1、首都医科大学附属 北京天坛医院儿科 高宝勤,痉挛性脑性瘫痪患儿的 肉毒毒素治疗,准确诊断 治疗方法选择 肉毒毒素应用 治疗结果评价,需关注的问题,1988、9佳木斯脑瘫会议： 脑性瘫痪（脑瘫）cerebral palsy 生后一个月内 多种原因引起的非进行性中枢神经损伤 运动障碍 姿势异常 伴随症状：智力障碍、抽搐、视力、听力障碍等,脑性瘫痪定义：,Cerebral palsy is an umbrella-like term used to describe a group of chronic disorders impairing control of movement that app
2、ear in the first few years of life and generally do not worsen over time. ( NINDS, National Institute of Neurological Disorders and Stroke),Definition:,Definition of cerebral palsy(Dev Med Child Neurol 1998 Aug;40:520)：A heterogeneous group of nonprogressive motor disorders caused by chronic brain i
3、njuries that originate in the prenatal period, or first few years of life.,不同历史阶段人们对该疾病的认识：,人名Kurland（1957）Phelps（1948),定义随意运动有障碍,其原因由于脑各部病变引起的状态之总称受孕到新生儿（生后1个月内）间，有种种不定或原因不明的中枢性运动功能障碍者其异常在婴儿期（满2岁）终于发现的。要排除已知疾病和进行性疾病。,人名 定义,Little Clnb Memorandnm （1959）福山 （1961）,人生的初期（early year of life）由大脑非进行性病变所致的
4、永存的，然而可变化的运动及体征的异常。婴儿性的运动支配已持续存在，如在智力低下见到的那样，不看作脑性瘫痪妊娠到新生儿期（生后1个月内）之间，基于大脑非进行性病变所致的永存的、可变化的运动及肢体障碍的异常患儿。其症状要在2岁前发现。除外进行性疾病、一过性运动障碍和将来可能正常化的运动发育落后,人名 定义,Edindurgn Meeting （1964）Berlin Meeting （1966）,未成熟脑的缺陷乃至病变而引起的运动和体位的异常，但要除外持续性的、进行性疾病而致者，以及智力低下而致者 脑性瘫痪是完成成长发育以前，由于脑功能障碍而致永久的，然而可变化的体位运动异常。常合并其他障碍,文部
5、省研究班厚生省脑性麻痹研究班 （1968）,脑侵袭后遗症 发育期由于种种原因而致的非进行性中枢性运动障碍妊娠到新生儿期之间而致的脑非进行性病变为基础，永存的，但可以变化的运动和姿势异常。其症状在2岁前出现。应除外进行性疾病所致，和一过性运动障碍，以及将来可能正常化的运动发育落后,人名 定义,概况: 脑性瘫痪的历史Metlinger （1497） Felix-Ware（1656） Andry.N （1741） Willian John little（1810-1894）-Royal Orthopedic Hospital-整形外科,脑性瘫痪的历史 （Little-Royal Orthopoedi
6、c Hospital1810-1894） 外科手术 徒手较征 按摩温浴 涂油 器具,伴随障碍：智力 听力 视力 语言 （Little-Royal Orthopedic Hospital 1810-1894 ）,脑性瘫痪的历史,发病率国际: 1 - 5 中国: 1.8- 4 苏联: 2.2- 3.3 瑞典: 1.4- 2.0,早产 产伤 围产期窒息 核黄疸等疾病 存活的高危新生儿 胚胎发育生物学,病因,脑性瘫痪因其类型，受损部位不同而其临床表现多种多样。 姿势异常、运动障碍。 智力低下(30-50%) 癫痫(25-50%) 视力异常、听力障碍 语言、认知、行为异常,临床表现,脑瘫各关节常见畸形,
7、髋：屈髋、内收髋（行路时“翘屁股”） 膝：屈膝、膝反张、髌骨高位、小腿内旋 踝：跖屈、背伸角小、内翻、外翻 足：扁平足（外翻）、有足弓（内翻） 肘：肘内翻（屈肘） 腕：垂腕、屈指（直臂外旋时著）,脑性瘫痪分型,A total of 5412 treated CP： 93 (1.72%) Boys ：girls = 62 (66.7%) ： 30 (33.3%) respetively. Bangladesh Med Res Counc Bull. 2006 Aug;32(2):38-42.Links.Khan MS, Moyeenuzzaman M, Islam MQ. Deptt. of P
8、hysical Medicine and Rehabilitation, BIRDEM, Dhaka.,quadriplegic type ： 44 (47.3%) diplegic type ：29 (31.1%)； hemiplegic type： 15 (16.1%) athetoid type 1 (1%). Associated disabilities were： mental retardation (45.1%), convulsive disorders (38.7%), speech disorders (49.4%), hearing impairment (13.9%)
9、, visual problem (8.6%) squint (26.8%). Spastic quadriplegia was the mostsevere form with multiple disabilities found in our study,功 能 分 类,Gross Motor Function Classification System(GMFCS)分类7 级 坐，无需帮助，上肢自由活动；地板上坐或站无需成人帮助；独立行走无需帮助 级 坐，无需帮助，但上肢不扶物体时身体平衡有一定困难；在件事地面上可站立；交替爬行；扶走 级 独坐或需一定帮助；爬行但姿势不正，常不能交替爬
10、行；扶站；室内短距离扶走 级 扶坐；扶站；非交替性短距离爬行 级 不能抬头，坐立时躯干不直；所有运动功能破坏，无帮助下不能运动。,偏瘫 四肢瘫 双下肢瘫 不对称两侧瘫 三肢瘫,Classification of infantile cerebral palsy according to locatization and ranking of neurological findings,脑瘫肌萎缩机理外周神经 肌肉（过渡消耗）,逆向营养,营养,肌痉挛萎缩,神经失营养,EEG CT MRI MEG EKG Liver function Others:,辅 助 检 查,病因诊断：病史（尤其围产期）
11、体格检查：一般检查、神经科检查 视、听觉检查 脑电图检查：以发现有无癫痫 头颅影像学检查,诊断,颅神经 各种反射 肌力、肌张力,软瘫(外周神经损伤、中枢特定部位） 脊肌萎缩症（spinal muscular atrophies) 遗传性运动感觉神经病（HSMN, Charcot-Marie-Tooth disease) 智力低下 先天性肌病(congenital myopathy) 肌无力综合征（CMS,myasthenic) 其它： Wilsoms disease ; Hallervorden-spatz,鉴别诊断,先天性肌病 (congenital myopathy),遗传：显性或隐性 表
12、现：肌无力 张力低下 运动减少 运动发育迟缓 张嘴 面部拉长 高腭弓 胸部凹陷 脊柱侧弯,隐袭起病 鹤腿，弓形足，足下垂 腱反射消失 神经电生理：MNCV, 减慢 神经病理：腓肠神经洋葱秋样特征,遗传性运动感觉神经病(腓骨肌萎缩症） （HSMN, Charcot-Marie-Tooth disease),Picture 1. typical of hereditary neuralgic amyotrophy (HNA) and hereditary neuropathy with predisposition to pressure palsies (HNPP) but are also a
13、ssociated with certain MPZ mutations in Charcot-Marie-Tooth disease type 1B (CMT1B). (A) Semithin cross-section shows myelinated nerve fiber loss with scattered onion bulbs (arrowheads). Several myelinated fibers have a thick myelin sheath and an irregular contour (large arrow). (B) Semithin longitu
14、dinal section demonstrating tomaculae in continuity with myelinated fibers. The myelin sheath is inappropriately thin, probably as a result of segmental remyelination or hypomyelination. (C) Teased myelinated nerve fiber containing tomaculae that consist of globular expansions of myelin measuring 30
15、-50 in length.,常染隐性 SMA 1型 发病18个月 30岁后失去独站能力肌张力低下 腱反射减弱或消失CPK:正常，EMG：纤颤等失神经肌电位；活组织检查：周围失神经改变,脊肌萎缩症（spinal muscular atrophies),家族性 突触前、间隙、后膜（乙酰胆碱） 新生儿 眼肌 呼吸肌 EMG : 低频重刺激出现递减慢反应或异常Jitter (单纤维肌电图颤抖)电位,肌无力综合征（CMS,myasthenic),无病因治疗方法 目前治疗方法：(改善运动功能、姿势矫正) 早期发现、早期治疗 家庭训练和医生指导相结合 矫形器的应用 躯体、技能、言语功能训练 理疗、针灸、按
16、摩 康复训练 药物、手术治疗,治疗（1）,神經阻断nerve block 酚phenol 酒精 副作用 肌肉皮肤坏死、剧烈疼痛，不能选择个别肌肉接受治疗 感觉神经导致感觉障碍或丧失A型肉毒毒素（BTX-A),治 疗,肉毒毒素A治疗（Botulinum toxin A） 机理 适应症 禁忌症,治 疗,A型肉毒毒素肌肉注射联合康复训练治疗小儿痉挛型脑性瘫痪的探索； A型肉毒毒素联合自家康复训练治疗小儿痉挛型脑性瘫痪的经济学价值,BTX-A作用机理 BTX-A作用于突触前膜 抑制Ach释放 突触后膜上Ach受体结合的Ach减少 导致肌肉紧张性下降，肌张力降低 疗效可持续3-6月。,治 疗,脑瘫治疗间
17、接机理运动改善 增强信心接触外界事物增多 大脑兴奋性提高,促进大脑发育,降低肌张力 增加肌纤维长度 拮抗肌肌力改善 BTX-A注射后发挥作用时间: 1272小时起作用1 电生理学已经证实，BTX-A注射后局部肌肉混合动作电位从注射后48小事开始下降， 下降的最高峰时期为13周 药效持续时间波动范围较大，为3周至6个月2。往往第一周出现戏剧性的效果2,BTX-A应用于小儿脑瘫治疗的实践,改善关节活动度 改善步态 改善肌力平衡,适应症,痉挛型肌张力障碍， 运动功能障碍主要是由于主动肌与拮抗肌力量失衡所致， 痉挛的主动肌相当有力且可识别。若痉挛肌肉松弛，拮抗肌力足以控制活动，或是关节活动范围适当增加
18、后拮抗肌有恢复收缩的力量。 早期治疗是关键：一旦形成固定性关节畸形等则很难矫正,适应症,肌张力增高 锥体束病变 锥体外系疾患 小脑疾患 脑干疾患 周围神经疾患,适应症,锥体束病变 皮质脊髓束、皮质核束受损 下行性抑制的释放性症状 运动神经元兴奋性增强 肌张力增高，反射亢进 肢体对被动活动的抵抗力增加 触摸受累及的肌肉可呈明显的“僵硬”感,适应症,锥体外系疾患 扭转痉挛:肌张力增高，四肢躯干甚至全身的剧烈而不自主的扭转为特征。 Parkinson病 Huntington舞蹈病 药物性肌张力异常： 急性:用药后不久即出现。颈、头部肌肉。 迟发性 ：常发生于服用精神抑制药 ，数周、数月或数年后发生。
19、,适应症,小脑疾患: 两侧广泛小脑病变时：有时可见肌张力增高 橄榄小脑萎缩症：有时呈现Parkinson型肌强直，提示与大脑基底核有关结构损害。,适应症,脑干疾患 中脑病损时表现肌强直，属于去大脑强直的一种 四肢的近端明显，通常在伸肌群上肢伸直，腕屈曲并内收 下肢伸直，内旋内收 。 鉴别 去皮质强直 前臂屈曲位，其他表现与去中脑强直相同。,适应症,周围神经疾患 肌张力减低。 面神经麻痹恢复不全的情况下，可以出现面肌肌张力增高，即表现为面肌痉挛。 周围神经的附近炎症、肿瘤等病变，对周围神经产生刺激现象时，出现肌张力增高 这种肌张力增高大多属于防御性肌张力增高。,脑性瘫痪 颅脑外伤、颅脑术后 脑血
20、管病后遗症 脑炎的部分后遗症 肌强直 儿童震颤麻痹综合症 脊髓损伤等均可引起肢体肌肉痉挛。,常见疾病,在儿童患者中，脑性瘫痪是引起肌肉痉挛的一个最重要的原因。发病率较高，我国的发病率为1.84，其中痉挛型约占脑性瘫痪的60%70%，该型较常见的显著特征即是肌肉痉挛。,禁忌症及副作用,发烧、急性传染病者缓用 神经肌肉接头传递障碍疾病：如格林-巴利综合征、重症肌无力 心肌疾病、心力衰竭、肝功能障碍、重症肺炎、活动性肺结核 出凝血障碍等血液病慎用,氨基糖甙类抗生素（如新霉素、卡那霉素、庆大霉素）、青霉胺等，不仅能够直接干扰乙酰胆碱的释放，而且还可通过突触后阻滞而抑制神经肌肉传递，会加强BTX-A的作
21、用，也须尽量避免同时应用。,禁忌症及副作用,禁忌症及副作用,Sarcoidal granulomas following injections of botulic toxin A (Botox) for corrections of wrinkles Ann Dermatol Venereol. 2006 Jan;133(1):43-5. Links J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2008 Jan 17. Epub ahead of print LinksAtrophy of the intrinsic musculature of the hands ass
22、ociated with the use of botulinum toxin-A injections,禁忌症及副作用,A report of a case of severe dysphagia in a 29-yr-old woman with cerebral palsy after she was injected with botulinum toxin B Neurol.2006Apr;34(4):285-90.,BTX-A的用量中毒剂量,BTX-A至今尚无统一的用量、浓度标准 文献推荐剂量为13/kg/每组肌群3，最大总剂量6/次注射。 Bacher等【4】研究认为用量达20/
23、kg时，疗效更明显 也有的作者研究发现用较大剂量其患儿运动功能并未达到预期疗效，他们推测于药物扩散至拮抗肌有关，但至今尚无有力的实验依据支持。 BTX-A的在人类致死剂量尚无充分证据，根据猴的实验，推测一个70公斤人肠外给药，其致死剂量3000约合4.3ug【5】。Stephen 等从猴实验推测一个70公斤的人，BTX-A静脉或肌肉给药致死量为0.09-0.15ug,呼吸道吸入致死量为0.70-0.90ug, 口服致死量为79ug,High dose btx-A for the treatment of children with cerebral palsy,Patients： 929. A
24、ges: 6 months to 21 years Follow-up adverse events (AEs)： with a mean time to AE assessment of 6.5 weeks (SD 3.38). Dev Med Child Neurol. 2007 Nov;49(11): Washington University,High dose btx-A for the treatment of children with cerebral palsy,The overall AE occurrence: 4.2%. Standard doses of BTX-A
25、had side-effect occurrences of 3.9% for 5 to 10 units/kg and 7.6% for 10 to 15 units/kg. Among higher doses (15-20 units/kg and 20-25 units/kg) the AE occurrence was 3.5% and 8.6% respectively. No patient developed botulism. AEs were randomly distributed across dosing groups, CP etiologies, clinical
26、 phenotypes, ambulatory status, and treatment duration. Conclusion: that higher dose BTX-A is safe in children with a spectrum of CP phenotypes and are well tolerated over time.,Repeat injection of botulinum toxin A is safe and effective for upper limb movement and function in children with cerebral
27、 palsyDev Med Child Neurol. 2007 Nov;49(11):823-9.,手触摸 B超 CT EMG,注射点定位,BTX-A用量仅供参考,最大剂量：3-6 U/KG；最小剂量：1-2U/KG。 马蹄足： 腓肠肌 u/kg； 比目鱼肌： u/kg； 胫后肌： u/kg； 胫前肌： 1u/kg； 指长屈肌、拇长屈肌： u/kg； 拇短屈肌： 0.5u/kg。 大腿内收： 内收肌： u/kg； 长收肌： u/kg； 短收肌： u/kg.,BTX-A用量仅供参考,髋屈： 髋肌 u/kg， 腰直肌 u/kg； 膝僵直：股四头肌 u/kg 肘屈： 肱桡肌 u/kg， 肱二头肌
28、u/kg 肱肌 u/kg 前臂旋前： 旋前方肌 u/kg 旋前圆肌 u-u /kg 腕屈： 尺侧腕屈肌 u/kg 桡侧腕曲肌 u/kg,以下情况相对适当增加 药物剂量以增强疗效,（1）肌肉体积相对较大； （2）痉挛程度相对较重； （3）涉及多块肌肉； （4）肌肉、关节正常时担负的功能相对较强； （5）患儿体重相对较大。,效果暂时性：治疗效果随时间逐步逆转，局部注射肉毒毒素缓解肌张力增高只是暂时的。 必须结合其它有效治疗：如小儿神经、矫形科、康复科的密切配合治疗，矫正畸形、提高肌力、运动技能，才能保持持续的效果,强调综合治疗:,强调综合治疗,electrophysiological with B
29、TX-Abenefits in terms of reduction of spasticity. Yonsei Med J. 2008 Aug 31;49(4):545-52.,强调综合治疗,Physical therapy intervention for children with cerebral palsy after BtA injections. Pediatr Phys Ther. 2003 Winter;15(4):204-15.,不良反应及安全性问题,注射部位疼痛较常见 一过性步态不稳、跌倒：肌力突然下降 不良反应：可逆性、暂时性，程度较轻。 无全身性或系统性副作用发生：（
30、1）不通过血脑屏障，（2）不影响其他递质释放（3）极小部分毒素可以经过血液循环清除 应短期观察副作用,注射技巧,约束带固定 强调无菌操作 选择合适的细针头 注射中一定要回吸 避开大血管走行部位 缓慢推入药液，密切观察患者不良反应，,上肢注射方法,肱二头肌 前臂屈肌群,下肢注射方法,大腿内收肌群 腓肠肌闭目鱼肌 胫骨后肌,几种特殊情况：Apparent equinus:髂腰肌、腘绳肌 单纯足内翻： 胫骨后肌 单纯足外翻： 腓骨肌,Selective blocking of the anterior branch of the obturator nerve with 5% aqueous phe
31、nol can safely and effectively control adductor spasticity in children with cerebral palsy. Am J Phys Med Rehabil. 2007 Oct 29.,Physical Rating Scale(PRS)法 Tarlov 分级评定法 Ashworth分级评定法 步态分析仪,治疗效果评价系统,Physical Rating Scale(PRS)法,0级：完全瘫痪，不能做任何运动；1级：严重瘫痪，不能支撑身体，可以有轻微的运动，但不能做类似于爬行动作；2 级: 瘫痪，不能支撑身体，但能够做爬行动
32、作； 3 级：轻度瘫痪，能够支撑身体，步态不稳，有跛行；4级：无瘫痪，行走自如,Tarlov 分级评定法,0级：无肌张力增高，大鼠活动自如； 1级：轻度肌张力增高，在屈伸过程中出现一过性停顿；2级：明显肌张力增高，但肢体尚易屈伸，有轻度共济失调；3级：明显肌张力增高，被动活动困难，有中度共济失调； 4级：肢体屈伸受限，有重度共济失调,Ashworth分级评定法,步态分析仪评定,步态分析仪评定,神经末梢在BTX-A注射后神经在解剖上仍与肌肉接触，运动轴突并未消失， 肌肉释放生长因子，运动终板增大，从终板本身、轴突末梢部分和邻近的朗飞氏结开始发芽，并进入肌肉，单一肌肉纤维上运动终板数目在增加，单一运动轴突神经支配的纤维数目也在增加，而且单一肌肉纤维可有多个运动轴突的神经支配，这种现象自注射后第28天出现，约需90天时间重建神经肌肉间的功能联系32。,神经末梢生芽（nerve terminal sprouting注射后30天),概 述,选择性脊神经后根切断术（SPR）治疗痉挛性脑瘫有效的外科治疗手断。它可以综合地减弱总的肢体痉孪状况，从而根本的改变了传统的外科治疗只解决单一肌肉或单一关节畸形，单一神经支配区的肌肉痉孪状态。,癫痫的治疗 眼科 听力 精神、心理治疗 弱智教育 统合训练等,并发症的治疗,癫痫的治疗： 抗癫痫药物选择 综合治疗 AED进展,
