1、第二十三章 药物在体内的转运和代谢转化药物在体内转运必须通过各种细胞膜。包围整个细胞外表的一层薄膜称为质膜，质膜一般称为细胞膜,真核细胞除了质膜外,还有包围各种细胞器的膜,如线粒体膜, 内质网膜, 溶酶体和核膜等,称为细胞内膜。质膜和细胞内膜统称为生物膜。生物膜主要由脂质与蛋白质构成的脂蛋白组成，脂质双层是生物膜的基本结构,在膜中的蛋白可作为泵、通道、转运的载体、药物和激素的受体,能量传送、抗原和结合于膜的酶等。脂质体是由磷脂组成的具有类似生物膜结构的多层同心脂质小泡，其形成是磷脂与水接触后由它们的极性基与疏水基的作用而排列成封闭式的多层脂质双层球形结构。常用超声波法, 微量注射法, 逆向蒸发
2、法等制备脂质体。用脂质体作为药物的载体可达到减少药物的毒性和抗原性,提高药物的组织特异性及有效浓度，延长药效的目的。脂质体作为药物载体的作用方式为：(1) 吸附：脂质体与细胞表面形成稳定的吸附结合而释放药物;(2)融合：脂质体与天然细胞膜有类似结构,在一定条件下,可互相融合而释入细胞内;(3)吞噬：脂质体进入体内后,主要聚集在骨髓、肝和脾脏等网状内皮系统,作为异物而被吞噬;(4)抗体-抗原结合：脂质体表面与特异抗体偶联，识别相应抗原,而定向作用于靶细胞。脂质体不仅作为药物的载体,也可作为酶的载体,并且可将一些不能经胃肠吸收或易被消化道破坏的药物(如肝素、胰岛素等),制成脂质体以供口服。生物膜是
3、高度选择性的通透屏障，可通过被动扩散、帮助扩散、主动转运、基因转位和胞饮方式转运。药物在体内的一般过程包括药物的吸收、分布、代谢转化和排泄,药物的代谢转化又名药物的生物转化（biotransformation）,是指体内正常不应有的外来有机化合物药物或毒物在体内进行的代谢转化。药物代谢转化主要在肝脏进行,在体内催化药物代谢转化的酶系称为药物代谢酶,其主要分布在肝细胞微粒体,其次是细胞可溶性部分。药物代谢转化可分为第一相反应和第二相反应（结合反应） 。第一相反应包括氧化,还原和水解反应。1.微粒体氧化酶系,存在于内质网,称为药物氧化酶系，它所催化的反应是在底物分子上加一个氧原子,因此也称为加单氧
4、酶（monooxygenase）或羟化酶,其作用特点为:(1)特异性低,对许多药物都有作用;(2)需要细胞色素 P450参与，cytP 450属于 b 族细胞色素，还原型 cytP450与 CO 结合后在 450nm有一强吸收峰；含有 NADPHcytP450还原酶，属于黄素酶，辅基为 FAD，催化 NADPH 与cytP450之间的电子传递；(4)以氧分子为受氢体； (5)不被 CN-所抑制,而能受 SKF-525A所抑制。加单氧酶参与药物、毒物的转化及体内的代谢（维生素 D3的羟化） ，能诱导合成。线粒体中还存在其它氧化酶系,如单胺氧化酶（monoamine oxidase, MAO）催化
5、胺类氧化脱氨基,但芳香环上的氨基不被作用,该酶存在于活性胺类生成、贮存和释放的部位。此外，胞液中有醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase， ADH）和醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase， ALDH） ，与辅酶 NAD+催化乙醇生成酸。微粒体乙醇氧化系统（ microsomal ethanol oxidizing system， MEOS）消耗 NADPH+H+而催化乙醇生成乙醛。 2.还原反应由醛酮还原酶催化，NADH 或 NADPH 提供氢，催化酮基或醛基还原为醇；许多化妆品和染料是偶氮化合物，肝细胞的偶氮或硝基化合物还原酶（存在微粒体，需要 NADH 或
6、NADPH 参与）分别使偶氮苯和硝基苯还原成胺。3.水解反应：如普鲁卡因、双香豆素醋酸乙酯、有机磷农药等在多种水解酶作用下生成水溶性增强羧酸。第二相反应是结合反应（conjugation reaction） ，在药物代谢转化中很普遍，是指药物或其它初步代谢物与内源性结合剂的结合反应，使药物毒性或活性降低和极性增加而易于排出。以葡萄糖醛酸（GA）结合反应为最常见，吗啡、可待因、类固醇等在体内由微粒体中的糖醛酸转移酶催化尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDP-glucuronyl transferases，UDPGA）进行反应，使其水溶性增加，易于排泄。除肝脏外，肾、肠粘膜也能进行葡萄糖醛酸结合反应。含羟基
7、化合物或芳香族胺类的氨基可发生硫酸盐结合反应，生成硫酸酯化合物，在此结合反应中硫酸盐必须先与 ATP 反应生成活性硫酸供体-即 3-磷酸腺苷 5-磷酸硫酸（PAPS） ，GA 和硫酸盐结合反应有竞争性抑制作用，但因硫酸盐来源少，易发生饱和。许多卤代化合物和环氧化合物可与 GSH 结合，该结合物主要从胆汁排泄，或进一步代谢，再乙酰化后生成硫醚尿酸随尿排出。乙酰结合反应是多种芳香胺的结合形式，通常磺胺乙酰化即失去抗菌活性，水溶性反而降低，在乙酰化结合反应中结合剂必先活化为乙酰 CoA。许多酚、胺类药物如儿茶酚胺等可在体内进行甲基结合反应，甲基化反应中的甲基来自 S-腺苷甲硫氨酸（SAM） ，且常发
8、生在 O、S、N原子上。另外，许多的氨基酸，如甘氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、赖氨酸等也可作为结合剂。影响药物代谢转化的因素有多种。1.药物代谢的抑制剂，包括非医用药物（如没食子酸、SKF-525A）和药物的抑制剂（如双香豆素可抑制对苯妥因、甲硫丁脲分解的抑制作用） 。2.药物代谢的诱导剂，药物代谢的诱导剂多数是脂溶性化合物，并且是非特异性的。它可加强药物的代谢转化。一般来说药物经过代谢，活性或毒性降低，此类药物代谢酶诱导剂可促进其活性或毒性降低，如药物代谢的诱导剂对药物代谢影响的实验-先给予动物苯巴比妥，再予以有机磷杀虫剂，结果可降低有机磷的毒性；而有些药物经过代谢转化后其活性或毒性反而增加，故临床用药有配伍禁忌。3.药物的代谢转化受种族、个体、性别、年龄、营养状态、给药途径及病理情况等差异的影响。药物口服或腹腔注射等给药途径也影响药物在肝脏的代谢。此外，食物的成分对药物代谢同样产生影响。药物在体内的代谢转化具有重要意义，清除外来异物，经代谢转化后药物的活性或毒性发生改变，如水合三氯乙醛、百浪多息等活性增高。可待因、吗啡活性或毒性改变不大。体内生理活性物质的灭活；通过研究药物在体内的代谢寻找新的合成药和改善药效。随着技术手段的不断进步，可进一步对某些发病机制进行解释。总之，药物代谢的研究一方面可为临床用药提供合理的用药依据，另一方面为药物作用机制、构效关系以及寻找新药建立理论基础。
