1、第十七章 神经-肌肉接头疾病,Diseases of Neuromuscular Junction,第一节 概述,概念,神经-肌肉接头(neuromuscular junction, NMJ) 疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病,电冲动必须通过 NMJ &突触间 化学传递,中枢,运动神经 末梢,支配 骨骼肌 运动,NMJ传递是复杂的电化学过程,突触: 突触前膜: 内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡 ACh释放至突触间隙 ACh与突触后膜(肌膜)皱摺内乙酰胆碱受体(acytylcholine receptor, AChR)结合,运动单位: 运动神经元及支配的肌纤维,概念,产生AChR自身抗体,
2、使AChR受损或减少,重症肌无力,肉毒杆菌中毒 高镁血症,抑制胆碱酯酶活力, 导致ACh作用过度延长,ACh合成&释放减少,有机磷中毒,Lambert-Eaton综合征 氨基甙类药物,阻碍钙离子进入神经末梢,美洲箭毒素,与AChR结合, 阻断ACh与AChR结合,肌无力,本组疾病发病机制涉及不同的环节,第二节 重症肌无力 Myasthenia Gravis,神经-肌肉接头处(neuromuscular junction)定位发生传递障碍的(transmission dysfunction)获得性(acquired)自身免疫病(autoimmune disease)定性,神经肌肉接头,概念,部分
3、&全身骨骼肌易疲劳, 呈波动性肌无力特点: 活动后加重, 休息后减轻, 晨轻暮重,临床特征,概念,人群发病率820/10万患病率约50/10万2040岁常见, 40岁女性患病率为男性23倍,中年以上发病者以男性居多胸腺瘤: 5060岁MG患者多见, 10岁仅10%家族性病例少见,流行病学特点,MG动物模型自身免疫性重症肌无力(EAMG)的Lewis大鼠血清可测到AChR-Ab, 与突触后膜结合 AChR免疫荧光法检测AChR数目显著减少,免疫学说,病因&发病机制,正常,MG,病因&发病机制,病因&发病机制,80%90%的MG患者外周血可检出AChR-Ab,其他肌无力患者通常(), 对MG有诊断
4、意义,许多AChR-Ab()患者可检出抗肌肉特异性受体 酪氨酸激酶抗体(MuSK), 也可能是免疫介导的,病因&发病机制,推测某些特定的遗传素质个体, 病毒&其他非 特异性因子感染胸腺, 导致“肌样细胞”表面AChR构型改变, 刺激免疫系统产生AChR-Ab,15%的MG患者合并胸腺瘤, 约80%的MG患者 胸腺肥大, 淋巴滤泡增生，胸腺切除后70%的患者症状改善或痊愈。,胸腺可检出AChR亚单位mRNA, 正常&增生的 胸腺可发现“肌样细胞”(myoid cell), 具有横纹并载有AChR,病因&发病机制,MG患者常合并其他自身免疫性疾病,MG患者HLA(B8, DR3, DQB1)基因型
5、频率较高, 提示可能与遗传因素有关,2. 遗传学说,病因&发病机制,肌纤维凝固、坏死、肿胀。少数患者肌纤维和血管周围可见淋巴细胞浸润，成为“淋巴溢”。慢性病变可见肌萎缩。,神经肌肉接头突触后膜皱摺丧失或减少, 突触间隙加宽, AChR密度减少,病理,约80%的成人型MG患者胸腺不退化, 腺体淋巴细胞增殖, 重量较正常人重, 约10-20%的MG患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤,淋巴细胞为T细胞,1. 首发症状 眼外肌无力,上睑下垂(ptosis) 斜视&复视(diplopia) 眼球运动受限 瞳孔括约肌不受累,临床表现,MG典型临床特点: 肌无力呈斑片状分布,皱纹减少, 表情困难, 闭眼&示齿无力,
6、连续咀嚼困难, 进食经常中断,颈肌受损时抬头困难,2. 临床特征,90%的病例眼外肌麻痹,面肌受累,咀嚼肌受累,延髓肌受累,颈肌受累,饮水呛, 吞咽困难, 声音嘶哑&鼻音,临床表现,肢体无力, 上肢重于下肢, 近端重于远端 呼吸肌、膈肌受累, 出现咳嗽无力、呼吸困难 偶心肌受累可突然死亡 呼吸肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡,严重时出现,平滑肌&膀胱括约肌一般不受累,临床表现,奎宁, 奎尼丁, 普鲁卡因酰胺, 青霉胺, 心得安, 苯妥英, 锂盐, 四环素&氨基糖甙类抗生素可加重症状,感染妊娠月经前常, 精神创伤, 过度疲劳,避免使用的药物,病情加重原因&诱因,临床表现,发病年龄2个高峰期：20
7、-40岁发病女性多于男性约3:2 40-60岁发病男性多见，多合并胸腺瘤。,受累肌易疲劳: 持续活动导致暂时性肌无力加重, 短期休息后好转是MG特征性表现；晨轻幕重,3. 临床检查,疲劳试验: 持续向上凝视2min, 上睑下垂可加重, 短暂休息后肌力改善,受累肌无力不符合任一神经神经根&中枢神经系统病变分布,进展性病例受累肌可轻度肌萎缩, 感觉正常, 通常无反射改变,临床表现,患者急骤发生延髓肌&呼吸肌严重无力, 以致不能维持换气功能, 称为危象.是MG常见的致死原因,4. 危象(Crisis),肺部感染&手术(胸腺切除术)可诱发危象, 情绪波动&系统性疾病可加重症状,临床表现,胆碱能危象 (
8、Cholinergic crisis),肌无力危象 (Myasthenic crisis),反拗危象 (Brittle crisis),4. 危象(Crisis),临床表现,1. 成年型：Osserman分型,经2年从型 发展为aB型,型: 眼肌型,A型: 轻度全身型,B型: 中度全身型,型: 重症急进型,型: 迟发重症型,临床分型,型：肌萎缩型,型眼肌型: 占15%20%, 仅眼肌受累，出现上睑下垂和复视,A型轻度全身型: 30%, 可累及眼、面、四肢肌肉，生活多可自理，无明显咽喉肌受累。,B型中度全身型: 25%, 四肢肌群明显受累，眼肌麻痹、骨骼肌&延髓肌严重受累, 可出现说话含糊不清、
9、吞咽困难、饮水呛咳、咀嚼无力、但呼吸肌受累不明显。,临床分型,型迟发重症型: 约10%，病程达2年以上，常有、A、B型发展而来，症状同型，常合并胸腺瘤，预后较差。,型急性重症型: 15%,急性起病 症状危重, 进展迅速, 数周内累及延髓肌、肢带肌、躯干肌和呼吸肌，肌无力严重，有重症肌无力危象, 常需气管切开&辅助呼吸, 死亡率高。,临床分型,型肌萎缩型：少数患者肌无力伴肌萎缩。,2. 儿童型,约10%MG母亲的新生儿出现吸吮困难, 哭声微弱, 肢体无力, 呼吸功能不全症状 生后48h内出现症状, 持续数日至数周, 逐步改善, 直至完全消失 母亲&患儿都能检出AChR-Ab, 新生儿症状随抗体滴
10、度降低而消失 严重呼吸功能不全患儿可血浆交换治疗, 呼吸机支持&营养,新生儿MG,临床分型,出生后短时间内出现持续性眼外肌麻痹，常有阳性家族史，但其母亲未患MG。,(2) 先天性肌无力综合征,临床分型,2.儿童型,(3) 少年型,多在10岁后发病，多为单纯的眼外肌麻痹，部分伴吞咽困难及四肢无力。,可发现胸腺瘤,辅助检查,1. 胸部X线 & CT平扫,约90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激出现衰减反应(神经肌肉传递障碍)眼肌型阳性率低, 故正常不能排除诊断,2. 电生理检查,低频波幅递减 (5HZ, 右面神经),辅助检查,3. AChR-Ab测定,85%90%的全身型, 50%60%单
11、纯眼肌型 MG患者AChR-Ab滴度增高但抗体水平可与临床状况不平行,辅助检查,1. 诊断,根据病变主要侵犯骨骼肌 症状的波动性 晨轻暮重特点 服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊,诊断&鉴别诊断,可疑病例可通过下述检查确诊,重复活动后受累肌肉肌无力明显加重,AChR-Ab滴度测定,诊断&鉴别诊断,1. 诊断,AChR-Ab增高敏感性88%特异性99%但正常不能排除诊断,疲劳试验(Jolly试验),疲劳试验(Jolly试验),重复活动后受累肌肉肌无力明显加重,诊断&鉴别诊断,1. 诊断,新斯的明0.51mg肌注, 20min 肌力改善为阳性,。,新斯的明(neostigmine)试验,注射前,注
12、射后,诊断&鉴别诊断,阿托品0.5mg肌注可拮抗蕈碱样反应（瞳孔缩小、心动过缓、流涎、汗多 腹泻&恶心、呕吐）,抗胆碱酯酶药物试验,1. 诊断,腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml, i.v注射2mg, 观察20秒，如无出汗、唾液增多等不良反应。可再给予i.v注射8mg1分钟之内症状好转为阳性，持续10分钟又恢复原状。,抗胆碱酯酶药物试验,诊断&鉴别诊断,腾喜龙(tensilon)试验,1. 诊断,用低频(5Hz)&高频(10Hz以上)重复刺激尺神经、腋神经&面神经如动作电位波幅递减10%以上为(+), MG(+)率 约80%应停用抗胆碱酯酶药24h后检查, 否则可假阴性,神经重复电刺激检查,
13、诊断&鉴别诊断,1. 诊断,2. 鉴别诊断,(1) MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点,诊断&鉴别诊断,明确的病史，临床表现为对称性的脑神经损害和骨骼肌瘫痪。新斯的明&腾喜龙实验阴性,(2) 肉毒杆菌&有机磷中毒蛇咬伤引起NMJ传递障碍,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,隐匿起病，症状无波动，病情逐渐加重，肌萎缩明显。血肌酶升高，新斯的明实验阴性，抗胆碱酯酶治疗无效。,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,（3）肌营养不良：,1. 抗胆碱酯酶药,溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)60mg, 4次/d (根据症状确定个体化剂量)吞咽困难可餐前30min服药晨起无
14、力可起床前服长效溴吡斯的明180mg,少数患者可用新斯的明12mg, 肌肉注射,可改善症状, 不能影响病程,治疗,腹痛, 腹泻, 恶心, 呕吐, 流涎, 支气管分泌物增多, 流泪, 瞳孔缩小&出汗等,毒蕈碱样副作用,预先用阿托品0.4mg可减轻肠管蠕动过强&唾液过多,治疗,1. 抗胆碱酯酶药,可抑制自身免疫反应，减少AChR抗体生成，适用于各种类型的MG。,用药早期肌无力可能加剧, 应住院治疗, 剂量&疗程个体化,Cushing综合征, 高血压, 糖尿病, 胃溃疡,白内障, 骨质疏松, 戒断综合征等,副作用,病因治疗,治疗,2. 肾上腺皮质激素,小剂量递增法：泼尼松(20 mg/d) p.o,
15、 每周增加10mg，直至隔日每晨顿服60-80mg。症状稳定改善后逐渐减至维持量(隔日515mg/d)维持数年,隔日用药可减轻副作用, 1个月症状改善, 数月疗效达峰,甲基泼尼松龙冲击疗法: 1g/d,连用35d, 13个疗程,用于反复发生危象& 大剂量泼尼松不缓解,治疗,2. 皮质类固醇,环磷酰胺：成人口服每次50mg，2-3次/日，或200mg。2-3次/周静脉注射。儿童口服3-5mg/kg.d.,治疗,3.免疫抑制剂,硫唑嘌呤(azathioprine) 25-100mg，2次/日,用于皮质类固醇治疗不佳者,骨髓抑制, 易感染 应定期检查血象&肝、肾功能, 白细胞3109/L停用,治疗,
16、3.免疫抑制剂,病因治疗,环孢素A：减少AChR抗体生成6mg/kg.d, p.o, 疗程12个月,治疗,3.免疫抑制剂,副作用轻微(肾小球局部坏死恶心心悸 等),疗效持续数日&数月, 安全, 费用昂贵,暂时改善病情急骤恶化&肌无力危象患者症状,胸腺切除术前处理, 避免&改善术后呼吸危象,治疗,4. 血浆置换,病因治疗,剂量0.4g/(kg.d), i.v 滴注, 连用35d 用于各种类型危象, 较血浆置换简单易行 副作用: 头痛, 感冒样症状, 12d可缓解,治疗,5. 免疫球蛋白,病因治疗,胸腺肥大和高AChR抗体效价者伴胸腺瘤的各种MG年轻女性全身型MG患者 对抗胆碱酯酶药物治疗反应不满
17、意者约70%患者术后症状可缓解或治愈,治疗,6a. 胸腺切除,病因治疗,症状严重患者一般不宜胸腺切除,可改善&缓解症状, 疗效常在数月或数年后显现,不适合做胸腺切除者可行胸腺深部钴60放射治疗,治疗,6b. 胸腺放疗,症状严重患者一般不宜胸腺切除,抗胆碱酯酶药量不足引起 肺感染&大手术(包括胸腺切除术)后常可发生 呼吸肌无力、构音障碍&吞咽困难患者易吸入口腔分泌物导致危象,肌无力危象,最常见, 约1%MG患者出现注射新斯的明症状减轻可诊断,维持呼吸功能, 预防感染, 至患者从危象中恢复,治疗,治疗,7. 危象的处理,出现肌束震颤&毒蕈碱样反应可伴苍白, 多汗, 恶心, 呕吐, 流涎, 腹绞痛&
18、瞳孔缩小,胆碱能危象,应立即停用抗胆碱酯酶药, 待药物排出后重新调整剂量&改用其他疗法,治疗,治疗,7. 危象的处理,抗胆碱酯酶药过量所致静脉注射依酚氯铵加重,腾喜龙试验无反应,反拗危象,停用抗胆碱酯酶药, 类固醇&改用其他疗法,治疗,治疗,7. 危象的处理,抗胆碱酯酶药不敏感所致,气管切开无菌操作护理 雾化吸入, 及时吸痰 保持呼吸道通畅,呼吸肌麻痹,立即气管切开 人工呼吸器辅助呼吸,防止并发症(肺不张肺感染等)是抢救成功的关键,治疗,7. 危象的处理,大多数MG患者药物治疗有效 重症患者常死于吸入性肺炎等并发症,预后,第三节 周期性瘫痪 Periodic Paralysis,周期性瘫痪特点
19、是反复发作的弛缓性肌无力, 发作时可伴血钾水平异常, 发作间期肌力正常,概念,分为三型,低钾型(最多见) 高钾型正常血钾型,低血钾型周期性瘫痪 (hypokalemic periodic paralysis, HoPP) 常染色体显性遗传钙通道病,病因&发病机制,部分为甲亢性周期性瘫痪,可为家族性, 我国多为散发病例,离子通道病(ion channel disease)离子通道功能异常引起的一组疾病主要侵犯神经&肌肉系统, 也可累及心脏&肾脏,病因&发病机制,周期性瘫痪是Ptacek(1991) 首先提出的第一个离子通道病,低血钾型周期性瘫痪(HoPP): 是1q32染色体编码二氢吡啶受体的基
20、因突变也与11q13-q14 & 17q23.1-q25.3位点突变有关,高血钾型&正常血钾型周期性瘫痪-骨骼肌钠通道病,病因&发病机制,致病基因均位于17q23.1-25.3的SCN4A(编码骨骼肌钠通道的a-亚单位),主要病变-肌浆网空泡化, 肌原纤维被圆形&卵圆形空泡分隔, 空泡内含透明液体&少数糖原颗粒,病理,电镜: 空泡由肌浆网终末池&横管扩张形成,病变晚期肌纤维变性,2040岁多发, 男性较多, 随年龄发作次数,临床表现,常在夜晚&晨醒时发病肌无力由双下肢延及双上肢, 四肢对称性软瘫, 近端较重, 肌张力减低, 腱反射减弱&消失, 尿便正常, 发作持续624h &12d, 个别可长
21、达1w,最早瘫痪的肌肉先恢复, 恢复时可伴多尿大汗麻痹肌酸痛&僵硬, 发作间期正常部分病例心率缓慢室性早搏等发作频率不等, 数周数年1次或每天发作,2. 诱因,临床表现,注射胰岛素肾上腺素皮质类固醇大量葡萄糖,饱餐酗酒过劳剧烈运动寒冷感染创伤情绪激动焦虑月经,前驱症状肢体酸痛麻木感烦渴多汗少尿面色潮红嗜睡恶心恐惧等此时活动有时可抑制发作,我国多见, 男性居多发作与甲亢严重程度无关临床表现与低血钾型类同发作多在觉醒时运动&饱食后, 持续数日心律失常较多T3T4TSH检测,临床表现,3. 甲亢性周期性瘫痪,血清钾降至3.5mmol/L以下可低至12mmol/L, 尿钾减少, 血钠可升高ECG典型低
22、钾性改变(U波, P-R间期Q-T间期延长, S-T段下降)EMG电位幅度降低&消失严重者电刺激无反应,临床表现,4. 散发性病例发作期,1. HoPP诊断,发作性的临床表现发作时伴血清钾降低补钾&醋氮酰胺治疗有效注意家族史,诊断&鉴别诊断,HoPP散发病例 需排除原发性醛固酮增多症肾小管酸中毒, 噻嗪类利尿剂&皮质类固醇引起反复低血钾, Guillain-Barr综合征等 急性钡中毒可引起四肢瘫眼睑下垂发音&吞咽困难, 我国四川常见, 须注意鉴别,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(2) 高血钾型周期性瘫痪(hyperkalemic periodic paralysis, HyPP) Tyle
23、r(1951)首先报告, 罕见, 北欧国家多见, 我国报告不足10例, 常染色体显性遗传10岁前发病, 男女相等, 运动后发作, 饥饿寒冷&摄钾可诱发, 肌无力始于下肢躯干上肢或颈肌&眼外肌发作短暂, 1h, 每日至每年数次,应与醛固酮缺乏症肾功能不全肾上腺皮质功能低下&过量服用氨苯喋啶等引起高血钾型瘫痪鉴别预防首选乙酰唑胺(diamox)125250mg, p.o, 3次/d或双氢克尿塞25mg, 3次/d,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(3) 正常血钾型周期性瘫痪(normal kalemic periodic paralysis)-常染色体显性遗传或遗传方式未定罕见, 多10岁前发病,
24、 夜间或晨起时发作性肌无力,严重时不能移动肢体, 但呼吸&吞咽极少受累发作持续时间长, 数d至数w, 通常10d患者常极度嗜盐, 限盐或补钾可诱发, 血清钾正常发作时i.v滴注大量生理盐水瘫痪可恢复或无反应,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1. 发作的治疗,重症: 10%氯化钾1015ml加入500ml输液中i.v滴注, 口服补钾,防治,HoPP急性发作:10%氯化钾/10%枸橼酸钾2050ml, 24h总量10g,分次p.o, 无效时加量, 直至好转, 平时少食多餐, 限制钠盐摄入, 避免过饱受寒酗酒&过劳等 甲亢性HoPP积极治疗甲亢钾潴留剂螺内酯200mg, p.o, 2次/d宜高钾低钠饮食口服补钾预防发作,防治,2. 预防性治疗,
