1、第七篇 内分泌系统疾病,第九章,甲状腺功能亢进症 （Hyperthyroidism）,学时数：2学时,1.掌握甲状腺激素过多时的病理生理改变，甲亢的病因分类和发病机制，临床表现（包括特殊临床表现）、诊断和鉴别诊断、药物治疗原则。 2掌握甲状腺危象的诊断和处理原则 3.熟悉浸润性突眼的治疗 4.了解本病放射碘治疗和外科手术治疗的适应证、并发症,讲授目的和要求,概述 病因 发病机制 病理 临床表现 实验室和其他检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗,讲授主要内容,概 述,甲亢(hyperthyroidism)广义上是指多种原因引起甲状腺合成和/或释放过多的甲状腺激素（thyroid hormone,TH）
2、,而导致的以高代谢为主要表现的一组临床综合征，其中以自身免疫紊乱所导致的弥漫性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进、即Graves病（GD)最为常见,正常甲状腺解剖示意图,甲状腺,气管,甲状腺的位置, 甲状旁腺附着在甲状腺的背面,甲状软骨,甲状腺毒症(thyrotoxicosis):组织暴露于过多的甲状腺激素条件下产生的高代谢综合征机制：甲状腺合成、分泌的甲状腺激素过多(甲亢),或甲状腺因破坏而单纯释放甲状腺激素过多(甲状腺炎)或其他原因(如异位甲状腺组织的功能亢进或外源性甲状腺素的使用等)甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism):狭义上指甲状腺本身合成并分泌过多的甲状腺激素,释放到血液,产生甲
3、状腺毒症,甲状腺毒症病因,一、甲状腺性甲亢 1.弥漫性毒性甲状腺肿（toxic diffuse goiter, Graves disease, Basedow disease）2.桥本甲状腺毒症(Hashitoxicosis)3.新生儿甲亢(neonatal hyperthyroidism)4.多结节性毒性甲状腺肿(toxic multinodular goiter) 5.甲状腺自主高功能腺瘤（Plummer disease, toxic adenoma）6.滤泡状甲状腺癌(Follicular thyroid cancer)7.碘甲亢（IIH）8.HCG相关甲亢 (绒毛膜癌、葡萄胎)9.垂体
4、性甲亢 (腺瘤或TSH细胞增生,甲状腺吸碘131率升高）,二、非甲状腺功能亢进型1.亚急性肉芽肿性甲状腺炎2.亚急性淋巴细胞性甲状腺炎3.慢性淋巴细胞性甲状腺炎症4.产后甲状腺炎5.外源甲状腺激素替代6.异位甲状腺激素产生(如卵巢畸胎瘤含异位甲状腺组织,吸碘率降低）在各种原因引起的甲亢中以弥漫性甲状腺肿伴甲亢 （Graves disease）最常见。占甲亢的80%85%,Graves病(GD)的发病机制,Graves病是一种器官特异性自身免疫性疾病临床表现有：1.甲状腺毒症2.弥漫性甲状腺肿（toxic diffuse goiter）3. Graves眼病(Graves ophthalmopa
5、thy) 4.胫前黏液性水肿（localised myxedema）和指端粗厚(aropachy),（一）自身免疫甲状腺内有TSH受体(TSHR)特异性的T细胞浸润，活化后释放细胞因子,其中IL-10刺激B细胞分泌TSH受体抗体（TRAb，IgG1型），也叫TBII(TSH-binding inhibitory immunoglobulin）TRAb有3种(classification by biologic effects)1) TSAb:thyroid-stimulating antibody2) TSBAb:TSH-stimulating blocking antibody3) TGI:
6、thyroid growth immunoglobulin,Graves病(GD)的发病机制,GD 免疫异常发生机制： 1.免疫耐受异常:自身反应的T细胞攻击甲状腺组织 2.甲状腺细胞表面的免疫相关蛋白（HLA-DR,B7,ICAM-1)异常表达，使其成为抗原呈递细胞(APC)，诱发加重针对甲状腺的自身免疫反应 3.遗传决定的抑制性T细胞功能缺陷，辅助性T细胞和B细胞功能增强。GD是Th2细胞介导的体液免疫反应,Graves眼病(GO)的发病机制,眼眶后脂肪细胞表达 TSHR,T淋巴细胞,识别,浸润眼眶,细胞因子,球后软组织炎症,成纤维细胞,糖胺聚糖,球后眼外肌水肿,脂肪细胞,球后脂肪浸润,分
7、泌,释放,刺激,转化,（二）环境因素（1）感染：Yersinia enterocolitica（2）应急:诱发自身免疫反应（3）性激素:女性多见,（三）遗传倾向是一种多基因的复杂遗传病，与HLA相关 单卵双生子的共显率30%76%,病 理,1.甲状腺:甲状腺弥漫性肿大,淋巴细胞浸润 2.GO:淋巴细胞浸润,眼外肌肉肿胀,脂肪细胞浸润,纤维组织增生,糖胺聚糖沉积 3.胫前黏液性水肿:纤维组织增生,糖胺聚糖沉积,临床表现,（一）甲状腺毒症表现(甲状腺激素分泌过多) 1.高代谢症状群：产热和散热增多，蛋白质、脂肪和碳水化合物分解加速 2.神经精神系统兴奋表现 3.心血管系统：心动过速，房性心律失常，
8、房颤，脉压增大，心脏病 4.消化系统：胃肠蠕动增快；肝功能异常 5.肌肉骨骼系统:周期性麻痹，急慢性甲亢肌病，骨质疏松 6.其他(生殖、血液） （二）甲状腺肿：弥漫性、质软、无压痛；动脉杂音,弥漫性甲状腺肿,甲状腺左叶、 右叶和峡部 弥漫性肿大,（三）突眼（25%50%）包括：1.非浸润性（单纯性、良性突眼） （1）上睑挛缩 （2）上睑迟滞（von Graefer征）（3）瞬目减少（Stellwag征）（4）双眼向上看时，前额皮肤不能皱起（Joffroy征） （5）辐辏不良（Mobius征）（6）一般突眼度18mm,单纯性突眼（1）,甲亢患者双侧眼球对称性突出，上睑挛缩,甲亢患者单纯性突眼，同
9、时可见双侧甲状腺弥漫性肿大,单纯性突眼（2）,2.浸润性(恶性突眼):*是Graves病的自身免疫反应在眼眶的表现*可单侧突眼*和甲亢的发生不同步,也可见于其他自身免疫性甲状腺疾病*眼局部症状和体征明显*需要免疫抑制治疗,浸润性突眼（1）,眼球突出，球结膜充血水肿，眼睑肿胀,球结膜充血水肿，角膜溃疡,浸润性突眼（2）,美国甲状腺协会Graves眼病的分级 (ATA, NOSPECS),分级 眼部症状和体征 0 (N) 无症状和体征(No signs or symptoms) 1 (O) 仅有体征,无症状(Only signs, no symptoms) 2 (S) 软组织受累(Soft tis
10、sue involvement)(既有体征又有症状,signs and symptoms） 3 (P) 突眼(Proptosis,18mm) 4 (E) 眼外肌受累 Extaocular muscle involvement 5 (C） 角膜受累(Corneal involvement) 6 (S) 视力丧失Sight loss(optic nerve involvement）,（四）其他表现1.局限性黏液性水肿（胫前黏液性水肿） 见于Graves病，病因不明好发于胫前区，亦可见于足背、趾、踝局部皮肤增厚，突出表面无压痛，淡红色或淡紫色 毛孔粗，内陷明显，压之无凹陷切迹2.指端粗厚,胫前黏液性
11、水肿(1),胫前黏液性水肿(2),胫前黏液性水肿(3),杵状指,Graves病有指端皮下组织增厚，还可有手指骨膜增生,特殊的临床表现和类型,1. 甲状腺危象(thyroid crisis)是甲状腺毒症急性加重的一个综合征机制（1）血液中甲状腺激素(FT3,FT4)急剧增高 （2）应急因素使机体各系统对儿茶酚胺的敏感性急剧增高诱因感染,手术,创伤,放射性碘治疗等,临床表现（1）高热，体温超过39，大汗 （2）心动过速，心率超过140次/分，房颤，房扑 （3）神志障碍，躁动，昏迷 （4）恶心，呕吐，腹泻，偶有黄疸 （5）循环衰竭休克 （6）心衰，肺水肿,2. 甲状腺功能亢进性心脏病由于甲亢长时间未
12、控制所并发的心脏并发症,特点为:（1）心律失常：房颤最常见。10%-15%甲亢发生房颤（2）心脏扩大：心房和心室均可扩大（3）心力衰竭：右心衰或者全心衰（4）甲亢治疗后心衰可明显好转,我科49例临床诊断为甲亢性心脏病患者的资料:1.年龄44.913.2岁（1671岁），男女比例为11（2524)2.病程中位数6年（0.530年），约一半患者甲亢治疗未超过6月3.心脏方面表现有:房性心律失常，以房颤最多，占67.4%（33/49）心脏扩大77.6%（38/49）,多瓣膜返流46.9%（23/49）心衰59.2%（29/49），且心衰随年龄和甲亢病程的增加而增加,3. 淡漠型甲亢,（1）多见于老年
13、患者 （2）高代谢症和甲状腺肿大以及眼征不明显 （3）消瘦,腹泻,心悸,乏力 （4）房颤,易患甲亢心脏病 （5）表情淡漠,4. T3和T4型甲亢T3型甲亢：T3升高，T4正常，TSH降低。见于缺碘地区和老年患者（病因可为GD,毒性结节和自主高功能腺瘤）T4型甲亢：T4升高，T3正常，TSH降低。见于碘甲亢和伴全身严重疾病患者5. 亚临床型甲亢多见于疾病的早期和恢复期间，T4正常，T3正常,TSH降低,6. 妊娠期甲亢,（1）妊娠一过性甲状腺毒症( GTT),仅发生于妊娠期间 （2）甲亢合并妊娠 （3）产后GD （4）新生儿甲亢,因为甲状腺激素结合球蛋白TBG增高,所以妊娠期甲状腺功能异常的诊断
14、主要根据FT4和FT3以及TSH作出病因,7. 胫前黏液性水肿(pretibial myxedema),（1）为GD相关自身免疫性病变在皮肤部位的表现（2）皮肤增厚、粗，结节。汗毛增生，皮损融合，似橡皮腿（参见临床表现（四）其他表现）,实验室和其他检查,一、 甲状腺激素二、 自身抗体三、 影像学,T4,T3和rT3的分子结构,一、 甲状腺激素,直接反映甲状腺毒症的指标 1. TT4、 FT4 2. TT3、 FT3 综合反映甲状腺合成和分泌甲状腺激素的指标 1. 131I摄取率 2. 甲状腺SPECT,反映垂体-甲状腺轴负反馈调节的指标,1. TSH测定 2. TRH兴奋试验 3. T3抑制试
15、验,下丘脑-垂体-甲状腺轴调节图,TRH:thyrotropin releasing hormone促甲状腺素释放激素 TSH:thyroid stimulating hormone,促甲状腺素 :刺激 :抑制,下丘脑,垂体,甲状腺,甲状腺激素,2.131I摄取率,24小时,3小时,吸碘率(%),正常,甲亢,测定甲状腺基础吸碘率：试验当日空腹以及口服131INa l74185kBq（25uCi）后3、24小时用同位素计数器测定其甲状腺的放射性脉冲数，与标准源比较，求出相对百分比（吸碘率）甲状腺吸131I率：正常值为3小时5%25%，24小时为2545，高峰在24小时出现甲亢患者各时相值均大于正
16、常上限，摄131速度加快，部分患者高峰可前移至3小时。此方法诊断甲亢的符合率可达90，但没有观察疗效的意义 .此外用于计算I131治疗甲亢时需要的活度,也叫TBII(TSH-binding inhibitory immunoglobulin）阳性率75%96%,平均30%40%,它是鉴别甲亢病因.诊断GD.指导预后的重要指标检测原理:抗原-抗体反应,不反映生物活性,因此包括了TSAb(thyroid-stimulating antibody)和TSBAb(TSH-stimulating blocking antibody),1.TRAb,二、 自身抗体,TSAb采用转染了人类TSH受体的中国仓
17、鼠卵巢细胞为效应细胞,测定cAMP水平阳性率85%100%,三、 影像学,核素扫描（SPECT）:对于诊断甲状腺自主高功能腺瘤意义较大甲状腺超声:火焰征甲状腺CT眼部CT/MRI,甲亢患者SPECT，双侧甲状腺呈热结节显像,甲状腺核素扫描,二维超声图像显示肿大的甲状腺,甲状腺超声（1）,甲状腺超声（2）,CDFI显示甲状腺内“火焰样”血流,甲状腺CT,气管两侧较高密度的软组织影为甲状腺,Graves眼病眼外肌增粗,双侧内直肌梭形肿胀,诊断标准,（一）功能诊断1.确定甲状腺毒症(thyrotoxicosis)（1）高代谢临床表现（2）甲状腺激素水平增高的依据TT4，FT4(或TT3、FT3)增高
18、及TSH降低（必须测定）2.反映垂体甲状腺轴调节异常（多用于病因鉴别诊断） （）TRH兴奋试验, 已经被高敏感的TSH测定所替代（）T3抑制试验,(二)病因诊断GD的诊断 1.甲亢诊断确立2 .甲状腺弥漫性肿大 -3.浸润性突眼/胫前黏液性水肿/指端粗厚 4TRAb/TSAb,鉴别诊断,1.是否为甲亢（单纯性甲状腺肿、神经症）2.甲亢病因的鉴别诊断1)甲状腺炎症和hyperthyroidism的鉴别:病史,体检和I131摄 取率和甲状腺SPECT2)hyperthyroidism病因的鉴别GD/结节性毒性甲状腺肿/甲状腺自主高功能腺瘤,GD 毒结节 腺瘤 . 1 生率 80% 10% 5% 2
19、 PECT 均匀性增强 灶状分布 仅肿瘤部位增强 3 超声波 弥漫性肿大 多个结节 单个肿瘤,有包 膜 4 GD的其他表现 有 无 无,GD与结节性毒性甲状腺肿、腺瘤的鉴别要点,治 疗,治疗的理论基础Graves病是一种自身免疫性疾病，有发作与自发缓解的倾向（规律）在疾病发作期间将甲状腺功能维持在正常范围 等待自身免疫反应消退除非存在严重的有可能威胁到视力的Graves眼病，一般不用免疫抑制剂Graves病的治疗主要牵涉到甲亢和Graves眼病两方面的治疗,（一） 一般治疗：饮食、营养、休息，禁用高碘食物或药物 （二） 甲亢的治疗:药物,放射性碘和手术治疗1.抗甲状腺药物治疗1 硫脲类和咪唑类
20、药理：通过抑制过氧化物酶抑制甲状腺素合成 用途：主要治疗/辅助治疗主要药物:甲巯咪唑(methimazole,MM）丙基硫氧嘧啶(PTU)疗程：1.52年,适应证：病情轻、甲状腺轻中度肿大 年龄在20岁以下，孕妇、年迈体弱或合并严重心、肝、肾等病而不宜手术者 术前准备，或手术后复发不宜用131I治疗 作为放射性131I治疗前后的辅助治疗,评价:1.基础治疗,也用于手术和I131治疗前的准备阶段2.应用最广，疗效肯定，一般不会引起永久性的甲状腺功能减退。但仅能获得40%60%治愈率，且疗程较长，需12年或更长，停药后复发率较高。药物的副作用时有发生,给药方式：逐渐减量方式（back-titrat
21、ion regimen）控制期-减量期-维持期不良反应(前3月多见)：严重的(必须停药）粒细胞缺乏症剥脱性皮炎中毒性肝炎（黄疸）一般的（对症处理）皮疹白细胞减少转氨酶轻度升高,停药与复发问题 复发系指甲亢完全缓解，停药半年以后再度发生甲亢者。主要在第1年。3年后则明显减少 停药主要依据临床症状和体征.一年半-两年可以停药.预示甲亢可能治愈指标:甲状腺肿明显缩小;或转为阴性,2碘作用机制抑制T4的释放抑制T4的合成（Wolff-Chaikoff effect)抑制T4向T3的转化适应证甲状腺危象手术前准备甲亢患者应低碘饮食,否则甲亢不易控制,3受体阻滞剂改善交感神经兴奋性增高的症状 与碘剂等合用
22、于术前准备 131I治疗前后及甲状腺危象 哮喘、喘息型支气管炎患者禁用心衰患者慎用,2. 放射性131I治疗原理：甲状腺摄取131碘后释放射线，破坏甲状腺组织。适应证 （1）成人Graves甲亢伴甲状腺肿大度以上 （2）ATD治疗失败或过敏 （3）甲亢手术后复发 （4）甲状腺毒症心脏病或甲亢伴其他原因的心脏病 （5）甲亢合并白细胞和（或）血小板减少或全血细胞减少 （6）老年甲亢 （7）甲亢合并糖尿病 （8）毒性多结节性甲状腺肿 （9）自主功能性甲状腺结节合并甲亢,禁忌证 （1）妊娠、哺乳期妇女(131I可进入胎盘和乳汁 ,剂量及疗效 剂量根据甲状腺估计重量及最高摄131I率推算病情较重者特别是
23、合并甲亢性心脏病伴心衰者先用抗甲状腺药物治疗3个月，待症状减轻后，停药35d，然后服131I治疗后24周症状减轻，甲状腺缩小，体重增加，34个月后60%以上可治愈。如半年后仍末缓解可进行第2次治疗,并发症 （1）放射性甲状腺炎：见于治后7l0d，个别可诱发危象（2）突眼的变化：不同的患者结果不一致（3）甲减：暂时和永久性,适应证 （1）中、重度甲亢，长期服药无效，停药后复发，或不愿长期服药者 （2）甲状腺巨大，有压迫症状者 （3）胸骨后甲状腺肿伴甲亢者；结节性甲状腺肿伴甲亢者,3. 手术治疗,（1）较重或发展较快的浸润性突眼 （2）有较重心、肝、肾、肺等合并症，全身状况差而不能耐受手术者 （3
24、）妊娠早期(前3月)及晚期(第6月以后),手术的禁忌证,术前准备 术前必需用抗甲状腺药物充分治疗至症状控制、心率80次分，T3、T4在正常范围于术前2周开始加服复方碘溶液，每次35滴，每日13次，以减少术中出血手术的并发症出血、感染、喉返神经损伤、甲减、甲旁减、突眼恶化、甲状腺危象,防治感染和充分的术前准备是防治危象发生的关键。一旦发生则急需抢救(1)抑制TH合成:首选PTU,首剂600mg,后20mg,tid(2)抑制TH释放:服PTU后12h再加用复方碘溶液，首剂3060滴，后510滴，q68h或碘化钠静脉点滴,3-7天碘过敏者用碳酸锂(3)普奈洛尔:抑制组织T4转化为T3,4. 甲状腺危
25、象的治疗,(4)糖皮质激素：拮抗应激(5)对症、支持治疗：*降温,避免用水杨酸类*监护心、肾功能、微循环功能*防治感染及各种并发症*迅速纠正水电解质和酸碱平衡紊乱，补充葡萄糖、热量和多种维生素(6)必要时透析,(三) 浸润性突眼的治疗 1. 一般治疗与护理2. 抑制自身免疫：首选糖皮质激素，持续3月3. 球后放射治疗，持续2周4. 眶减压术5. 修复性手术（眼肌、眼睑）6. 调整垂体-甲状腺轴功能，控制甲亢首选药物疗法 可以合用甲状腺素,(四) 妊娠期甲亢的治疗患甲亢的育龄女性可以怀孕,但甲亢必须治疗1.首选药物治疗(PTU)，用最小有效剂量,维持FT4和FT3在正常上限,不以TSH降至正常为
26、目的禁止使用阻断-替代疗法（block-replace regimen)方法2.妊娠的49月由于母亲的自身免疫抑制现象，药物可减量甚至可停药 3.妊娠期间不用碘（胎儿的Wolff-Chaikoff效应敏感，容易发生甲减）,绝对禁止用放射性碘,4.甲亢合并妊娠者甲状腺手术最后安排在6月（2nd. trimester）很少采用手术 5.授乳者服PTU在150300毫克/天以下对新生儿是安全的 6.禁止长期使用受体阻滞剂(引起小胎盘,胎儿宫内生长迟缓) 7.新生儿甲亢的处理：轻者不需处理，重者给予PTU,(五) 甲亢性心脏病的治疗1.首先控制甲状腺毒症，首选放射性131I2.受体阻滞剂，剂量较大，普奈洛尔2060mg, q68h3.心衰者给予洋地黄和利尿剂,复习思考题,1.Graves病的诊断和治疗原则？2.Graves病的病因和发病机制？ .有那些特殊临床表现的甲亢？ .甲状腺危象的诊断治疗？,
