1、第十五章 心脏疾病用药和血脂调节药,Drugs Affecting the Cardiac Disease and Plasma Lipids Regulators,本章主要内容:第一节 强心药第二节 抗心律失常药第三节 抗心绞痛药第四节 血脂调节药,第一节 强心药物 Cardiac Agents,严重的心肌收缩力损伤可引起慢性心力衰竭，心脏不能将血泵至外周部位，无法满足机体代谢需要，这种心力衰竭称为充血性心力衰竭(Congestive Hearts Failure，CHF)。 CHF是一种常见病，诱因较多，如：心肌局部缺血、高血压、非阻塞性心肌病变及先天性心脏病等。死亡率不断升高。 强心药：
2、是指可以加强心肌收缩力的药物，又称为正性肌力药。 临床用途：充血性心力衰竭,按照产生正性肌力作用的途径，可将强心药分为四类：（1）强心苷类（2）-受体激动剂（3）磷酸二酯酶抑制剂（4）钙敏化药,一、强心苷类（Cardiac Glycosides）,2000年前, 古罗马人用海葱提取物治疗水肿； 15世纪，使用洋地黄制剂治疗心力衰竭； 1814年，发现洋地黄对心脏和血管有直接作用. 19世纪中叶，洋地黄被广泛用于治疗多种疾病。如发热、出汗、炎症等。 随后，由于提取分离技术的发展，可得到纯的强心苷；,20世纪20年代，强心苷发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物； 20世纪50年代，发现其对细胞膜N
3、a+/K+-ATP酶有抑制作用； 60年代，阐明其增强心肌收缩力的作用机制； 目前，强心苷仍是治疗心衰的重要药物。,临床上应用的强心苷类药物的种类很多，代表药物有：洋地黄毒苷 (Digitoxin)地高辛 (Digoxin),由糖苷基和配糖基两部分组成，糖苷基中环A-B和C-D之间为顺式稠合，环B-C之间为反式稠合。C-10和C-13两个角甲基与3位羟基均为-构型。12和14位的-羟基通常为游离。17位内酯环：植物来源强心苷类内酯环为五元环，动物来源的则为六元环。,吸收与代谢：地高辛口服后在小肠上端吸收，生物利用度约6080%，主要以原形从肾脏排泄。 临床用途：各种充血性心力衰竭 缺点：TI值
4、小，安全范围小，有效剂量与中毒剂量接近。,强心苷类的作用机制：,二、-受体激动剂类 -Adrenergic Agonists,当兴奋心脏1-受体时，可产生一种有效的心肌收缩作用，因此部分-受体激动剂被用作强心药。,多巴酚丁胺 (Dobutamine)：多巴胺衍生物，心脏1-受体选择性激动剂，用于治疗心衰；含有儿茶酚胺结构，口服易被代谢，仅限于注射剂。,代表药物：多巴酚丁胺、扎莫特罗,扎莫特罗 (Xamoterol)：非多巴胺衍生物，可口服.对心脏具有选择性兴奋作用，当交感神经功能低下时，可产生正性肌力作用，而当交感神经亢进时，可产生负性肌力作用。适用于对使用普萘洛尔等其他受体阻断剂可能在休息时
5、产生心肌抑制或心动过速的中速心衰病人。,三、磷酸二酯酶抑制剂 Phosphodiesterase Inhibitors,是一类带有正性肌力作用和血管平滑肌松弛作用的新型抗心衰药。它们通过选择性地抑制磷酸二酯酶（PDE），使环腺苷酸(cAMP)水平增高，激活钙通道，增加细胞内钙离子的浓度而发挥正性肌力作用。代表药物：氨力农（Amrinone）米力农（Milrinone）,氨力农 (Amrinone)1978年上市，主要用于 对强心苷、利尿剂和血管扩张治疗无效的严重心力衰竭，其可有效增加心输出量和心脏指数。有血小板下降、肝酶异常等副作用。,米力农（Mirinone）：1990年荷兰上市，对PDE-
6、的选择性更高，强心活性为氨力农的1020倍，不良反应较少，且口服有效.,四、钙敏化药,特点：它并不增加Ca2+浓度，而是提高心脏纤维丝对Ca2+的敏感性，增加心肌收缩蛋白对Ca2+敏感性，改善心肌的功能。又称“收缩蛋白Ca2+敏感性增强剂”。,匹莫苯（Pimobendan） 1994年日本上市，苯并咪唑哒嗪酮衍生物。兼有PDE-抑制和钙敏化作用。可口服，耐受性好。体内迅速代谢 (CH3OOH)，代谢物的活性更高。可用于急慢性心力衰竭。,总 结,强心药,强心苷类：洋地黄毒苷、地高辛,非强心 苷类,磷酸二酯酶抑制剂：米力农,受体激动剂：多巴酚丁胺、扎莫特罗,钙敏化药：匹莫苯,第二节 抗心律失常药物
7、 Antiarrhythmic Drugs,心律失常是心动规律和频率的异常，心房和心室正常的运动顺序发生障碍，是严重的心脏疾病。 心律失常分为心动过速和心动过缓两种类型，后者可用阿托品或异丙肾上腺素治疗，本节主要介绍用于心动过速型的抗心律失常药物。,一、抗心律失常药物的作用机制 Action Mechanism of Antiarrhythmic Drugs,0相：除极，Na+快速内流所致。 1相：快速复极初期，K+短暂外流所致。 2相：平坦期，缓慢复极，Ca2+及少量Na+经慢通道内流与K+外流所致。 3相：快速复极末期，K+外流所致。 4相：静息期(膜内负于膜外约90mV，处于极化状态)
8、03相的时程：动作电位时程（APD）,心肌动作电位图,主要是通过影响心肌细胞膜的离子通道，通过改变离子流而改变心肌细胞的电生理特征，其作用途径主要有以下四种： （1）降低自律性； （2）减少后除极与触发活动； （3）改变膜反应性而改变传导性； （4）改变有效不应期及动作电位时程而减少折返。,二、抗心律失常药的分类 Classification of Antiarrhythmic Drugs,沃恩威廉斯 (Vaughan Williams)分类法： I类：钠通道阻滞剂A类：(奎尼丁)B类：(美西律)C类：(氟卡尼) II类：受体拮抗剂 (普萘洛尔) III类：钾通道阻滞剂 (胺碘酮 ) IV类：
9、钙离子通道阻滞剂 (维拉帕米),1. IA类抗心律失常药,常见的 IA类药物：,奎尼丁 双氢奎尼丁 普鲁卡因胺,丙吡胺 西苯唑啉 吡美诺,（1）奎尼丁（Quinidine）来源：从金鸡纳树皮中发现的生物碱之一。结构：喹啉环与奎宁环;（8R,9S）双氢奎尼丁双键还原，活性保持，毒性较大。作用机制：抑制钠通道的开放，延长通道失活恢复所需时间，降低细胞膜的钠离子通透性而起作用,临床用途: 心房颤动，阵发性心动过速和心房扑动,（2）盐酸普鲁卡因胺 （Procainamide Hydrochloride） 生物电子等排原理。用于治疗阵发性心动过速、心房颤动和心房扑动、快速型室性和房性心律失常等。,（1）
10、利多卡因（Lidocaine） 为局麻型抗心律失常药代谢：在体内大部分由肝脏代谢降解，主要生成N-脱乙基产物，代谢物有治疗活性，但对CNS的毒性较大。一般经静脉给药。临床：用于治疗各种室性心律失常，安全有效,2. IB类抗心律失常药物,（2）美西律（Meixletine） 本品原是一个局麻药和抗惊厥药，后发现它有抗心律失常作用，适于各种心律失常，可以口服。,（1）醋酸氟卡尼 ( Flecainide Acetate )化学名：()N-(2-哌啶基甲基)-2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺结构中含有哌啶环，碱性较强，药用醋酸盐，为白色结晶固体，能溶于水，在乙醇中溶解度更大(300mg/
11、ml，37),3. IC类抗心律失常药物,醋酸氟卡尼临床用途,作用特点：广谱。 优点：抗心律失常作用强。 缺点：有严重的致心律失常作用。,（2）普罗帕酮（Propafenone）化学名：1-2-2-羟基-3-(丙氨基)丙氧基苯基-3-苯基-1-丙酮作用特点：有局麻和心肌细胞膜稳定作用，还有一定的-受体拮抗和钙离子通道阻滞活性。用于室性和室上性心律失常。口服吸收完全。耐受性良好。,普罗帕酮的合成,4. 钾通道阻滞剂,作用机理：选择性作用于心肌延迟整流钾通道，延长动作电位时程，即延长二期平台期，从而减慢心率。钾通道阻滞剂也被称为 类抗心律失常药。,常见的钾通道阻滞剂,（1）胺碘酮 (Amiodar
12、one )化学名：(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙胺基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮 盐酸盐 类白色或淡黄色结晶粉末，无臭无味。易溶于氯仿、甲醇，溶于乙醇，微溶于丙酮，几乎不溶于水,药动学：口服吸收慢，生物利用度低 (30%)，蛋白结合率高达 95%，起效慢，一般在一周左右才出现作用，t1/2平均25天。注射效果好。代谢： N-去乙基，保持活性。临床用途：抗心绞痛，广谱抗心率失常；副作用：色素沉积，甲状腺功能紊乱，致癌。,合成,（2）索他洛尔（Sotalol）(R)-(-)-索他洛尔：-受体阻滞剂.(R)-(-)-体和(S)-(+)-体均具有相似的K+通道阻滞作用.,（3）多非利特（
13、Dofetilide）,通过阻滞Ikr，使心房、心室和浦肯野纤维的复极延迟，延长APD和ERP，但不影响心脏传导速度。可治疗和预防房性心律失常，如房颤、心房扑动和阵发性室上性心动过速，维持窦性节律，也可预防室性心动过速的发生和降低心衰病人并发症的发生率。,受体拮抗剂具有较好的抗心律失常作用，约占所有抗心律失常药物数目的一半，为抗心律失常的重要药物。这类药物还有良好的抗高血压和抗心绞痛作用。详见第十三章。,5. 类受体拮抗剂和类钙离子通道阻滞剂,许多钙离子通道阻滞剂是抗心律失常药的良药，临床上常用的有维拉帕米，地尔硫和苄普地尔。已在第十四章介绍。,抗心律失常药物存在的普遍问题(或副作用),抗心律
14、失常药物既能有效治疗心律失常，同时又有潜在的致心律失常作用。药物抑制窦房结功能或影响房室传导可致缓慢心律失常。但更严重的是抗心律失常药物在治疗过程中出现的新的或恶化的室性快速性心律失常。这些心律失常间歇性出现却难以预料，严重威胁患者的生命安全。,总 结,抗心律 失常药,I 类：,c类明显阻滞钠通道：普罗帕酮,a类适度阻滞钠通道：奎尼丁,b类轻度阻滞钠通道 ：利多卡因,IV类：钙通道阻滞剂：维拉帕米、苄普地尔,II类：受体阻断剂：普萘洛尔,III类：钾通道阻滞剂：胺碘酮、多非利特,第三节 抗心绞痛药物 Antianginal Drugs,缺血性心脏病的主要症状为心绞痛，其原因多为冠状动脉粥样硬化
15、引起的心肌缺血的短暂发作。氧的供需平衡失调，心肌耗氧量增加、冠脉供氧不足或血携氧能力降低等均可诱发心绞痛的发作。 治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧。 心绞痛分为：“稳定型”和“非稳定型”,根据化学结构和作用机理，分为四类： 一、硝酸酯及亚硝酸酯类 二、钙离子通道阻滞剂 三、-受体拮抗剂 四、部分脂肪酸氧化抑制剂,一、硝酸酯和亚硝酸酯类 (Nitrates and Nitrites),硝酸酯和亚硝酸酯类：应用历史最早的抗心绞痛药物。 1857年，亚硝酸异戊酯（Amyl nitrite）引入临床，至今已100多年。,目前在临床上使用的本类药物有10余种，代表性的有：,作用机理：硝酸酯类药物
16、生物转化生成一氧化氮（NO）。 NO具有高脂溶性，能通过细胞膜，激活鸟苷酸环化酶，使细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）的含量增加，进而松弛血管平滑肌，缓解心绞痛。 NO为内皮衍生的松弛因子(EDRF)，硝酸酯可看作NO供体（NO-donor）。,硝酸甘油（Nitroglycerin）,化学名：1,2,3-丙三醇三硝酸酯；性状：浅黄色无臭带甜味的油状液体, 具挥发性和爆炸性。用法：舌下含服，1-2分钟起效，救命药。,硝酸异山梨酯 (Isosorbide Dinitrate),又名消心痛。化学名：1,4：3,6-二脱水-D-山梨醇-2,5-二硝酸酯；性状：白色结晶性粉末，遇强热会爆炸。用法：可口服给药，
17、15分钟起效，持续 5小时。舌下5分钟见效，持续 2小时。,适应症：冠心病的长期治疗，心绞痛的预防，心梗后的康复治疗，肺高压。,5-单硝酸异山梨醇酯(Isosorbide mononitrate),硝酸异山梨醇酯和5-单硝酸异山梨醇酯的合成,二、钙离子通道阻滞剂（见第十四章） 扩张血管，解除痉挛；同时减弱心肌收缩力和心率，降低心肌需氧量；适用于各型心绞痛。 代表药物：硝苯地平，地尔硫三、-受体拮抗剂（见第十三章） 降低交感神经的兴奋性，使心率减慢，心肌收缩力减弱，心脏耗氧量下降，从而达到预防和缓解心绞痛的目的。 代表药物：美托洛尔、倍他洛尔,四、部分脂肪酸氧化抑制剂,pFOX （部分脂肪酸氧化
18、）抑制剂使脂肪酸氧化减少，同时使葡萄糖氧化增加。由于葡萄糖氧化时消耗每一单位的氧产生的能量比脂肪酸氧化高，从而使得在可利用的氧的条件下，心脏能作更多的功，这样就可降低心绞痛发作的可能性。,曲美他嗪（trimetazidine）：是一种代谢调控类药物，为pFOX抑制剂。用于心绞痛和冠状动脉综合症的治疗。,雷诺嗪（Ranolazine）：pFOX抑制剂，口服后1 h内可达血浆峰浓度，绝对生物利用度为35% 50%，大部分由CYP3A 酶代谢，少部分由CYP2D6酶代谢，t1/2 1.4 1.9 h。临床上用于预防或治疗慢性稳定型心绞痛，对心率、血压无影响。,总 结,抗心绞 痛药,硝酸酯及亚硝酸酯类
19、：硝酸甘油、硝酸异山梨酯,钙通道阻滞剂：硝苯地平、地尔硫,-受体阻断剂：美托洛尔、倍他洛尔,部分脂肪酸氧化抑制剂：曲美他嗪、雷诺嗪,第四节 血脂调节药 Plasma Lipids Regulators,降血脂药：又称为抗动脉粥样硬化药。 动脉粥样硬化：是老年人的多发病，其病因和脂质代谢紊乱和血脂过高关系密切。,一、血脂的化学和生物化学 The Chemistry and Biochemistry of Plasma Lipids,血浆中的脂质主要由胆固醇和胆固醇酯、甘油三酯、磷脂以及游离脂肪酸等组成。 血脂在血浆中通常和血浆中的蛋白质结合成可溶性的复合物，称脂蛋白（Lipoproteins），
20、与脂蛋白结合的蛋白为载脂蛋白 (Apolipoproteins，Apo)。迄今已从血浆中分离出载脂蛋白有18种之多，主要有载脂蛋白A、B、C、D和E五类。,脂蛋白的分类 乳糜微粒 (CM)，含有甘油三酯 (86%94%)、胆固醇 (0.5%1%)、胆固醇酯 (1%3%)、磷脂 (3%8%)及少量载脂蛋白。 极低密度脂蛋白 (VLDL)，含有5565的甘油三酯、68胆固醇，1214胆固醇酯，1218磷脂及510载脂蛋白。 低密度脂蛋白 (LDL)含有510的胆固醇、3540的胆固醇酯、2025的磷脂、812的甘油三酯及2024载脂蛋白。 高密度脂蛋白 (HDL)含有1418胆固醇酯、35胆固醇、
21、2030磷脂、36甘油三酯及4550的载脂蛋白 A、C和E。,人体高血脂症主要是极低密度脂蛋白（VLDL）与低密度脂蛋白（LDL）增多.血浆中高密度脂蛋白（HDL）则有利于预防动脉粥样硬化。临床上将：胆固醇 230mg/100ml、甘油三酯140mg/100ml 统称为高血脂症。 高血脂症：分为原发性和继发性。原发性高血脂症：可用降血脂药物治疗。,1. 胆固醇的合成和降解胆固醇为体内细胞膜的重要成分，它的生物合成是以乙酰辅酶A为起始原料进行的。,胆固醇在体内的代谢途径：途径一：代谢形成各种内源性甾体激素；途径二：代谢形成胆酸和其盐。,2. 甘油三酯和磷酸酯的合成和代谢甘油三酯：由3-甘油磷酸酯
22、与脂肪酸酰化的辅酶A反应而得。甘油三酯代谢：酯酶水解，释放脂肪酸经氧化、柠檬酸循环、氧化磷酸化提供能量。,磷酸酯或磷酸甘油酯：为构成细胞膜和生成第二信使的重要物质，是合成前列腺素而储藏脂肪酸的化合物，也是合成甘油三酯的中间体。,3. 血脂来源及临床意义血脂有两个来源： 食物摄取； 由肝、脂肪细胞以及其他组织合成释入血液的内源性血脂。,二、血脂调节药物 （Plasma Lipids Regulators Drugs）,根据药物的作用效果可以把降血脂药物分为: (1) 主要降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物a. 胆汁酸结合树脂b. 羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂 (2) 主要降低甘油三
23、酯和极低密度脂蛋白的药物a. 苯氧乙酸酯类b. 烟酸类,1. 降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物,（1）胆汁酸螯合剂 代表药物：考来酰胺（Colestyramine）,1960s考来替泊（Colestipol）,1977 为碱性阳离子交换树脂，口服不吸收，不溶解，不代谢，在肠道内与胆汁酸形成络合物，随粪便排出，从而减少胆汁酸的重吸收。 副作用：便秘, 腹胀,考来烯胺是由聚苯乙烯和少量的二乙烯基苯交联剂的聚合物，其分子量约为100万，分子中含有大量季铵官能团，可与阴离子结合。 考来替泊是由四亚乙基戊胺与环氧氯丙烷缩合的聚合物，其分子中含有仲胺和季铵官能团，可与阴离子结合。 它们的pKa值均在910.
24、5，可确保在肠道中以离子形式存在。,胆汁酸结合树脂,HMG-CoA还原酶是肝脏合成胆固醇的全过程限速酶。,（2）羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂,1976年，从两个不同青霉菌属分离得到同一种代谢物，它对HMG-CoA的亲和性为对底物亲和性的一万倍，这就是美伐他汀（Mevastatin）：第一个HMG-CoA还原酶抑制剂。 几年后，从红曲霉菌和土曲霉菌中分离得到结构类似的洛伐他汀（Lovastatin）。1987年上市,由洛伐他汀通过半合成而得,由美伐他汀通过生物转化而得,全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂：,横纹肌溶解,作用机理,构效关系,为一前药，在体内水解为羟基酸衍生物而起效
25、。洛伐他汀等天然他汀类药物降脂作用明显，耐受性良好，无严重不良反应。,洛伐他汀（Lovastatin）,化学名：(1S,3R,7S,8S,8aR )-8-2-(2R,4R )-4-羟基-6-氧噁烷-2-基乙基-3,7-二甲基-1,2,3,7,8,8-六氢萘-1-基(2S )-2-甲基丁酸酯,含2个手性碳，四个光学异构体，以(3R, 5S)活性最强。,化学名：(3R. 5S, 6E)-7-3-(4 -氟苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吲哚-2-基-3, 5-二羟基庚-6 -烯酸钠,氟伐他汀（Fluvastatin）,口服吸收快而完全，蛋白结合率较高。除了强降脂作用外，还有抗动脉粥样硬化的功能，
26、降低冠心病发病率和死亡率。,机理：通过抑制胆固醇在肠内的吸收来降低脂质，用来治疗高胆固醇血症。,（3）胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝 (Ezetimibe),本品口服吸收迅速，主要与葡萄糖醛酸结合成苷，血浆蛋白结合率超过90%，约78%以原型经粪便排泄，约11%以葡萄糖醛酸代谢物经尿排泄。半衰期约 22h。本品可进入乳汁。,2. 降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物,（1）苯氧乙酸类药物1962年，发现苯氧乙酸类化合物可降低血中胆固醇和总血脂；随后总共上市了30余个化学结构类似的芳氧基羧酸及其酯类药物。,氯贝丁酯的结构修饰：芳环上的取代基及其空间位阻因素。,吉非贝齐 (Gemfibrozil)，又名
27、：吉非罗齐是一种非卤代的苯氧戊酸类衍生物。主要降低VLDL，而对LDL则影响较少，但可提高HDL。,吉非贝齐合成路线：,化学名：2-（4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯无色或淡黄色的液体。为一前药。长期使用不良反应多，如：致心律失常作用，使胆囊炎、胆结石和肿瘤发病率增加，由此造成的死亡率已超过因改善冠心病而降低的病死率，因此，目前临床上已比较少用。,氯贝丁酯（Clofibrate）,苯氧乙酸酯类降血脂药物的构效关系,烟酸即为维生素B5或维生素PP，首次是由尼古丁氧化而得。较早由喹啉氧化而得，现常用3-甲基吡啶催化氧化而得。副作用：面部潮红、皮肤瘙痒、胃肠道不适。作用机理：抑制脂肪酶，使脂肪组织中
28、的甘油三酯不能分解释放出游离脂肪酸。,（2）烟酸及其衍生物,（3）微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）,甲磺酸洛美他派 (Lomitapide Mesylate)，可直接结合并抑制MTP，从而防止载脂蛋白B在肠上皮细胞和肝细胞的组装，抑制乳糜微粒和极低密度脂蛋白的合成。临床用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症 (HoFH)。,本品血浆蛋白结合率为99.8%，主要在肝脏代谢，平均终末半衰期为 39.7 h。,总 结,血脂 调节药,主要降低胆固醇和LDL的药物,主要降低甘油三酯和VLDL的药物,HMG-CoA还原酶抑制剂：洛伐他汀、氟伐他汀钠,苯氧乙酸酯类：氯贝丁酯吉非贝齐,胆汁酸螯合剂：考来酰胺,烟酸类：烟酸,微粒体甘油三酯转运蛋白:甲磺酸洛美他派,胆固醇吸收抑制剂: 依折麦布,谢 谢 ！,
