1、降低心血管死亡率 ，开启抗血小板治疗新纪元中国心血管病死亡居各种疾病之首中国心血管病报告 2012. 2012 中国心血管病报告 我国每 10 秒 钟心血管病死亡 1 人我国每年死于心血管病 * 约 350 万 人*包括心脏病和脑血管病急性冠脉综合征 (ACS) 治疗历史回顾开启介入治疗时代1960s 1977 1987 2011年传统药物治疗 (包括溶栓治疗 )PTCA (单纯球囊扩张 ) 金属裸支架 药物涂层支架为了提高 ACS患者生存率，降低心血管死亡率，治疗手段不断进化陈纪言等 . 中国处方药 2013;9:19-22.PTCA vs. 溶栓治疗降低死亡率*0 0.5 1 1.5 2死
2、亡率MACE死亡率MACE转运患者 (n=2466)所有患者 (n=6478)直接 PTCA更好 溶栓更好*P=0.01 P0.001RRTPA: 组织纤溶酶原激活物； PTCA: 单纯球囊扩张； MACE: 主要心脏不良事件Zijlstra F. Eur Heart J 2003;24:21-3.n 6478例患者随机入组； 3241例接受直接 PTCA治疗， 3237例接受溶栓治疗早期介入治疗 vs. 传统药物治疗显著降低死亡率n TACTICS TIMI18研究 ： 2220例 UA/NSTEMI患者使用阿司匹林、肝素、 GPIIb/IIIa拮抗剂治疗后随机分为早期介入 (置入支架 )组
3、或保守治疗组主要终点事件：死亡 /非致死性 MI和因急性冠脉综合征再次住院Cannon CP, et al. N Engl J Med 2001;344:1879-87.P=0.025P0.05药物涂层支架 vs. 金属裸支架显著降低死亡率n 法国 RAVEL研究n 238例单支冠脉闭塞患者随机接受西罗莫司洗脱支架和金属裸支架Marseille M, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1299-304.高海等 . 中国介入心脏病学杂志 2006;14:259-262.n 中国研究n 58例 STEMI患者随机分为国产西罗莫司支架和金属裸支架组TLR: 靶病变重建
4、； MACE: 主要心脏不良事件5年无 TLR生存率 5年 MACEP=0.03P0.0016个月死亡率 6个月 MACEP0.05P0.05ACS 治疗策略的核心目的：降低死亡率http:/ 急性冠脉综合征患者面临巨大的死亡风险。 ACS治疗策略中无论是否再灌注、抗缺血、抗栓还是抗血小板治疗，其核心目的在于降低死亡率、极大可能减少梗塞面积、预防在梗，并在降低早期及长期心血管事件风险的同时不增加大的、危及生命的及致死性出血ACS发病机制：血管炎症导致血管壁内粥样斑块破裂血栓形成21 34567正常血管内皮受损纤维脂肪沉积炎性反应斑块破裂及血栓形成血栓吸收及纤维增生与钙化斑块破裂血管阻塞及 AC
5、S动脉横截面：动脉粥样化进展血管炎症导致血管壁内粥样斑块破裂Libby P. Circ 2001;104:365激活的血小板是 ACS中血栓形成的核心血小板粘附在血管内皮受损区域，并被激活，继而聚集形成血小板血栓血液中正常血小板血小板粘附在受损的血管内皮并激活 血小板聚集形成血栓Brener SJ, et al. Am Heart J 2006;151:S4-S10.激活的血小板是 ACS中血栓形成的核心n 血小板经过 3个步骤，促使血栓形成n 粘附n 激活n 聚集斑块破裂导致血小板粘附在暴露的血管内皮下组织粘附的血小板被激活激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜构成的
6、块状物213Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68;Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366. 半个世纪以来抗血小板药物的发展196119881991199720112009FDA批准的口服抗血小板药物双嘧达莫阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42. http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm首项心肌梗死患
7、者应用阿司匹林二级预防的随机对照研究累积死亡率(%)12%25%34%随访时间 (月 )0 6 12 18 2451015200安慰剂阿司匹林n 入组 1239例近期发生心肌梗死的患者，最长随访 30个月。结果显示，阿司匹林使用时间越长，心梗后生存获益越明显Elwood PC, et al. Br Med J 1974; 1(5905):436-440.ATT荟萃分析：阿司匹林是心脑血管疾病二级预防抗血小板治疗的基石事件数 (阿司匹林 vs. 对照 ) 率比 (95%CI) (阿司匹林 vs. 对照 )一级预防(660000例 -年 )二级预防(43000例 -年 ) 一级预防 二级预防异质性
8、P值主要冠脉事件 934 vs. 1115 995 vs. 1214 0.82(0.75-0.90) 0.80(0.73-0.88) 0.7非致死性 MICHD死亡596 vs. 756372 vs. 393357 vs. 505614 vs. 6960.77(0.69-0.86)0.95(0.82-1.10)0.69(0.60-0.80)0.87(0.78-0.98)0.50.4卒中 655 vs. 682 480 vs. 580 0.95(0.85-1.06) 0.81(0.71-.92) 0.1出血性缺血性未知原因116 vs. 89317 vs. 367222 vs. 22636 vs
9、. 19140 vs. 176304 vs. 3851.32(1.00-1.75)0.86(0.74-1.00)0.97(0.80-1.18)1.67(0.97-2.90)0.78(0.61-0.99)0.77(0.66-0.91)0.40.50.1血管性死亡 619 vs. 637 825 vs. 896 0.97(0.87-1.09) 0.91(0.82-1.00) 0.4任何严重血管事件 1671 vs. 1183(0.51% vs. 0.57%每年 ) 1505 vs. 1801(6.69% vs. 8.19%每年 ) 0.88(0.82-0.94) 0.81(0.75-0.87) 0
10、.120%主要冠脉事件 19%卒中 13%心血管 死亡Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration, et al. Lancet 2009; 373(9678):1849-1860.P2Y12受体抑制剂的发展第一代：噻氯匹定 (1991年上市 )第二代 : 噻吩吡啶类普拉格雷（ 2009年上市）第三代 : 环戊三唑嘧啶类 (CPTP)快速、强效、一致双重抑制、可逆结合替格瑞洛 (2011年上市 )活性巯基可与 P2Y12受体胞外半胱氨酸残基形成二硫键，导致与 P2Y12受体 不可逆结合NS Cl氯吡格雷 (1997年上市 )NSClOCH3O3CHO
11、FNSOOHO OHNNNNHNSNFFHO O潘迅等 . 化工时刊 2009;23： 51-55.Joshi RR, et al. Platelets. 2013 Oct 10. Epub ahead of print噻氯匹定：因严重不良反应被淘汰 噻氯匹定可引起危及生命的血液不良反应 ,包括中性粒细胞减少 /粒细胞缺乏症、血栓性血小板减少性紫癜 (TTP)和再生障碍性贫血。氯吡格雷：可降低 ACS患者心血管事件的复合终点氯吡格雷单药或加用阿司匹林 vs. 阿司匹林单药研究 治疗方案 主要终点 结果 (%) p值CURE 氯吡格雷负荷 300mg，维持 75mg/d vs.安慰剂 心血管死亡
12、 /心梗或脑血管事件 9.3 vs. 11.4 0.001CURE PCI 同 CURE研究方案 心血管死亡 /心梗或 30天紧急 TVR 4.5 vs. 6.4 NSCURRENTOASIS 7氯吡格雷双倍剂量 vs. 标准剂量心血管死亡 /心梗或脑血管事件 (30天时 )4.2 vs. 4.4 0.30CURRENT PCI 同 CURRENT研究方案心血管死亡 /心梗或脑血管事件 (30天时 )3.9 vs. 4.5 0.039脑血管事件 : 脑血管意外； TVR: 靶血管血运重建Hamm CW, et al. Eur Heart J 2011;32:2999-3054.氯吡格雷：未能进
13、一步降低心血管死亡率n 氯吡格雷的里程碑研究 CURE研究，入组 12562例 NSTE-ACS患者，在阿司匹林基础上联用氯吡格雷未能显著降低 NSTE-ACS患者心血管死亡P0.001P=NSCURE： 12,562例 NSTE-ACS患者随机分组接受 300mg负荷剂量、维持剂量 75mg每日一次的氯吡格雷或安慰剂3到 12个月，两组患者均联用阿司匹林。主要终点事件：心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中的复合终点Yusuf S, et al. N Engl J Med 2001; 345(7):494-502.氯吡格雷：也未能进一步降低 PCI患者心血管死亡率n CURE PCI： 在阿司匹
14、林基础上联用氯吡格雷也未能显著降低行 PCI NSTE-ACS患者的心血管死亡P=0.03P=NSP=0.002CURE PCI入组 2,658例行 PCI NSTE-ACS患者 ; 主要终点事件：心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中的复合终点Mehta SR, et al. Lancet 2001;358:527-33.即使氯吡格雷剂量加倍，亦未能降低心血管死亡率n CURRENT OASIS 7研究，入组 25086例 ACS患者，氯吡格雷双倍剂量与标准剂量相比未能进一步降低 30天心血管死亡率P=0.30P=0.57 P=0.09P=0.95CURRENT OASIS7：多中心、随机、平行
15、组 期临床试验，共纳入 25,086例需要早期有创干预的 ACS（ STEMI、 UA或 NSTEMI）患者，采用 2x2设计，研究拟行 PCI ACS患者氯吡格雷与阿司匹林的最佳剂量。主要疗效终点： 30天时由心血管死亡、心梗或卒中组成的复合终点。主要安全终点：大出血 (TIMI和 CURRENT定义的大出血 )CURRENT-OASIS 7 Investigators, et al. N Engl J Med 2010;363(10):930-42. 即使氯吡格雷剂量加倍，亦未能降低 PCI患者心血管死亡率n CURRENT OASIS 7研究预设分析：在 17,263例行 PCI的 AC
16、S患者中，氯吡格雷双倍剂量与标准剂量相比也未能进一步降低 30天心血管死亡率P=0.025P=0.71P=0.018P=0.56Mehta SR, et al. Lancet 2010; 376: 1233-43. TRITON-TIMI 38研究设计Wiviott SD et al. Am Heart J 2006;152:62735. ACS患者 (STEMI或 UA/NSTEMI) (n=13608)计划行 PCI，未接受氯吡格雷治疗氯吡格雷300 mg 负荷剂量 +75 mg 维持剂量普拉格雷60 mg 负荷剂量 +10 mg 维持剂量主要 疗效 终点 ：心血管 死亡 、 心梗、 卒中
17、复合终点次要疗效终点：支架血栓主要安全性终点 ： TIMI主要出血 、危及生命出血双盲治疗 6-15个月平均随访 14.5个月STEMI患者 直接 PCI发病 12h 择期 PCI发病 14dUA / NSTEMI患者 TIMI 危险评分 3TRITON-TIMI 38：普拉格雷降低心血管复合终点时间 (天 )0510150 30 60 90 180 270 360 450HR 0.81 (0.73-0.90)P0.001氯吡格雷普拉格雷终点事件(%)12.19.9HR 1.32 (1.03-1.68)P=0.031.82.4心血管死亡 / 心梗 / 卒中非 CABG相关 TIMI主要出血Wi
18、viott SD, et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15.普拉格雷未能进一步降低心血管死亡P0.001P=0.31P0.001P=0.93TRITON TIMI38: 试验入选了来自 30个国家 707个研究中心的 13 608例拟行 PCI的中高危 ACS患者，目的是比较新型ADP受体拮抗剂普拉格雷和氯吡格雷的治疗效果。主要疗效终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中组成。主要安全终点：非 CABG相关 TIMI主要出血Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15.TRILOGY ACS研究 药物
19、治疗的 ACS患者Chin CT, et al. Am Heart J 2010;160:1622.*不符合以下情况时需给予患者负荷剂量的研究药物：指示事件发生后的 72小时内，接受过开放标签的氯吡格雷治疗，至少是一剂 300mg的药物，维持剂量为 75mg在发生指示事件之前 5天或更早，开始服用开放标签的氯吡格雷维持剂量，直到接受随机化接受非侵入性治疗（药物治疗）的 UA/NSTEMI患者 ; （年龄低于 75岁的患者 n=7243；总人群数 n=9326)在指示事件发生后的 10天内进行随机化氯吡格雷300 mg 负荷剂量 * +75 mg QD 维持剂量普拉格雷30mg负荷剂量 *+5
20、mg (75岁或以上，或体重低于 60kg）或 10 mg QD 维持剂量主要疗效终点 : 心血管 死亡 , 非致死性 MI, 非致死性卒中复合终点主要安全性终点 : TIMI主要出血平均治疗 14.8个月心血管死亡率在两组间无显著统计学差异年龄 75 岁普拉格雷 (n=3620) 氯吡格雷 (n=3623) HR (95% CI) P 值30个月的事件发生率 , % (95% CI)30个月的事件发生率 , % (95% CI)心血管死亡 6.6(5.3-7.9) 6.8(5.7-7.9) 0.93 (0.751.15) 0.48心血管 死亡 , 心梗 , 卒中13.9 (12.215.6)
21、 16.0 (14.018.1) 0.91 (0.791.05) 0.21Roe MT, et al. N Engl J Med 2012;367:12971309.进一步降低心血管死亡率为什么如此困难？n 病理学特点决定了 ACS疾病发病急，愈合慢，具有长期风险n 前体药物特性决定了氯吡格雷起效慢，变异大，存在药物相互作用ACS 发病急，病情进展快缺血损伤 40min后透壁坏死为 38%， 3h后为 57%， 6h后 71%，24h后 85%时间 0 40min 3h 6h 24hChen GL, et al. Crit Pathways in Cardiol 2010;9: 235-242
22、.心肌梗死面积随着冠脉闭塞持续时间的变化坏死 (%)ACS 病变愈合慢PCI 术后 9个月新生内膜覆盖不良的比例较高n 支架新生内膜覆盖不全会增加晚期支架内血栓形成的风险Dai K, et al. J Cardiol 2013;61:22-30.0级：支架杆表面无内膜覆盖；1级：支架杆表面非常薄的内膜，通过透明的内膜可见金属颜色，但无金属光泽；2级：支架杆无金属色泽，但未完全埋入内膜下；3级：支架小梁内膜完全覆盖，支架不可见EES:依维莫司洗脱支架SES:西罗莫司洗脱支架ACS疾病不断进展，拥有长期风险，不仅局限于罪犯血管，还涉及其他冠状动脉n 急性冠脉事件不仅局限于罪犯病变，还涉及多个易于破
23、裂的病变Bartnik M, et al. Diabetes Vasc Dis Res 2005;2:144-54.79%存在多个破裂斑块71%位于除罪犯血管外的冠状动脉ACS疾病拥有长期风险， 1年死亡率达 15%Fox KA, et al. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008;5:580589. GRACE研究，自 1999年 7月至 2006年 6月在全球 14个国家 113家医院，共入选 46,829例 ACS患者， 38%患者 ST抬高，18%ST压低， 44%无 ST变化16 36 56 76 96 116 136 156 17676543210ST压低ST抬高无 ST变化1年总死亡率 15%ACS后 16-186天累积死亡率(%)
