1、1,流行病学实验研究是将合适的研究对象，按随机分配原则，分为两组，人为地给一组以某种因素、措施、新药或新的治疗方法作为实验组，另一组不给某种因素、措施或给予安慰剂作为对照组。然后随访观察一定时间，并比较两组的发病率或死亡率（或病死率、治愈率），据此评价干预因素对疾病的影响。,第四节 实验性研究,2,现场试验(Field trial):,研究对象 (未患病者),随机分组,试验组,对照组,(干预组),随访,随访,预防措施 健康教育,3,临床试验(Clinical trial):,药物 手术,安慰剂 空白,4,一. 实验设计的基本原则,对照 随机 盲法 重复 均衡,5,二. 实验设计的基本要素,随机
2、化原则 实验动物的选择：注意动物的种类，品系及个体的年龄，性别，体重，窝别，营养状况等 病例的选择：正确的诊断，疾病的分期及病情的程度.选择依从性好、失访率低、有代表性的患者作受试对象,受试对象、处理因素、实验效应,（一）受试对象(materials)：,6,（二）处理因素 （treatment factor）,处理因素：即实验对象在实验过程中所接受的一种药物、一个治疗方案（单因素）或多种药物，多个治疗方案等（多因素）。根据一个实验因素的不同数量等级或不同状态又分为单水平或多水平。一种药物一个剂量组- 单因素单水平三种药物3个剂量组- 多因素多水平的组合,7,确定处理因素时注意事项：1. 抓住
3、主要因素一个实验要解决的主要问题2. 正确区分处理因素和非处理因素(混杂因素)尽量使某些非处理因素在实验各组中一致3. 处理因素应当标准化即整个实验过程中处理因素应该始终如一,保持不变.,8,(三)实验效应 (experimental effect),即实验结果. 测量指标的要求:1. 选用客观性较强的指标2. 选用精确性较好的指标3. 选用灵敏度较高的指标4. 选用特异性较高的指标尽量判断终点效应 (end effect),9,（一）随机对照试验（randomized clinical trial,RCT）,三. 实验设计类型,此试验设计被国际上公认为所获得的实验结果最具科学性的实验设计方法
4、。即循证医学证据等级中的A级,10,1.原理：,随机对照试验是指通过随机化的原则，将研究对象分为试验组和对照组，使非研究因素在实验组和对照组尽可能保持一致，给实验组施加干预措施，对照组同时给予安慰剂或不予处理，观察两组的结果差异，评价干预措施的效果。,研究对象 (病人),随机分组,试验组,对照组,(干预组),随访,随访,11,2.样本含量估计,所需参数： 、 、,计量资料：,查表法：,公式法：,统计学书,12,计数资料：,公式法：,查表法：,统计学书,13,3.资料分析,（1）假设检验的类型,差异性假设检验：H0：t=c ， H1：tc 优效性检验：H0：t c ，H1：t c 为单侧 非劣效
5、性检验： H0：t-c - ，H1：t-c - 为单侧 等效性检验： H0(1)：t-c ， （双向单侧检验） H1(1)：t-c- 为单侧,14,计量资料： t 检验、u检验、方差分析、秩和检验、协方差分析、多元线性回归等,分类变量资料：2检验、u检验、秩和检验、Logistic回归等,（2）统计方法的选择,15,4. 随机对照试验的优缺点,优点：,设立同期对照组 随机化分组有严格的诊断、纳入和排除标准 盲法的使用,缺点：,由于试验对象的高度选择性，对结果的外推受到限制 由于研究设计严格，病人入选有标准并须书写知情同意书，所以试验有一定难度可能出现医德问题（对照组和试验组处理不对等）,16,
6、（二）交叉设计试验（cross-over design trial）,1. 原理,将研究对象随机分为试验组和对照组，经过一个处理效应期和一段洗脱期后，再进行交叉安排，将试验组和对照组的处理互换，以评价处理措施的效果,17,A药,A药,B药,B药,6W,2W,6W,冲洗期,V0,V6,V8,V14,设计的基本模式,18,优点,可比性较好 每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，消除了不同个体间的差异 适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血压和高血脂等 研究对象的人数可减少一半,19,缺点,应用病种范围受限 需要有一个洗脱期 每一病例的研究期延长一倍 不能避免病情和观察指标的自然波动 病人的依从性容易
7、受到影响 每阶段治疗期的长度受到限制 中途退出治疗者结果不能分析,20,（三）序贯试验 (sequential trial),1. 原理,序贯试验不预先估计样本含量,每次选入一对研究对象,分别给予处理因素和安慰剂,每一对研究对象试验完成后即进行结果的分析,一旦可以作出拒绝或不拒绝假设检验的判断时,即可停止试验.,21,2. 序贯试验的设计类型,序贯试验,质反应,量反应,22,3. 序贯试验的实施步骤,确定序贯试验的类型 当预试验提示差异十分明显或两组差异很小时,以选用开放型设计为妥;如果试验结果的方向性不能确定时,宜选闭锁型设计; 测量指标是定性指标 - 质反应测量指标是定量指标 - 量反应,
8、23,(2) 指标及标准的确定,试验指标的确定: 敏感, 特度,客观,制定试验标准: ,(3) 绘制序贯试验界限图,(4) 绘制反应曲线,(5) 显著性检验结果,24,Y=1.32+0.56n,Y=-1.32+0.56n,序贯试验界限图,25,序贯试验的优点:,边试验边观察分析结果,能及时发现一些意外情况,及时得到处理,比其他设计方案更符合医学伦理学的要求; 节约样本量,一般可节省样本量30%-50%.试验设计更符合临床实际,26,序贯试验的局限性:,只适宜单指标或单个综合指标的研究, 当临床试验除确定疗效外,还需要了解副作用时的研究不合适;不适合于多中心研究不适合于疗程很长的疾病,27,四、
9、临床试验的质量控制,1.临床试验标准操作规程（Standard Operating Procedure, SOP)是为有效地实施和完成临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程,2. 临床试验监察 由监察员执行（具备适当的医学、药学或相关专业学历，并经过必要的培训，熟悉药品管理有关法规，熟悉相关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及相关文件的人员）,28,3. 数据管理及统计分析中的质量控制 制定数据管理计划和统计分析计划，计划中要说明数据录入方法、疗效分析方法、缺失值处理等。4. 稽查：是由不直接涉及临床试验的人员对临床试验相关活动和文件进行系统性检查。5. 视察：是药品监督
10、管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其它方面进行官方审阅。,29,临床试验模式图,总 体,确定适宜纳入试验的对象,防止选择性偏倚,按随机化原则 分配试验对象,规定纳入标准 和排除标准,确定样本含量,试验组,对照组,得出试验结果,选择统计方法 进行统计分析,结论,防止测量性偏 倚的措施如: 采用盲法, 增强依从性, 控制失访,估计并分析 混杂偏倚,30,流行病学探讨病因的流程(思路),描述流行病学,提供病因线索 形成初步病因假说,分析流行病学,检验病因假说,实验流行病学,验证病因假说,31,病因推断过程中常用的标准,联系的强度联系的重复性时间顺序因子和疾病两者间的分布相符合因子的去除带
11、来疾病率的下降或消灭剂量反应关系联系的特异性在医学和生物上言之有理,32,临床疗效研究及其评价,第八章,33,新药临床试验的原则或要求,新药临床分期：试验设计原则：试验三要素：资料分析：结果解释：,34,新药分类及评价：,按照国家药品管理与新药审批的要求，目前国内把中药和西药均分为五类：,第一、二、三类新药需进行临床试验， 第四、五类需进行临床验证。,新药评价包括：1. 临床前药理、毒理评价2. 临床药理评价,35,期：临床药理学、毒理学研究 在人体进行新药试验的起始期，包括药物耐受性试验与药代动力学研究小规模临床试验，要求样本不少于2030例，一般在自愿者中进行。,新药临床分期：,期：疗效的
12、初步临床研究对新药的疗效、适应症、不良反应、药物相互作用等进行评价要求样本例数不少于100例（试验和对照）。,36,期：全面的疗效评价为扩大临床试验，在多数医院或全国范围内进行要求样本量：病例不少于300例，对照不少于100例期：销售后的监测新药投产后进行的，为上市后临床试验。样本例数：不少于2000例,37,临床试验原则：,对照原则 随机原则 盲法原则,试验研究三要素：,受试对象 处理因素 试验效应,38,资料分析：,意向治疗分析（intention-to-treat analysis, ITT),指所有纳入随机分配的病人，不管最终接受分配的治疗与否，都包括在最后分析中,按方案分析（per
13、protocol,PP）：是指对入组后完全遵循医嘱完成方案治疗的病人进行分析,39,全分析集（FAS） 指合格病例和脱落病例的集合，但不包括剔除病例。几乎包括所有的随机化后的受试者。主要疗效指标缺失时，根据意向性分析（intention to treat，ITT分析），用前一次结果结转。 符合方案集（PPS） 指符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的病例集合，即对符合试验方案、依从性好、完成CRF规定填写内容的病例进行分析（PP分析）。 安全数据集（SS） 至少接受一次治疗，且有安全性指标记录的实际数据。不良反应的发生率以安全集的病例数作为分母。,40,结果解释：,需要注意的问题： 偏倚
14、：选择、信息、混杂偏倚 沾染：是指对照组的患者额外地接受了试验组的药物，从而人为地夸大对照组的现象 干扰：试验或对照组额外地接受了某种有效制剂 霍桑效应：对受试对象特别关注、报告更多好的结果等，从而夸大客观效果,受试对象依从性：,41,临床医学文献的严格评价和利用,42,据统计，全世界每年发表医学文献约 - 250万篇， 一位临床医师要想获得一篇相关的、高质量的、符合循证医学标准的文献，5种杂志 86107篇。2分钟阅读一篇文献的速度 -3个小时在现今出版发行的原始资料中，只有10%15%的文献具有持久的科学价值。,43,一、决定文献质量的关键部分,（一） 研究是否具有首创性或提供了新证据 （
15、二） 研究对象的选择是否合理 （三） 科研设计是否合理 （四）偏倚是否得到有效控制 （五） 研究样本量是否足够大，研究（试验或观察）的时间是否足够长,44,二、快速阅读文献的方法,1. 明确阅读文献的目的 2. 选择性地阅读文献,快速阅读文献方法：首先，快速浏览文献第二，选择性地阅读感兴趣和临床有应用价值的文献，第三，集中阅读文献的方法学部分,45,三、评价医学文献的总的原则,总的评价原则就是要从研究的真实性、可靠性和实用性三方面进行评价,即： 研究结果的真实性如何？ 研究结果的价值如何？ 研究结果是否能应用于目前的病人？研究结果的真实性评价是文献评价的重点,46,表1 病因学研究的文献评价标
16、准,47,表2 诊断试验研究文献的评价标准,48,表3 治疗性研究文献的评价标准,49,表4 预后研究文献的评价标准,50,表5 综合性研究文献的评价要点,51,临床经济分析（clinical economic analysis）（1）是否提供了完整的经济分析？从什么角度出发来考虑成本和效益的？（2）进行比较的干预措施其临床效果是否已被确定？（3）经济学分析的方法是否正确？ 临床决策分析(clinical decision analysis) （1）研究设计是否合理，分析结果是否真实可靠？（2） 是否是对临床上重要的决策进行了可靠的决策模型分析？模型中所需的各种参数是否真实可靠？（3）分析是否
17、包括了所有重要的临床收益和风险？,52,（一）研究实例概况 1题目 米非司酮配伍米索前列醇中止10周16周妊娠的临床多中心随机比较性研究 2作者 上海市药物中止10周16周妊娠协作组 3. 发表杂志 中华妇产科杂志，1999，34（5）：286-271 3内容摘要 （1）研究目的 探讨米非司酮和米索配伍中止10周16周妊娠的最佳剂量和最佳给药途径。 （2）研究设计 多中心随机对照研究,53,（3）研究对象 1996年3月至1997年8月，上海市24所医院的2007例年龄在14岁47岁（平均年龄25.56.2岁）、孕10周16周自愿要求药物中止妊娠的妇女。无烟酒嗜好，近3个月未用过任何甾体激素或
18、糖皮质激素药物，无明显子宫肌瘤，无严重的药物过敏史。研究对象随机分为4组，其中组：511例；组：491例；组：519例；组：486例。各组年龄、体重指数、停经天数、孕产次、初产妇比例等差别无显著性。 （4）研究措施及效果评定标准 药物及用法见表15-14。效果评定标准分为完全流产、不完全流产和失败三种，完全流产和不完全流产均属于药物中止妊娠成功。,54,55,（5）观察指标 包括流产率、失败率，产后2小时及24小时阴道流血量（统一型号卫生巾），下腹疼痛开始时间，胎儿、胎盘排除时间，流产后及复潮后血红蛋白，副反应。 （6）主要结果及其分析 1）中止妊娠的成功率 各组成功率分别为组是88.6，组为
19、89.4，组是90.9，组是94.0。第组的成功率明显高于第、组（P0.05）。2）胎儿排出时间 口服米索与阴道给药的胎儿平均排除时间分别为6.33.3小时和6.83.7小时，有显著差异（P0.05）。,56,3）阴道流血量 产后2小时及2小时24小时阴道流血量在4组间无显著差异（P0.05）。 4）流产后阴道出血时间、月经恢复时间及血红蛋白变化在各组间均无显著差异（P0.05）。 5）副反应 恶心发生率在口服米索组（，）为15.2，高于阴道给药组（，）的7.3；呕吐发生率在口服组为17.6，阴道给药组为12.0（P0.05） （7）讨论（略） （8）参考文献（略）,57,（二）治疗性研究的文
20、献评价 1研究对象接受治疗的分组是否采用了随机化？是。作者在方法部分提到了用随机数字密封信封法分组。 2报告结论时是否包括了所有进入试验的病人？随访是否完整？是。作者未直接报道纳入对象是否全部完成了所有治疗，但原文表1统计了所有纳入对象的流产结果。因此，可间接推断出所有纳入对象全部完成了所有治疗。 3治疗是否采用了盲法？不是。（1）给药剂量在4组不一致，给米非司酮75mg/d者每日服3片，而服100mg/d者每日服4片；（2）给药途径不一致，有口服也有阴道给药。,58,4各治疗组在治疗开始时是否可比？是。纳入的孕妇随机分为4组后，各组年龄、体重指数、停经天数、孕产次和初产妇比例等差别无显著性（
21、P0.05），但作者未报告具体数据。 5治疗的效果有多大？作者报道了阴道给药和较大剂量米非司酮（组）的疗效较口服两种剂量给药组（）效果好，提高了药物流产的成功率（P0.05），而其他各组间比较无统计学意义和临床意义。本研究未计算相对危险降低率和绝对危险降低情况。腹痛开始时间、阴道流血量、胎儿平均排出时间、用药量和副反应发生率等均合并报道，如能将4组结果分别报道，将更有利于比较和说明剂量、给药途径等的作用。,59,6治疗效果的精确性如何？各效果评价指标间进行了统计学检验，给出了P值大小。 7是否报告了临床上所有的重要结果？是。作者报告了成功率、失败率、胎儿排除时间等各项疗效指标及副反应发生情况。 8研究结果是否能应用于自己的病人？该文详细介绍了药物的来源和用法、观察指标等。同时介绍了给药方便、副作用不严重等特点，可根据自己病人的情况选用。 9治疗可能得到的益处、害处及费用如何？阴道给药和较大剂量米非司酮可以使流产成功率达到94。未发生严重不良反应。药物费用如何文中未涉及。,60,结论：从以上评价结果可见，该研究满足大多数评价标准。采用随机对照试验设计，样本量较大，有明确的纳入和排除标准，各组可比性较好，随访率高。因此结果较为真实可信，是一项较好的研究。,61,The end,
