1、2015 ASCO EGFR突变阳性NSCLC治疗进展,潘宏铭() 浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科,八项研究验证了TKI对于EGFR基因 突变阳性患者的卓越的疗效,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010. Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012. Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013,所有明确的EGFR敏感突变NSCLC患者
2、 一线治疗首选EGFR-TKI单药治疗,内容,新辅助 7539： RADIANT研究的常见和罕见EGFR突变 一线 8000：AZD9291一线治疗EGFR突变NSCLC 8041：一线PC后吉非替尼维持治疗VS吉非替尼一线治疗 OS结果 二三线治疗 8001：CO-1686治疗T790M阳性NSCLC 检测 8079：血浆EGFR突变检测早期预测TKI疗效,RADIANT研究的常见和罕见EGFR突变( EGFR M+): 随访5年的最终数据,Common and Rare EGFR Mutations(EGFR M+) in the RADIANT Trial: Final Follow-U
3、p with 5-Year Data,7539,ShepherdFA, et al. ASCO 2015 poster 7539,TKI治疗EGFR单一罕见突变的疗效分析,483例EGFR敏感突变的NSCLC接受EGFR-TKI治疗作为对照,EGFR-TKI治疗伴G719X/L861Q/S768I单一突变的NSCLC也具有较好的疗效,Chiu C, et al. 2014 ESMO Abstract 1228PD.,背景,在早期NSCLC中EGFR突变(EGFR M+;常见或罕见突变) 的数据有限。目前还没有早期NSCLC中罕见EGFR M+和其预后/预测的作用的数据库。 RADIANT（NC
4、T00373425）是一个III期研究，旨在采用IHC或FISH方法检测为EGFR阳性的完全手术切除的IB-IIIA期的NSCLC患者中对比厄洛替尼和安慰剂辅助治疗的效果。 该研究没有达到主要观察终点DFS（总人群的DFS，HR=0.9，95%CI，0.741-1.104；P=0.3） EGFR M+亚组中厄洛替尼组患者显示DFS获益，但根据研究设计的分层检验没有达到统计学意义。 此次主要展现RADIANT研究中EGFR M+（常见或罕见突变）患者随访5年的最终数据。,ShepherdFA, et al. ASCO 2015 poster 7539,RADIANT研究设计,主要终点： DFS
5、次要终点：总生存期 (OS)、EGFR M+亚组（19 缺失/L858R）的DFS和OS 数据截至2014年6月11日,（N=973） 随机分层因素： 病理类型，分期，前期辅助化疗，EGFR FISH结果，吸烟史，国家,影像学评估：治疗过程中，每3月一次；长期随访过程中，每年一次。,ShepherdFA, et al. ASCO 2015 poster 7539,方法,采用WAVE HS系统检测并通过Sanger测序法确认外显子18-21EGFR M+。 两个EGFR M+组的定义： 常见指的是标本必须有外显子19缺失（del19)或外显子21 L858R突变，可能合并有其他外显子18-21的
6、罕见突变。 罕见指的是外显子18-21突变但不包含外显子19缺失或外显子21 L858R突变。 探索性分析亚组的DFS和OS（数据截至2014年6月11日）,ShepherdFA, et al. ASCO 2015 poster 7539,常见和罕见突变的检测,EGFR突变状态检测 N=921,EGFR M+ N=198,常见* N=161,仅罕见 N=37,外显子19 Del19 N=89,外显子21 L858R N=72,外显子18 N=12,外显子19 N=2,外显子20 N=21,外显子21 N=8,* 12个患者除了del19 和L858R突变外合并有其他EGFR M+ 7个患者有超
7、过一个的罕见突变,ShepherdFA, et al. ASCO 2015 poster 7539,EGFR M+患者的DFS和OS,ShepherdFA, et al. ASCO 2015 poster 7539,Del 19 患者的DFS和OS,ShepherdFA, et al. ASCO 2015 poster 7539,L858R患者的DFS和OS,ShepherdFA, et al. ASCO 2015 poster 7539,仅罕见突变患者的DFS和OS,ShepherdFA, et al. ASCO 2015 poster 7539,外显子20突变患者的DFS和OS,Sheph
8、erdFA, et al. ASCO 2015 poster 7539,结论,本研究中仅罕见EGFR突变患者占总的EGFR突变患者的比例为18.7%（37/198）。 由于患者数量比较少，厄洛替尼对于EGFR突变亚组患者的DFS疗效还无法确定。,ShepherdFA, et al. ASCO 2015 poster 7539,内容,新辅助 7539： RADIANT研究的常见和罕见EGFR突变 一线 8000：AZD9291一线治疗EGFR突变NSCLC 8041：一线PC后吉非替尼维持治疗VS吉非替尼一线治疗 OS结果 二三线治疗 8001：CO-1686治疗T790M阳性NSCLC 检测
9、8079：血浆EGFR突变检测早期预测TKI疗效,EGFR突变选择性抑制剂- AZD9291,用于一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC研究：I期扩展队列研究结果,AZD9291, a mutant-selective EGFR inhibitor, as first-line treatment for EGFR mutation-positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from a phase 1 expansion cohort,NSCLC：8000,S.S. Ramalingam, et al. ASC
10、O 2015 Abstract 8000.,AZD9291 I期剂量爬坡/扩展试验设计,1期、开放、多中心评估药物AZD9291每天1次用于亚洲和西方人群进展期NSCLC患者，这些患者都是一线接受EGFR-TKIs治疗后有影像学证据证实进展。（AURA； NCT01802632）；目的：在一线治疗患者中评估安全性和耐受性,爬坡没有按T790M突变状态进行预筛扩展各中心检测后由中心实验室确认T790M突变状态，或直接由中心实验室确认红线部分：选取初治人群,Rolling Six Design,队列1 20mg,队列2 40mg,队列3 80mg,队列4 160mg,队列5 240mg,T790M
11、+,T790M+,T790M-,T790M+,T790M-,1st EGFRM+ 80mg,片剂,T790M+,T790M+,T790M-,活检,1st EGFRM+ 160mg,活检,细胞学,S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000.,一线治疗RR率（以剂量分）,S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000.,缓解持续时间,S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000.,NC,not calculable,结论,在晚期初治EGFR敏感突变人
12、群中，AZD9291显示了良好的疗效和可管理的耐受性： 40/60患者获得明确疗效，ORR为73%(95%CI 60%,84%) 最长的缓解持续时间为13.8月（截至数据cut-off） 目前81%的患者仍在存活，至第9月时仍未进展 AZD9291 80mg QD 对比一代TKIs用于晚期初治EGFR突变阳性患者的III期临床试验FLAURA（NCT02296125）正在进行。 Poster #TPS8102,S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000.,FLAURA研究设计,入组由中心/区域检测确认EGFR突变患者,分层因素： 亚洲/非亚洲
13、人群； 19/21外显子突变,AZD9291 （80mg QD po）,标准剂量TKIs 吉非替尼（250mg po qd）或厄洛替尼（150mg po，qd）,每6周以RECIST1.1标准评估 对照组进展后可使用AZD9291,主要观察终点：PFS,S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000.,随机1：1分组,在局部进展或转移的非鳞非小细胞肺癌东亚患者中一线培美曲塞联合顺铂治疗后吉非替尼维持治疗对比单纯吉非替尼治疗的随机III期研究： 最终OS结果,A Randomized phase 3 study Comparing First-li
14、ne Pemetrexed plus Cisplatin Followed by Gefitinib Maintenance(PC/G) with Gefitinib Monotherapy(G) in East Asian Patients with Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous Non-small Cell Lung Cancer: Final Survival Results,NSCLC：8041,James CH. yang , et al. ASCO 2015 Abstract 8041.,背景,EGFR-TKI吉非替尼之前已被
15、证实在具有以下临床特征的非鳞NSCLC患者中更有效：女性、东亚、不吸烟、腺癌1，2 。 这些临床特征有更高的EGFR突变率，对吉非替尼有效 3 本研究为一项开放、随机、多中心临床研究, 比较培美曲塞联合顺铂治疗后吉非替尼维持治疗（PC/G）与单纯吉非替尼治疗（G）经临床选择但EGFR状态未知的晚期NSCLC患者, 主要终点为PFS4： 研究分析发现两组PFS没有统计学差异，尽管HR更倾向联合组（PC/G）：HR 0.85（95%CI：0.63-1.13），P=0.261。,James CH. yang , et al. ASCO 2015 Abstract 8041.,背景,回顾性分析EGFR
16、突变及野生亚组患者的PFS： 在EGFR突变阳性亚组中，PC/G和G两治疗组间PFS无统计学差异（HR 0.83，95%CI：0.42-1.62；P=0.585）4。 在EGFR野生型亚组中，PC/G组较G组PFS延长且具有统计学差异（HR 0.18，95%CI：0.06-0.51；P=0.001）4。 此次汇报研究的最终OS结果,Yang JC, et al. ASCO 2015 Abstract 8041.,Kris MG et al. JAMA 2003; 290(16):2149-2158 Miller VA et al. JCO 2004; 22(6):1103-1109 Kobay
17、ashi K, Hagiwara K. Target Oncol 2013; 8(1):27-33 Yang JC et al. Eur J Cancer 2014; 50(13):2219-2230,研究目的,评估在EGFR突变状态未知晚期NSCLC患者中两种治疗方式（PC/G；G）的OS。 通过回顾性的肿瘤组织EGFR状态检测，评估不同EGFR突变状态的OS。,James CH. yang , et al. ASCO 2015 Abstract 8041.,回顾性对患者组织进行EGFR状态分析： 患者组织被用于EGFR突变状态分析（ARMS方法） 检测包括外显子19删除性突变和外显子21L
18、858R点突变 患者分为EGFR突变阳性组、EGFR野生组和EGFR突变状态未知组 分层因素：性别，PS评分，吸烟状态，组织学,PC/G* 培美曲塞（iv）500 mg/m2 d1 顺铂 75 mg/m2 d1 21天/周期,诱导治疗6个周期,随机,吉非替尼口服250mg/天,G 吉非替尼（口服）250mg/天,吉非替尼口服250mg/天,* PC/G组患者因培美曲塞适应症要求接受地塞米松、叶酸和VB12的治疗,nonPD,研究设计,IIIB/IV期非鳞非小细胞肺癌东亚患者 既往未接受治疗 EGFR状态未知 不吸烟或既往少量吸烟 年龄 18岁 ECOG PS 0-1 N=236,1：1,维持治
19、疗,直到疾病进展、不能耐受或死亡,James CH. yang , et al. ASCO 2015 Abstract 8041.,基线特征,James CH. yang , et al. ASCO 2015 Abstract 8041.,研究结果OS,76例可以确定EGFR突变状态的患者中，52例为EGFR突变阳性，阳性率68.4%（52/76）,James CH. yang , et al. ASCO 2015 Abstract 8041.,研究结果ITT OS,James CH. yang , et al. ASCO 2015 Abstract 8041.,研究结论1,经临床选择对吉非替
20、尼可能有效的晚期NSCLC患者中，化疗后吉非替尼维持治疗（PC/G）较单纯吉非替尼治疗（G），OS结果相似。 PFS在两个治疗组间也无统计学差异，和OS结果一致4。 在EGFR野生型亚组中，PC/G组较G组延长患者OS，这点和之前在该亚组中的PFS结果一致4。 进一步证实了EGFR野生型晚期NSCLC患者对比化疗，并不能从一线EGFR-TKI中获益。 在EGFR突变亚组中（尤其是外显子19删除性突变亚组），G组较PC/G组延长OS。,James CH. yang , et al. ASCO 2015 Abstract 8041.,4.Yang JC et al. Eur J Cancer 20
21、14; 50(13):2219-2230,研究结论2,一线吉非替尼治疗进展后的患者，二线接受培美联合铂双药治疗的患者较接受非培美联合铂治疗的患者有更长的OS。 在解读研究结果时，EGFR野生及突变亚组患者数量较少应该被考虑在内。 研究结果显示：即使患者具有可能从EGFR-TKI获益的相关临床特征，EGFR突变状态仍然是患者是否能从EGFR-TKI中获益的重要预测因子。,James CH. yang , et al. ASCO 2015 Abstract 8041.,内容,新辅助 7539： RADIANT研究的常见和罕见EGFR突变 一线 8000：AZD9291一线治疗EGFR突变NSCLC
22、 8041：一线PC后吉非替尼维持治疗VS吉非替尼一线治疗 OS结果 二三线治疗 8001：CO-1686治疗T790M阳性NSCLC 检测 8079：血浆EGFR突变检测早期预测TKI疗效,Rociletinib(CO-1686)治疗 血浆诊断T790M阳性患者的疗效,Efficacy of Rociletinib(CO-1686)in Plasma-genotyped T790M-positive NSCLC Patients,NSCLC：8001,Lecia V. Sequist, et al. ASCO 2015 Abstract 8001.,Rociletinib是一种突变选择性EG
23、FR TKI,EGFR TKI治疗有两个重要的局限性 对野生型EGFR的抑制导致皮肤毒性和腹泻 约60%的患者会出现T790M耐药突变，从而导致疗效受限 Rociletinib(CO-1686)是一个口服，不可逆，对EGFR突变和T790M突变同时有效，并且不作用于野生型EGFR的药物 Rociletinib最早在对EGFR突变并有获得性TKI耐药的患者中进行了单臂的研究 TIGER-X：最初的1/2期研究，今天随后会进行讨论 TIGER-2：二线患者的2期的研究，将在今年秋季公布数据,Lecia V. Sequist, et al. ASCO 2015 Abstract 8001.,TIGE
24、R-X：Rociletinib的1/2期研究,Phase 1 (剂量爬坡）,Phase 2 扩大队列,CO-1686 治疗,21天一个周期；爬坡至MTD,2线患者 一次TKI治疗后刚进展,2线患者 2次TKI或化疗后进展,750mg BID,625mg BID,500mg BID,主要研究终点 安全性 耐受性 PK数据 ORR,Lecia V. Sequist, et al. ASCO 2015 Abstract 8001.,243例中央实验室确认的组织T790M+患者使用Rociletinib（所有剂量）后的最佳应答,Lecia V. Sequist, et al. ASCO 2015 Ab
25、stract 8001.,270例中央实验室确认的T790M+患者使用Rociletinib（500mg或625mg BID）后的PFS,Lecia V. Sequist, et al. ASCO 2015 Abstract 8001.,血浆T790M+患者使用Rociletinib（所有剂量）后的最佳应答,Lecia V. Sequist, et al. ASCO 2015 Abstract 8001.,T790M血浆检测是组织检测一个可行的替代方法,188例血浆和组织均由中央实验是确认的 可评估患者的客观缓解率,T790M不管是血浆还是组织检测，ORR相似 不是所有一线使用TKI进展后的患
26、者都能再次组织活检,Lecia V. Sequist, et al. ASCO 2015 Abstract 8001.,Rociletinib在中央实验室确认T790M阴性患者 的疗效,Lecia V. Sequist, et al. ASCO 2015 Abstract 8001.,研究结论,Rociletinib在美国/欧盟EGFR突变的既往TKI治疗后进展的NSCLC患者中使用推荐剂量（500mg BID）显示出了很好的疗效并且耐受性良好。 在中央实验室确认的组织T790M+的患者使用这个剂量，ORR为60%，DCR为90% 3级的高血糖症发生率为17%，并且因不良反应导致停药的比例 =
27、 2.5%，显示出总体人群良好的耐受性 目前总体中位PFS尚未成熟，中央实验室确认的组织T790M+的患者为8.0个月，无CNS转移史患者10.3个月 血浆T790M检测是一个可行的初筛或代替组织检测的方法，血浆T790M+患者ORR为57% T790M-患者ORR为32-39%，这个队列的患者仍在临床试验中 Rociletinib获得性耐药与其他三代EGFR TKI*有所不同，在20例耐药患者中并未发现C797S突变,*Nat Med，published online May 2015;JAMA Oncol,Lecia V. Sequist, et al. ASCO 2015 Abstrac
28、t 8001.,Rociletinib ongoing的临床试验,TIGER系列：,Lecia V. Sequist, et al. ASCO 2015 Abstract 8001.,内容,新辅助 7539： RADIANT研究的常见和罕见EGFR突变 一线 8000：AZD9291一线治疗EGFR突变NSCLC 8041：一线PC后吉非替尼维持治疗VS吉非替尼一线治疗 OS结果 二三线治疗 8001：CO-1686治疗T790M阳性NSCLC 检测 8079：血浆EGFR突变检测早期预测TKI疗效,通过血浆中EGFR突变的定量检测早期预测TKI治疗NSCLC患者的疗效,Early predi
29、ction of response to tyrosine kinase inhibitors by quantification of EGFR mutation in plasma of non-small cell lung cancer patients,8079,Antonio Marchetti, et al. ASCO 2015 poster 8079,结果,共检测了69例患者和21例对照病例的203个血浆样品。TRIGGER研究中的基线和疾病进展时血浆样品通过Cobas EGFR mutation test 和ultra-deep NGS两种方法分析。在一个独立的前瞻性系列中，
30、通过Cobas EGFR mutation test在基线水平和开始TKI治疗前几天的系列时间点监测EGFR-SQI 。,Antonio Marchetti, et al. ASCO 2015 poster 8079,血浆EGFR突变快速缓解（A）和缓慢缓解（B）患者的肿瘤退缩比例（PTS）,Antonio Marchetti, et al. ASCO 2015 poster 8079,P0.0001,结论,在血浆中采用Cobas方法进行EGFR突变的定量是可行的。我们的数据显示治疗期间前几天的EGFR-SQI数据的变化，可能代表了早期临床缓解的预测参数。 这个检测EGFR突变的新方法可能有重要的临床应用。a)补充或替换更加昂贵和创伤性的方法评估TKI治疗患者的疗效。b) 早期检测T790M突变，为更换治疗方案提供可能。C) 代表了一个新的方法来对比不同药物治疗EGFR突变肿瘤的疗效。d) 可以作为一个补充工具来评估患者最佳治疗方案。 由于血浆EGFR-SQI与临床疗效的强相关性，开启了前瞻性临床研究确认和评估血浆EGFR突变定量检测的方法。,谢谢,
