1、类风湿关节炎：跨越的十年 2000 - 2009,北京协和医院风湿免疫科 赵岩,RA骨破坏的机制：血管翳的形成,RA骨破坏的机制：破骨细胞的分化,新的治疗药物不断涌现,TNFa抑制剂：etanercept, adalimumab, remicade, abatacept, certolizumab pegol, golimumab IL-1抑制剂：anakinra B细胞清除：rituximab IL-6抑制剂：tocilizumab 新的口服化合物：Syk激酶和JAK激酶抑制剂,新的口服化合物：完全不同于以往的药物,Janus kinase (JAK) and spleen tyrosine
2、 kinase (SyK) inhibitor小分子有机化合物，剂型的改进可以口服 均作用在细胞核内，抑制炎症分子合成的最后环节 SyK抑制剂：直接作用于滑膜的纤维母细胞，尤为关注 JAK抑制剂：特异性抑制炎症相关细胞（T和B细胞等）激酶的合成 副作用不同以往的药物（如腹泻、贫血等），安全性有待进一步观察,RA分类（诊断）标准的演变,1956,1961,1966,1987,ARA标准,罗马标准,纽约标准,ACR标准,建立于共识基础上,病例对照分析得到,ACR-87标准不利于早期诊断,ACR-87标准的制定：不利于早期诊断,病例对照研究，262例RA，262例其它风湿病 RA平均病程7.7年 针
3、对病程长、症状典型者,OA 32%,SLE 20%,其他 40%,PsA 4%,Arnett et al., Arthritis 31:315-24,ACR-87标准的制定：不利于早期诊断,Arnett et al., Arthritis 31:315-24,ACR-87标准：持续12周患者特异性不好,Green M et al. Arthri.s Rheum 1999 42(10); 21842188,关节炎持续,关节炎缓解,=6周,=12周,12周,0,20,60,80,100,40,病例： 女，45岁，手PIP、MCP和腕关节肿痛6周，RF+，晨僵40分钟 ANA1:320(+)，抗SS
4、A(+)，有口眼干2年,Norfolk Arthritis Registry. Wiles et al., Arth Rheum 1999; 42: 1339-46,ACR87标准敏感性不好,男性,女性,6 12 18 24 30 36 42 48 54 60月,100 90 80 70 60 50 40,早期滑膜炎发展为RA的累积 发生率（%）,关节症状出现时间,病例： 女，25岁，双手MCP和右腕关节肿痛3周，RF/CCP(+)，ESR50耗，晨僵20分钟,早期诊断RA有临床的迫切性和必要性,2009年EULAR关于RA治疗推荐 1: Treatment start,Therapy wit
5、h synthetic DMARDs should be started as soon as the diagnosis of RA is made,1a,A,NA,NA,早期治疗-RA治疗新策略的重要内容,Median Sharp Score,DMARD治疗: The Earlier the Better！,初始IFX联合治疗在第5年时，58%停用IFX,120人开始MTX+IFX治疗,77人 停用IFX,67人 停用IFX,11人重新用药,4人重新用药,1人退出治疗,63人 停用IFX,61人 停用IFX,0年,10个月,2年,3年,4年,5年,4人重新用药,69人停用IFX 20人停用
6、所有药物 22人IFX + MTX,BeSt研究: 早期积极治疗停药患者更多,成功停用TNFa抑制剂最主要的影响因素：病程（p= 0.007）Saleem at al Eular 2009,“RA”是最终的结果，其演变过程是可以阻断的,MTX可以阻断部分RA的演变过程,早期RA分类(诊断)标准的制定,RA最主要的临床特征 ：关节炎的持续性和侵蚀性,识别具有持续性（慢性）或具有侵蚀性的未分 化关节炎早期开始DMARDs治疗，阻断其演变为典型的“RA”,建立新分类标准的目的,9组队列研究3115人未分化炎性关节病病程2年 未用过DMARDs治疗 2000年或以后入组 无其它确切疾病解释关节炎,标准
7、产生的过程,Phase I：全球9个中心3000多例早期、炎症性关节炎病人数据库分析诊断RA、需要DMARD治疗的关键性因素 Phase II：22名RA专家（欧美各11名）参考以上参数，结合30个病历，分析早期RA的关键因素 Phase III：评分草案提交EULAR会议，根据反馈意见对其进一步改进,6分或以上 肯定RA诊断,ACR/EULAR 2009年 RA诊断标准,2009RA分类标准同ACR87标准的区别,排除其它疾病为前提 强调抗CCP抗体和RF 增加了CRP和ESR 废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎 不再把“持续6周”作为必要条件,早期RA分类(诊断)标准使用的注意事项,诊断R
8、A必备的两个条件,关节炎或滑膜炎是必备条件：临床（关节肿胀和压痛），超声、MR 排除其他疾病所致的关节炎（未分化炎性关节炎）,例：女，30岁，手多关节（11个）痛1年，无关节肿胀和压痛，查RF和抗CCP均强阳性，CRP和ESR正常,其他注意事项：,受累关节数：指压痛和肿胀关节数，但不包括远端指间关节、第一腕掌（拇腕，1st CMC ）关节和第一跖趾关节（1st MTP） 中大关节指：肩、肘、髋、膝和踝关节 小关节指：掌指关节（MCPs)、近端指间关节（PIPs）、第一指间关节（1st IP） 、跖趾关节2-5 （MTP 2-5） 、腕关节,每项评估中，取病人符合条件的最高分，例如，患者有5个小
9、关节和4个大关节受累，“受累关节”评分为3分,满足两项必须标准：至少一个关节滑膜炎+除外其它疾病（未分化炎性关节炎） 有无典型侵蚀改变 关节受累数 血清阳性 CRP/ESR 病程,关于关节侵蚀：满足必备条件即可诊断,1个以上关节炎,否,非RA,是,能否用其他疾病解释?,否,是,诊断为非RA,有无典型的影像学改变?,否,是,应用分类标准,诊断为RA,病例： 女，25岁，右腕关节肿痛2年，RF/CCP(-)，ESR/CRP正常，X光平片腕关节间隙均匀狭窄,RA诊断流程图,10个以上关节炎（有小关节）,否,是,4-10个小关节,血清阳性+/+,肯定RA,否,是,血清阳性+/+,1-3个小关节,否,是
10、,血清阳性+/+,2-10个大关节,否,是,血清阳性+/+,根据急性期炎症反应物和病程,病例： 女，30岁，左膝关节肿痛1年，RF和抗CCP均强阳性，CRP和ESR异常，影像学无骨侵蚀改变？,RA临床研究空前的十年：RCT研究,随机双盲多中心的临床研究,依那西普联合MTX治疗活动性RA的疗效和对骨代谢影响的开放、多中心临床试验（ReABLE）（24周）,开放、3个中心（IV期临床试验） 北京协和医院 北京大学第一医院 白求恩国际和平医院 病例数共30例，依那西普+MTX联合治疗,依那西普25mg BIW MTX 15 mg/周,基线,4周,12周,24周,36周,52周,临床疗效: ACR20
11、/50/70达标率,12周和24周,临床缓解和低活动达标率,（DAS282.6）,（DAS283.2）,达标患者百分比,益赛普联合MTX达6月, RA破坏无进展,第24周放射学骨侵蚀评分,第24周放射学关节腔狭窄评分,骨侵蚀评分均值,关节腔狭窄评分均值,P=.42,P=.33,早期积极治疗，尽可能达到临床缓解的目标（treat-to-target）严格控制（tight control）MTX是治疗的核心药物（anchor drug)MTX疗效不好或有预后差的因素时及早使用TNFa抑制剂合理使用皮质激素 长期缓解者可逐渐减药或停药,ACR2008RA治疗建议,3,6月,6-24月,24月,相当于
12、 长期慢 性病程,相当于中期病程,相当于 疾病 早期,3-6,非生物制剂DMARDs,生物制剂DMARDs,6-24月,24月,“RA”是最终的结果，其演变过程是可以阻断的,Immunological status & immunological remission in ERA,0/10,7/9,3/10,7/9,Ponchel et al. EULAR 09 FRI0113,Method: 19 active ERA patients received IFX+MTX (n=9) or MTX alone (n=10) similar baseline immunological prof
13、ile 10 patients achieved remission,IRC= inflammatory related cells,Conclusion: 1. Low nave Tc and high IRC at baseline predict poor response to therapies. 2. Low IRC + high nave Tc, and Tregs closely associated with clinical remission (“immunological“remission) 3. Early treatment with IFX+MTX induce
14、d immunological remission much earlier and more profoundly than MTX alone.,以降低疾病活动度达到临床缓解或低活动度为目标 追求更加个体化治疗,M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,目标治疗（Treat-to-Target）,有待解决的问题：统一临床缓解的标准,疾病活动水平: DAS44和DAS28的比较,DAS 44,Aetala D,et al, Clin Exp Rheumetol.2005,23(suppl 39) S100-108. Van Gestel AM.et al.
15、Arthritis Rheum.1993,41:1845-1850.,DAS 28,DAS441.6 或 DAS282.4并不意味没有疾病活动(VLDA),DAS28/44ACR临床缓解标准影像学缓解：MRI, US,M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,目标：目前为何用DAS评分系统,DAS系统的核心指标是反映炎症的指标 大多数早期RA在6-12个月可以达到DAS临床缓解 早期RA的炎症和骨破坏密切相关,疾病活动是骨破坏的启动和关键因素,Arthritis Research & Therapy Vol 11 No 1 Smolen and Aletah
16、a,RA的自然病程,Severity (Arbitrary Units),0,病程（年）,5,10,15,20,25,30,Early RA Intermediate Late,Inflammation Disability ARTICULAR DAMAGE,Graph: Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886. Photo: Copyright American College of Rheumatology.,关节肿胀数=0关节压痛数=0CRP/ESR正常,也有建议：下述指标达标,早期积极治疗，尽可能达到临床缓解的目标（tr
17、eat-to-target）严格控制（tight control）MTX是治疗的核心药物（anchor drug)MTX疗效不好或有预后差的因素时及早使用TNFa抑制剂合理使用皮质激素 长期缓解者可逐渐减药或停药,严格控制（Tight Control）,密切随访：活动群至少每月随访1次，稳定期至少每3个月随访一次 根据病情活动度调整治疗方案 直至临床缓解或低度活动，并尽可能长期维持（至少6个月以上）,M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,目标治疗 (Treat-to-Target),早期DMARDs治疗，每1-3月随访一次 MTX 7.5 25 mg/w
18、 + (皮质激素或联合HCQ/SSZ),继续，维持缓解6个月以上，可逐渐减药,判断是否达标： 1：每次随访改善在20%以上， 2：6-12个月内达到目标，DAS441.6，DAS282.4, CDAI2.8, ACR70等,是,目标治疗 (Treat-to-Target),早期DMARDs治疗，每1-3月随访一次 MTX 7.5 25 mg/w + (皮质激素或联合HCQ/SSZ),DMARDsTNFa或IL-6拮抗剂 另一DMARDs（CyA，LEF，T2？）（皮质激素）,判断是否达标：每次随访改善在20%以上调整治疗方案,否,早期积极治疗，尽可能达到临床缓解的目标（treat-to-tar
19、get）严格控制（tight control）MTX是治疗的锚定药物（anchor drug)MTX疗效不好或有预后差的因素时及早使用TNFa抑制剂合理使用皮质激素 长期缓解者可逐渐减药或停药,药物选择：MTX首选,MTX：锚定药物（Anchor Drug） 小剂量（7.5-20mg/w）每周使用是长期最有效和安全的药物 大剂量（2030mg/w）时有细胞毒和其它副作用，根据个体差异决定是否使用大剂量 初始治疗可单用MTX 快加：5mg/w；慢减：2.5mg/w 合并使用叶酸明显减少胃肠副作用,Chan ESL, Cronstein BN. Molecular action of methot
20、rexate in inflammatory diseases. Arthritis Res 2002;4:26673. Donahue KE, et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008;148(2):12434. Pincus T, Yazici Y, Sokka T. Are excellent systematic reviews of clinica
21、l trials useful for patient care? Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4(6):2945.,MTX的临床验证,MTX的临床验证,早期积极治疗，尽可能达到临床缓解的目标（treat-to-target）严格控制（tight control）MTX是治疗的核心药物（anchor drug)MTX疗效不好或有预后差的因素时及早使用TNFa抑制剂合理使用皮质激素 长期缓解者可逐渐减药或停药,48,91,96,62,% Inhibition,*,*A change of 2 points at 1 year was predictive of d
22、isability (HAQ 1.0) at Year 5,DMARD/MTX 疗效不好的类风湿关节炎,Total Sharp Score Points,Non Comparative Trials,(Monotherapy),肿胀关节数和压痛关节数 CRP和ESR RF和抗CCP抗体滴度 早期发现影像学侵蚀灶 其它：女性患者,B Combe，et al. Ann Rheum Dis, 2007;66:3445,2007 EULAR： 回顾所有关于早期预测的45项研究，下列因子对持续侵蚀性有预测作用,早期积极治疗，尽可能达到临床缓解的目标（treat-to-target）严格控制（tight
23、control）MTX是治疗的核心药物（anchor drug)MTX疗效不好或有预后差的因素时及早使用TNFa抑制剂合理使用皮质激素 长期缓解者可逐渐减药或停药,药物选择：皮质激素,大剂量（4060mg/d）可作为诱导缓解 激素10mg/d长期使用应避免 小剂量（5mg/d）长期维持有争议：预防骨质疏松、无高血压、糖尿病等,Pincus T, Sokka T, Stein CM. Are long-term very low doses of prednisone for patients with rheumatoid arthritis as helpful as high doses
24、are harmful? Ann Intern Med 2002;136(1):768. Boers M, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350:30918.,早期积极治疗，尽可能达到临床缓解的目标（treat-to-target）严格控制（tight control）MTX是治疗的核心药物（an
25、chor drug)MTX疗效不好或有预后差的因素时及早使用TNFa抑制剂合理使用皮质激素 长期缓解者可逐渐减药或停药,先减或停用皮质激素其次是生物制剂最后考虑是否减停MTX或其它传统DMARDs,SWEFOT试验的方案,开放、随机、多中心 比较MTX+HCQ+SSZ与MTX+TNF拮抗剂治疗RA的疗效和安全性,RA病程3.2 未用过DMARD治疗 (n=487),MTX10mg/周 第6周时 增至20mg/周,MTX+类克 (n=128),MTX+SSZ+HCQ (n=130),筛查和入选,3-4个月,DAS283.2随机病人,12个月,24个月,低疾病活动度或缓解病人再随机,主要终点：EULAR良好反应,van Vollenhoven RF et al. JAMA 2009;374:459,治疗反应：EULAR病情活动度改善标准,治疗反应：ACR病情改善标准,EULAR/ACR临床研究观察项目建议,EULAR/ACR疾病活动度判断标准,治疗前后6个月骨髓水肿的变化,磁共振,左PIP4积液,右MCP5滑膜增厚,超声,Thanks,
