绞痛发作次数,4,3,2,1,0,美托洛尔 +万爽力,美托洛尔 +安慰剂,45%,*,*,*,手术前,CPB后5分钟,术后12小时,术后24小时,术后48小时,6,5,4,3,2,1,0,心肌肌钙蛋白T(ng/ml),*P0.001,血运重建,n=30，行主动脉-冠状动脉旁路手术的患者(NYHA III 或IV)，随机分为万爽力组及安慰剂组，术前3
12、周开始服用。CPB:体外循环,Ann Thorac Surg.1999;68:2173-6,安慰剂组,万爽力组,万爽力显著降低 无症状心肌缺血发作,缺血性心脏病患者（n=30），在标准治疗基础上随机予曲美他嗪（20 mg t.i.d.）或安慰剂治疗6个月，期间行24小时心电图监测,0,10,-10,-20,-30,-40,28%,42%,无症状心肌缺血 发作次数/24h,心肌缺血发作 总时间min/24h,P0.01,P0.01,Int J Cardiol. 2007;120:79,与基线相比变化比例（%）,无症状心肌缺血,Int J Cardiol. 2003; 88: 83-89,与基础值
13、相比，每周心绞痛发作次数降低达50%以上的患者比较,安慰剂+地尔硫卓,万爽力+地尔硫卓,0,3,6,9,12,15,18,D28,D28,患者比例 (%),P0.0002,4周随机双盲研究,比较万爽力+地尔硫卓与安慰剂+地尔硫卓治疗对稳定性心绞痛患者的作用，病例数150名,联合万爽力 ，显著增加疗效 万爽力+CCB 安慰剂+CCB,Eur Heart J 2007;28(Abst Suppl):770.,PARALLEL研究,0,20,40,60,80,75.9%,61.6%,78.9%,63.2%,每周心绞痛 发作次数,风险降低（%）,每周硝酸 甘油用量,n=903,稳定性心绞痛（CCS I
14、IIII），在受体阻滞剂基础上随机联合曲美他嗪或硝酸异山梨酯，治疗12周,万爽力+ 受体阻滞剂硝酸异山梨酯+ 受体阻滞剂,P均0.0001,联合万爽力 ，显著增加疗效 万爽力+ 受体阻滞剂 硝酸酯类+受体阻滞剂,Am J Ther. 2005;12:35-42.,随机、安慰剂对照研究，177例稳定性心绞痛患者,安慰剂+硝酸酯类,万爽力+硝酸酯类,安慰剂+硝酸酯类,万爽力 +硝酸酯类,平均每周心绞痛发作次数,P0.05,411.8,428.5,389,479.6,300,400,500,W0,ST段压低1mm时间(秒),6.8,5.1,5.6,2.7,0,2,4,6,8,W0,W12,P0.05
15、,W12,联合万爽力 ，显著增加疗效 万爽力+硝酸酯类 安慰剂+硝酸酯类,24个月治疗后生存益处,Am J Cardiovasc Drugs.2005,5:271-278. J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:585-589.,4年治疗后的累计生存率,万爽力,安慰剂,0,20,40,60,80,100,120,0,3,6,9,12,15,18,21,24,*P0.0001,*,N=200,患者生存百分率(%),log-rank 检验， P=0.0047,N=61,10.750.50.250,0 10 20 30 40 50 （月）,累计生存率 (%),随机开放对照研
16、究，入组61例缺血性心肌病患者(LVEF约30%)，分为常规治疗+万爽力组)和仅常规治疗组，随访 48个月,200例伴有缺血性左心功能不全的心绞痛患者随机分为两组，常规治疗基础上分别加用万爽力或安慰剂，随访24个月,联合万爽力，显著提高患者生存率,万爽力获得多国指南一致推荐,万爽力：全面干预心肌缺血事件链,1 Rev Clin Esp. 2005,205:57 2 Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005,4:CD003614,3 Curr Med Res Opin. 2004;20:1447 4 Heart. 2011;97:278,万爽力:
17、 卓越的安全性,单纯联合血流动力学药物治疗心绞痛存在局限性 联合代谢类药物是全面治疗缺血性心脏病的重要途径 联合万爽力 ，全面治疗缺血性心脏病,小 结,缺血性心脏病治疗的现状及不足 代谢治疗是优化缺血性心脏病治疗的重要途径 联合万爽力全面优化缺血性心脏病治疗 万爽力的研究还在继续,目 录,万爽力显著改善PAD患者运动耐量,n=100，间跛和外周动脉疾病（PAD）患者，在运动训练的基础上，随机予曲美他嗪及安慰机组治疗3个月,Pharmacological Research. 2011年1月8日在线版,3月,与基线相比MWD的变化（%）,7%,23%,14%,10%,安慰剂,万爽力,p0.0001
18、,1月,1月,3月,MWD： 最大行走距离,*: 与基线相比p0.0001 经基线ABI和MWD校正,*,*,*,*,万爽力新剂型：35 mg 缓释片,哌嗪二盐酸盐 分子式：C14H22N2O32HCl,缓释片 35 mg bid 普通片 20 mg tid,Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2004, 29(1):61,n=12，健康志愿者，随机予以万爽力普通片（20 mg tid）或万爽力缓释片（35 mg bid），服药4天。,创新的缓释工艺,万爽力缓释片 药物谷浓度显著提高 31%,万爽力缓释片 更强的清晨抗心肌缺血疗效,n=223，稳定性心绞痛（CSS II-III），多中心随机双盲对照研究，阿替洛尔联合万爽力缓释片或安慰剂治疗8周，服药后12小时达谷浓度时行 运动心电图。,万爽力缓释片,安慰剂,50,40,30,20,10,0,47.9,6.5,+ 41秒,P =0.005,至出现ST段压低1-mm时间变化（s）,即使在清晨谷浓度仍可提高心肌缺血阈值,Am J Cardiovasc Drugs 2003;3(5):361-369,谢 谢!,
