1、癌痛治疗药物的合理选择及滴定策略,浅谈癌痛药物治疗的科学与艺术,癌痛治疗药物的合理选择及滴定策略,主要内容,European Association for Palliative Care (EAPC)对癌痛治疗现状的评价,“缓解癌痛的关键在于合理应用阿片类镇痛药物，但目前指导临床实践的证据却匮乏得令人震惊”,”阶梯镇痛是1986年WHO癌痛指南的核心，尽管已获全球性认可，但由于缺乏对有关证据和知识的不断更新，加之阿片类药物在可获得性方面遭遇的困难，妨碍了癌痛的有效缓解”,“在癌痛治疗领域，开展随机对照研究面临着诸多困难，因此目前缺乏强有力的循证医学证据可供参考“,临床常用的镇痛药物,非甾体抗
2、炎药(NSAID)- COX-1抑制剂：吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等- COX-2抑制剂：对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、赛洛昔布等 中枢镇痛药：曲马多 阿片类药：可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、 盐酸二氢埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡 其他辅助用药 - 皮质激素类药物：强的松、强的松龙、氟美松 - 抗惊厥药物：卡马西平、加巴喷丁 - 三环类抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、多虑平(多赛平)、氯丙咪嗪等,药物止痛治疗原则(WHO癌痛三阶梯止痛治疗指南),阿片类药物- 控缓释剂型- 即释剂型 + NSAIDs + 辅助用药,针对不同患者的“三阶梯”止痛治疗新设
3、想,Fine PG. Anesth Analg 2005;100:183-8.,轻到中度疼痛,中到重度疼痛或疼痛没有得到控制,第一阶梯(轻度癌痛)用药,规律口服对乙酰氨基酚或其它NSAIDs 可配合使用第二阶梯药物(弱/强阿片类药物)- 可待因- 曲马多- 羟考酮- 羟可酮- 氢吗啡酮 也可使用低剂量强阿片类药物,非甾体类药物有封顶效应，即有日限量，再增加剂量不会增加疗效反而增加副反应 因此如果疼痛继续加重，需要换用或加用阿片类药物,NSAIDs镇痛剂量的天花板效应,NSAIDs的胃肠道副作用,英国COX1抑制剂导致消化道出血每年2000人,内镜下 消化道溃疡,症状性溃疡,出血性溃疡,美国25
4、0000名连续两个月使用NSAIDs的报告,致死性 出血性溃疡,20%,1/70,1/150,1/1200,NSAIDs的心血管副作用,NSAIDs增加患者发生心血管事件(如心脏病发作和中风)的相对危险性 尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察 美国FDA对长期应用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人的使用以及对COX2抑制剂的心血管反应提出警告，并规定对所有该类药物需加黑框警告,对乙酰氨基酚的肝毒性,警惕迟发型肝脏毒性及胆汁淤积 即时和延时两种肝损害，延时危害更大、更易被忽略 通常发生在连续应用、剂量大于2-4g/日或原有肝功能损害者 建议处方：- 成人常用量：0.3-0.6g/次，每4小时1
5、次，4次/日，不宜超过2g/日退热疗程一般不超过5天，镇痛不宜超过10天- 儿童常用量：口服，按体重10-15mg/kg/次或按体表面积1.5g/m2/次，1次/4-6小时；12岁以下的小儿不超过5次/24小时。疗程不超过5天,第二阶梯用药,适宜人群：- 轻至中度疼痛患者- 规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药疼痛仍控制不佳 NSAID类药物联合第二阶梯药物(可待因、曲马多)：不增加副作用的基础上提高镇痛效果 低剂量第三阶梯药物(如吗啡或羟考酮)也可作为第二阶梯的替代药物,强阿片类药物前移,Lancet Oncol. 2012;13:e58-68.,*最初定义为弱阿片类药物,WHO-2阶梯
6、阿片类药物*用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者,目前的欧洲共识,第三阶梯用药,强阿片类药物无“好坏”之分，但有适宜之别；吗啡的疗效与其它阿片类药物相比，并无特别过人之处 口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛效果无明显差异，均可推荐作为首选第三阶梯阿片药物用于中重度癌痛的治疗 一些传统阿片类药物(羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮等)，已研制了许多新剂型，在全球范围内的可获得性得到了明显改善,慢性疼痛不提倡使用哌替啶,弱：镇痛作用仅为吗啡的1/10 长：体内代谢半衰期13-18小时 短：作用时间仅2.5-3.5小时 易产生流弊 代谢产物去甲哌替啶很弱，毒性增强了1倍，主要为 - 轻者：烦躁、焦虑、肌
7、颤、抽搐全身 - 重者：癫痫大发作中枢 - 心脏：致命性正性频率：心率加快负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压,长期使用对人体危害严重不符合三阶梯止痛原则不符合全球麻醉药品消耗潮流严防流弊,为什么不推荐长期使用即释吗啡？,NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量,配角抢戏变主角,贴剂(芬太尼)不宜首选,影响因素较多，不易掌控， 如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响,NCC
8、N成人癌痛指南警示 发热、用热灯或电热毯加热， 会加速芬太尼贴剂的释放,不作为首选 只能用于阿片耐受患者(二线) 不能口服者可作为首选(一线) 缓慢起效 不易调整剂量,芬太尼贴剂的欠缺 易脱落，出汗、洗浴需小心 皮肤过敏红、肿、痒 需要标记时间,芬太尼贴剂只能用于“阿片类药物耐受“的情况，对不能口服者应作为首选 口服吗啡日剂量60mg/日，或口服羟考酮：30mg/日，或其它剂量相当的阿片类药物，至少一周或更长时间 FDA is looking into reports of death and other serious side effects from overdoses of the n
9、arcotic fentanyl in patients using the fentanyl transdermal skin patches for pain control. Directions for using the fentanyl skin patch must be followed exactly to prevent death or other severe side effects that can happen from using too much (overdosing) fentanyl.,1. 芬太尼透皮贴剂英文说明书 2. Volume 2,lssue
10、2 September 2008 from MHRA and CHM,芬太尼贴剂的定位,NCCN指南：合理选择阿片类药物,卫生部办公厅文件： GPM阿片类镇痛药物的使用方法,短效阿片类：吗啡即释片 长效阿片类：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等 慢性癌痛治疗，阿片受体激动剂类药物 维持用阿片类药首选口服给药途径，有明确指征时可选用透皮吸收给药，合并临时皮下注射，必要时可自控镇痛给药,卫生部办公厅文件. 卫办医政发2011161号,主要内容,羟考酮对受体作用更强,受体在内脏痛中地位非常重要，尤其在周围神经，缺乏受体的小鼠易患肠炎 外周受体激动剂显效，不引起中枢样的不良反应 受体激动剂不会
11、抑制肠道蠕动或引起便秘 受体激动剂在急性炎症时，几乎不损伤胃粘膜，还有很好的保护作用，优于受体激动剂 受体在慢性内脏炎症时较受体更易上调,内脏痛与受体关系密切,内脏痛的特点及性质,弥散牵涉痛：内脏痛的独特表现，是中枢痛觉加工使疼痛范围扩展的结果，是中枢神经系统敏化的重要临床指标 敏化(放大)作用：外周损伤后逆行导致中枢神经有所改变，使传入信号强度比实际大得多 钝痛或绞痛：周围脏器肿瘤浸润或空腔脏器扩张引起内脏伤害性疼痛 部位不确切，性质难描述：部分患者(老人、儿童等特殊群体)对疼痛与不适区分困难 受情感及植物神经功能障碍的影响 加重因素：内脏炎症加重患处及邻近组织的疼痛反应,NCCN：羟考酮对
12、神经病理痛的镇痛作用,奥施康定有效缓解中重度癌性神经病理痛,Antonio Gatti, et al. Eur Neurol 2009; 61:129-37.,奥施康定联合普瑞巴林治疗中重度癌性神经病理痛疗效显著， 平均NRS值比治疗前降低了80%，且两药的平均剂量分别减少22%和51%,意大利11所疼痛治疗病房409例中重度神经病理痛癌症患者(6个月) 疗效和安全性研究,联合优势,主要内容,AcroContin缓释技术：药物双相释放,约38%的药物快速释放，快速起效,约62%的药物缓慢释放，持久镇痛,盐酸羟考酮,AcroContin技术,奥施康定片,Mandema Jw et al. Br
13、J Pharmacol 1996;42:747-56,奥施康定血药浓度更平稳,Mandema Jw et al. Br J Pharmacol 1996;42:747-56,即释型药物,普通控释型药物,奥施康定 (采用AcroContin技术),血药浓度,小时,Mandema JW et al. Br J Pharmacol 1996; 42:747-56. 梁文权生物药剂学与药物动力学,奥施康定血药浓度平稳且无“峰谷”现象,奥施康定起效快、滴定快,Hongming Pan, et al. Clin Drug Invest 2007; 27(4): 259-67.,82.4%患者在2天内完成剂
14、量滴定,奥施康定不良反应可耐受,Martin E. Hale, et al. The Clinical Journal of Pain.1999; 15(3):179-83.,双盲、交叉、对照研究：奥施康定治疗57例慢性中重度腰背痛患者 患者分别给予羟考酮控释和即释剂型，剂量滴定10天，双盲、交叉治疗4-7天 除便秘外，其余不良反应发生率均随治疗时间的延长而下降,慢性疼痛长期服用奥施康定安全性良好,随机、双盲、安慰剂对照研究： 奥施康定长期治疗106例中重度慢性疼痛患者不良反应评估结果,Smifotd H, et al. Arch Intern Med. 2000;16(27):853-60.
15、,四种典型不良反应便秘、嗜睡、恶心、瘙痒均随治疗时间延长而显著减少(p0.001),0 12 24 36 48 60 72,0 12 24 36 48 60 72 周,Broad： 广谱 对各种类型疼痛均有效 Easy： 方便 方便疼痛评估和剂量调整 Speedy： 快速 1小时内快速缓解疼痛 Tolerant： 耐受 不良反应小，耐受性好,奥施康定,主要内容,为什么要进行滴定？,1,2,3,4,充分、迅速控制疼痛,确定药物合理治疗剂量,确保不同药物及剂型转换的平稳过渡,全程掌握疼痛的解救量,何时需要滴定?,未用过阿片类药物的患者需要阿片类药物治疗 对弱阿片类药物疗效不满意，需要强阿片类药物治
16、疗的患者 已经接受强阿片类药物的患者由于疼痛强度增加或出现新的急性痛，需要更高剂量 由于之前长期的用药不足，需要高强度的快速干预的患者,Mercadante S. European Journal of Pain. 2007,阿片滴定 - 关键在选择,一、选择适宜的药物和剂型,EAPC2012指南推荐： 即释或缓释口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮都可用于阿片滴定,二、选择简便有效的给药途径,需考虑的因素,疼痛和 治疗需求,起效和 达峰时间,简便性 安全性,口服给药 仍首选,三、选择恰当的起始剂量,判断有无阿片耐受是确定起始剂量的依据,阿片未耐受者,吗啡5-15/2-5mg(口服/静脉)或其他等效药物
17、,阿片耐受者,按每日总量的110-120%,兼顾年龄、肝肾功能、体能状态、既往治疗的反应等因素,NCCN即释吗啡（口服和静脉）滴定策略,2-3次评估及治疗后如疼痛仍不缓解，考虑疼痛会诊或改变给药途径,以即释阿片药物为基础的滴定方法,优势：便宜 劣势： 每日使用56次吗啡剂量是很麻烦的事情（对于医生和患者，包括患者家属）患者对过度服药的认知(频繁服用药物)使患者丧失治疗信心患者依从性较差，不配合治疗,Ferrel et al. Assessment and treatment of cancer pain. Seattle: IASP Press, 1998 Fincke et al. J Ge
18、n Intern Med 1998,NCCN成人癌痛指南(中国版)提出：,EAPC2012指南推荐,即释或缓释口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮都可用于阿片滴定,利用奥施康定进行滴定的依据,奥施康定作为口服制剂，符合WHO三阶梯的口服首选 奥施康定兼有速释和缓释特点，起效时间和达峰时间与速释吗啡相似，在此基础上用即释吗啡滴定更简单，实用，迅速 奥施康定的缓释部分药物浓度呈平台状态，持续镇痛12小时，在此基础上，用速释药物进一步滴定，有助于加速滴定的完成 用奥施康定滴定，步骤简单，容易掌握，便于普及,如何使用奥施康定进行剂量滴定？,阿片滴定策略（EAPC/ESMO /SIGN）,滴定效果,国内滴定研究表
19、明：90%的患者仅需1-2轮滴定至完全无痛，没有患者滴定超过4轮(4小时),滴定总结,正确的阿片药物滴定方法非常重要 滴定的关键点包括：选择合适的药物、给药途径和起始剂量 以奥施康定为基础的滴定方法简单、有效、安全,主要内容,癌痛治疗的基本精神：无痛,以人为本，以仁为本 让癌症患者无痛维护人权 让癌症患者疾病的全程充分无痛 循证、循效、个体化,疼,痛,“人们都需要空间来回归本我”,“你重要，因为你是你；你重要，即使在生命的最后一刻” “我并不想改变这个世界，我只想改变人们忍受的痛苦“ “我意识到对于病人，我们不仅需要帮助他们减轻疼痛，更需要对他们进行全面细致的照顾。人们都需要空间来回归本我“
20、“我称这是整体疼痛：他们在去世前忍受着肉体痛楚、精神痛楚、心理痛楚还有社交痛楚，这些都是必须面对的痛楚”,西西里-桑德斯女士 (1918-2005),终末期患者也应充分止痛,持续镇痛：不因血压、呼吸或意识下降减少吗啡用量，维持止痛治疗剂量滴定，使患者处于舒适状态 逐渐减量：如欲减少吗啡用量，每24小时减少50%，避免戒断症状或疼痛危象，不使用阿片拮抗剂 尊重患者：尊重其意愿和选择，使止痛治疗和避免意识障碍之间维持“倾向患者意愿的平衡” 改变途经：p.o、iv、sc、舌下、经皮均可选择 镇静治疗：对难治性疼痛可考虑使用，与“安乐死”无关，没有证据证明镇静治疗可促进死亡,癌症全程充分止痛的经验之谈,一定要在“第一时间”治疗，一定要给予“全程足量”治疗,不使用药物是万万不行的，只靠药物是远远不够的,不使用阿片类药物是万万不行的，只靠阿片类药物是远远不够的,没有两个完全相同的癌痛患者，没有两种完全相同的癌痛治疗,没有统一的“最佳药物”，没有统一的“最大剂量”,总结,癌痛治疗药物的选择仍是治疗难点 强阿片类药物在癌痛治疗中有着举足轻重的地位 奥施康定起效快、作用时间长、安全有效，是癌痛治疗的更好选择 以人为本，确保癌痛患者的全程无痛 正确的阿片药物滴定方法非常重要 滴定的关键点包括：选择合适的药物、给药途径和起始剂量 以奥施康定为基础的滴定方法简单、有效、安全,谢 谢,
