1、养血清脑颗粒治疗偏头痛的临床观察Clinical trial of YangXueQingNaoKeLi in treatment of migraine卫生部北京医院解放军总医院宣武医院中日友好医院北京大学第三医院同仁医院空军总医院武警总医院养血清脑颗粒是由天津天士力制药股份有限公司生产的国家三类新药，批准文号：（96）卫药准字Z84 号，具有明显的滋阴补血、平肝潜阳、活血通络、解除头晕、制止头痛的作用。2000 年 7 月至2001 年 2 月由卫生部北京医院、解放军总医院，宣武医院、中日友好医院、北京大学第三医院、同仁医院、空军总医院、武警总医院等 8 所医院神经科进行多中心、随机、双盲
2、、安慰剂对照，观察了 56 对偏头痛患者的疗效及其不良反应。双盲随机表由北京大学第一医院医学统计室设计和控制，并进行统计分析。资料和方法一、 一般资料性别：112 例中男性 42 例，女性 70 例（其中 1 例中断试验，2 例间断服药）二、 入组标准1、患者志愿参加，在知情同意书签字。2、有 5 次以上的发作。3、每次疼痛持续时间 472 小时。4、具有下列之中两个特征：（1）单侧；（2）搏动性；（3）中或重度；（4）因上下楼或类似活动加重。5、 至少具有下列的一项：（1）恶心和/或呕吐；（2）畏光和怕声6、具有下列条件之一：（1）发作频率3 次/ 月；（2）疼痛程度严重，影响工作学习；（3
3、）以往急救药物治疗无效或不良反应严重；注：以上 6 项中任何一项是“否”，就不能入组。三、排除标准1、其他疾病引起头痛2、 调查者认为患者有急性或难以控制疾病、严重心、肝、肾功能 异常。3、 孕妇4、 低血压患者5、 过敏体质和/或药物过敏史者6、患者 3 个月内参加了其他药物试验四、药品和给药方法1、 养血清脑颗粒，4.0 克/ 包，制成 8 粒胶囊。安慰剂制成同样外包装、同样质地的胶囊。由天津天士力制药股份有限公司提供。2、入组时开始服用 3 次/ 天，8 粒/ 次。连续 30 天给药或遵医嘱。五、 研究期间合并给药尽可能不用其他治疗药物，如镇痛剂、镇静剂、钙离子拮抗剂、麦角胺制剂等；疼痛
4、严重时，允许加用其他急性治疗药物，将所服用药物的名称、剂量、服用时间、疗效详细记录。六、 疗效评定指标1、疼痛程度分级法0 级：不痛。轻度：头痛，不影响工作及日常生活。中度：头痛，影响工作及日常生活。重度：头痛，影响工作及日常生活，并须卧床休息。2、量表测定法数字分级法（NRS）：010 的数字代表不同程度的疼痛， 0 为无痛，10 为最剧烈的疼痛，让患者自己圈出一个最能代表疼痛的数字。0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10无痛 剧烈疼痛1-3 为轻度， 4-6 为中度， 7-10 为重度。七、双盲随机设定1、采用随机排列区组法产生随机表。2、根据随机表进行双盲随机平行对照设计方案进行临
5、床验证。八、 统计方法1、应用 SPSS 软件进行统计分析2、根据资料性质、特点分别用 T 检验（T-TEST ）、秩和检验（RANK-TEST）及卡方检验（X 2-TEST）和精确概率法（exact probabilities method）进行统计处理。结 果一、 临床验证完成情况随机分组养血清脑颗粒治疗组与安慰剂组各 56 例，完成实验治疗组 56 例，安慰剂组 55 例，在治疗组中有 2 例为间断服药，安慰剂组中 1 例因副作用而中断治疗（见表 1）。表 1 偏头痛临床验证完成情况治疗组 安慰剂组例数 % 例数 % 合计随机分组 56 50.00 56 50.00 112完成实验 56
6、* 100 55 98.21 111中断实验 0 1 1.79 1安全性分析 56 100 55 98.21 111*两例间断服药 二、 一般资料：受试患者治疗组和安慰剂组 13 项一般资料的比较中除外伤史治疗组 1 例（1.79%）、安慰剂组 7 例1.（12.5%），P 0.10)但治疗组发作次数及持续时间亦有低于安慰剂组倾向，说明治疗药物服后即有减少偏头痛发作次数及减少发作时疼痛时间的作用（表 6）表 6 治疗后不同时期及总的发作情况比较治疗组 安慰剂组（天） X S min max X S min max Z P发作次数（次） 1.64 1.27 0 5 1.85 1.16 0 5 0
7、.89 0.371持续时间（小时） 19.11 30.99 0 144 23.36 33.98 0 190 1.59 0.11发作次数（次） 0.82 0.97 0 5 1.24 1.04 0 3 2.30 0.0210持续时间（小时） 6.42 13.95 0 72 15.32 27.10 0 168 2.78 0.005发作次数（次） 0.64 0.94 0 5 1.13 1.14 0 4 2.58 0.0120持续时间（小时） 5.50 14.85 0 76 12.52 18.81 0 72 3.28 0.001用药后总发作次数（次） 3.11 2.50 0 15 4.22 2.68 0
8、 11 2.16 0.03用药后总发作时间（小时） 31.03 47.96 0 216 51.20 73.77 0 430 2.86 0.004P 为秩和检验。2 两组治疗后与治疗前不同发作次数的疼痛改变时间和药物起效时间比较各次发作偏头痛的减轻及消失缩短时间治疗组均优于安慰剂组且有统计学意义。（表 7）表 7 治疗后各次发作次数中疼痛变化和药物起效时间比较减轻缩短（小时） 消失缩短（小时）治疗组 安慰剂组 治疗组 安慰剂组N x s N X sZ PN x s N x sZ P第一次 40 1.54 5.22 46 -0.31 1.41 2.08 0.04 39 4.80 15.82 46
9、-0.26 1.42 2.80 0.005第二次 34 2.20 5.46 44 0.08 2.18 2.81 0.005 33 6.33 16.92 44 0.26 2.37 3.69 0.001第三次 28 1.91 4.69 35 0.46 2.51 2.50 0.01 27 4.38 13.72 35 0.52 2.72 3.15 0.002第四次 14 1.86 2.74 26 0.72 2.82 2.12 0.03 14 3.23 3.25 26 0.93 3.55 2.61 0.009第五次 12 3.00 2.33 18 1.07 3.43 2.59 0.01 12 4.71
10、3.81 18 1.46 3.16 3.28 0.001药物起效时间*（小时）43 1.67 1.16 15 2.40 1.24 1.89 0.06*药物起效时间治疗组有快于安慰剂组倾向，但尚无统计学意义（P=0.06），可能安慰剂组仅 15 例，降低检验效能所致。3 两组治疗后两时期与治疗第一阶段及总发作情况与治疗前变化状况对比（表 8）治后 10 天及 20 天以上分别与治后 10 天前偏头痛减少的平均次数及平均减少的持续时间治疗组有优于安慰剂组的倾向，但尚无统计学意义。而治后总发作次数较治前平均减少次数及总持续时间减少情况治疗组均优于安慰剂组，且有高度统计学意义表 8 治疗后两时期与治疗
11、第一阶段及总发作情况与治前变化状况对比治疗组 安慰剂组 X S X S Z p* 发作次数（次） 0.82 1.28 0.62 1.27 0.75 0.45*10与 1比较变化 持续时间（小时） 12.69 26.82 8.05 19.14 0.82 0.41发作次数（次） 1.00 1.29 0.73 1.18 0.90 0.37*20与 1比较变化 持续时间（小时） 13.61 29.16 10.85 22.90 0.50 0.62总发作次数（次） 4.02 7.28 0.53 2.33 5.71 0.0001*治后与治前比较变化 总持续时间（小时） 69.38 106.69 16.93
12、64.34 5.03 0.0001*总发作次数减少率（%） 49 0.32 3 0.45 5.76 0.0001*对比指标为治后 1天分别减去治后 10及 20天的差值。或治前总发作情况-治后总发作情况差值*总发作次数减少率=（服药前总发作次数-服药后总发作次数）/服药前总次数100%*p 为秩和检验4 两组治疗后不同发作次数伴随症状消失率比较。除服药后第一次发作治疗组呕吐消失率优于安慰剂组，且有统计学意义（P70% 为显效。*安慰剂组总数为56例，其中1例中途退出，另1例服药前（一月内）总发作次数为0，故54例进入指标分析。*总有效率= 显效率+有效率五不良事件治疗组与安慰剂组不良事件的发生
13、例数分别为 3 例（5.4）和 1 例（1.79）。治疗组中 1 例面部小痤疮，观察两周后消失，未停药，2 例出现轻、中度胃痛、胃胀间断服药后消失。安慰剂组中有 1 例用药 5 天后出现重度胸闷、恶心而中断治疗。六、治疗前后体检变化比较治疗前后体检变化对比包括体温、脉搏、呼吸、血压和体重皆无明显的改变。七、治疗后实验室检查变化比较治疗前后实验室检查包括血尿常规、心、肝、肾功能测定皆无明显的变化。表10 两组服药后疗效比较讨 论偏头痛是一种反复发作的头痛，呈一侧或两侧疼痛，发作时常伴有恶心、呕吐。少数典型发作前有视觉、感觉、运动等先兆，有时有家族史。我国偏头痛患病率较西方国家低。我国 1983
14、年六个城市的流行病调查，城市偏头痛患病率为630/10 万，19841985 年 22 个省市、农村及少数民族地区的调查，患病率为 690/10 万，1986 年全国 29 省市的调查患病率为 985.2/10 万，偏头痛的发病机理一直有两个学说的争论即血管学说和神经学说，但目前更倾向于三叉神经学说。偏头痛在我国流行病调查虽然未发现有死亡率，但其频繁的发作会严重影响患者的身心健康、日常生活和工作。因此，从祖国医学中探索治疗偏头痛的药物是一个有 前途的途径。养血清脑颗粒的前期动物实验表明可有颈动脉血流增加，软脑膜毛细血管点数增多，血管口径变大，并可使家兔离体动脉对抗去甲肾上腺素影起的收缩，经镇痛
15、实验表明可使小鼠对电刺和辐射热导致的疼痛有缓解作用，上述作用可能对偏头痛的发病机制有一定的关联。本研究采用分层随机方法分组使治疗组与安慰剂组两组病人在一般情况：如性别、年龄、职业、文化程度、偏头痛家族史、止头痛药物史、发作前有无先兆、抽烟史、过敏史、合并用药史及如病人偏头痛与月经关系等方面基本相似；治前头痛表现、部位、性质、程度和伴随症状，头痛发作频率和持续时间亦相似。仅外伤史，安慰剂组7例（12.50%),治疗组1例（1.79%) ，差异有统计学意义；怕声：治疗组为17例（32.69%)，安慰剂组为8例（14.81%)(p0.05)，分析结果说明两组病人各因素基本均衡，使治疗组效果的分析具有
16、可比性。观察养血清脑颗粒组与安慰组用药后的疗效，用药后总发作次数、总发作时间、疼痛减轻，消失时间、总发作次数减少率，服药后与服药前比较，发作减少的次数及有效率的对比分析，养血清脑颗粒的效果均优于安慰剂组，且有统计学意义。治疗组和安慰剂组发生不良事件分别为 3 例（5.4%）和 1 例（1.79% ），治疗组 56 例皆完成观察，而安慰剂组有 1例中断治疗。治疗组和安慰剂组皆未发现明显的体格和实验室检查异常。小 结1、 养血清脑颗粒对偏头痛的治疗，治疗组比安慰剂组中较明显地减少总发作次数和总发作时间。治疗组和安慰剂组总发作次数减少率（%）分别为 4.90.32 和 30.45。统计学差异有显著性（P0.001）。2、 养血清脑颗粒对治疗组和安慰剂组中偏头痛伴随症状如恶心、呕吐、畏光、怕声的观察表明无明显差异。3、 养血清脑颗粒可用来治疗偏头痛，以减少发作次数和缩短发作时间，但对偏头痛的伴随症状的作用不大。（卫生部北京医院王新德教授执笔）
