1、达利珠单抗联合环孢素 A、霉酚酸酯及糖皮质激素预防肾移植后急性排斥反应?20?中华器官移植杂志 2004 年 1 月第 25 卷第 1 期ChinJOrganTransplant,Jan2004,Vol25,No1达利珠单抗联合环孢素 A,霉酚酸酯及糖皮质激素预防肾移植后急性排斥反应2 剂赛尼哌临床试验全国协作组【摘要】目的观察达利珠单抗联合环孢素 A,霉酚酸酯和糖皮质激素预防肾移植后急性排斥反应的有效性和安全性.方法由 15 家肾移植中心参加的开放性临床试验,共纳入72 例首次尸肾移植受者为研究对象,在接受环孢素 A,霉酚酸酯和糖皮质激素联合应用预防肾移植后急性排斥反应的同时,给予 2 剂人
2、源化达利珠单抗,首剂给予时间为术前 24h 内,第 2 剂在术后第 14d 给予.对入选患者密切随访,评价肾移植后 3 个月和 6 个月时急性排斥反应的发生率,严重程度以及人,肾存活率;评价该治疗方法的安全性.结果术后 3 个月内有 3 例患者发生 4 次急性排斥反应,3 个月及 6个月的排斥反应发生率均为 5.56%;人/肾 6 个月和 1 年的存活率分别为95_8%/95.8%和 94.5%/94.5%;仅有 1 例的腹痛可能与达利珠单抗有关.结论 2 剂达利珠单抗联合环孢素A,霉酚酸酯和糖皮质激素预防肾移植后的急性排斥反应安全有效.【关键词】免疫抑制剂;肾移植;移植物排斥:方案评价Mul
3、ti-center,open.1abeIedclinicaItriaIof2.dosedaclizumab(Zenapax)iUcombinationwithM爪,CsA,andcorticosteroidsforthepreventionofacuterejectioninrenalallograftrecipientsChina2-doseZenapocrCIinicalTrialCooperativeGroupCorrespondingauthor:oUPei-jun,T4,Xiao-da.ShanghaiFirstPeopleSHospita1.Shanghai200080.(ina【
4、Abstract】ObjectiveToevaluatetheefficacyandsafetyof2-doseZenapaxincombinationwithMMF.CsA.andcorticosteroidsforthepreventionofacuterejectioninrenalallograftrecipients.MethodsFifteenkidneytransplantationcentersinChinaparticipatedinthisclinicaltria1.and72primarycadavericrenalallograftrecipientswereenrol
5、led.2 一doseZenapaxincombinationwithdF.CsA.andcorticosteroidsWaSUSedf0rthepreventionofacuterejectioninkidneyallograftrecipients.AIlrecipientswerefollowedupfl0ratleast6monIhs;Theincidenceandseverityofacuterejection,thepatientandgraftsurvivalrateat3rdand6thmonthwereobserved:theincidenceofinfectionandsi
6、deeffectswerealsorecorded.ResultsInthegroupof2 一doseZenapaxincombinationwithM,CsA,andcorticosteroids.theincidenceofacuterejectionwas5.56%.5.56%at3rdmonthand6thmonthrespectively;thepatient/graftsurvivalrateWas95.8%/95.8%and94.5%/94.5%at6monthand1yearafteroperationrespectively;noclinicaladverseeventsh
7、ighlyrelevantwithZenapaxwereobserved.ConclusionTheefficacyandsafetyof2 一 doseZenapaxincombinationwithd伍.CsA.andcorticosteroidsforthepreventionofacuterejectioninrenalallograftrecipientswereconfirmed.【Keywords】 Immunosuppressiveagents;Kidneytransplantation;Graftrejection;Programevaluation达利珠单抗(抗白细胞介素
8、2 受体单克隆抗体)可特异性地与活化的人 T 淋巴细胞所表达的白细胞介素 2 受体(IL 一 2R)a 链结合,从而特异性地阻断IL2 的生物效应 ,使 T 淋巴细胞不发生活化和增殖,介导免疫抑制作用1,.本研究是我国 15 家肾作者单位:上海市第一人民医院,上海第二医科大学附属仁济医院 ,中山大学附属第一医院,四川大学附属华西医院,北京友谊医院,华中科技大学同济医学院附属同济医院,西安交通大学第一医院,南京军区总医院,济南军区总医院,首都医科大学附属北京朝阳医院,浙江大学医学院附属第一医院,第一军医大学附属南方医院,第二军医大学附属长征医院,解放军总医院,福州军区总医院(按医院名首字的笔划排
9、序);通信作者:周佩军,唐孝达.200085,上海市第一人民医院移植中心参加的开放性临床试验,采用 2 剂达利珠单抗联合环孢素 A(CsA),霉酚酸酯(MMF)和皮质类固醇激素预防肾移植后的急性排斥反应,观察其有效性和安全性.对象和方法一,一般资料本组研究对象共 72 例,为 2000 年 9 月至 2001年 1 月在 15 家协作单位接受首次尸肾移植的患者,其中男性 53 例,女性 19 例,年龄(40.511.7)岁.主矍宣焦苤圭生旦笙鲞笙塑|n术后随访 6 个月,55 例完成了 1 年的随访.供者年龄(26.14.3) 岁,供.肾冷缺血时间(8.25.2)h,热缺血时间(8.6 4.2
10、)min.二,用药方案1.人源化达利珠单抗(商品名:赛尼哌,上海罗氏公司):共用 2 剂,每剂 1.0mg/kg.首剂于移植前24h 内给予,术后 14d 给予第 2 剂.2.其它免疫抑制剂的使用:(1)CsA:首剂 6mg?kg?d,术后第 1 个月内血 CsA 浓度控制在0.1660.291tmol/L(1tmol/L=1201.9tg/L),第 3 个月起 CsA 逐渐减量至 45mg?kg?d( 浓度谷值为 0.1660,249tmol/L), 第 6 个月时为 34mg?kg?d(浓度谷值为 0.0830.166tmol/L),1 年时浓度谷值控制在 0.125tmol/L 以内.(
11、2)MMF:术后 72h 内开始给予 ,1.52.0g/d.移植后 6 个月内.肾功能稳定,无急性排斥反应发生者可在 6 个月以后减量.(3) 皮质类固醇激素:术后连续3d 给予甲泼尼龙(MP)500mg/d 静脉滴注,以后口服泼尼松 0.51.0mg?kg?d,并逐渐减量,第 3个月时减量至 10mg/d,第 6 个月时为 57.5mg/d.三,观察指标评价.肾移植后 3 个月和 6 个月的急性排斥反应发生率,严重程度以及人,肾存活率;评价本免疫抑制方案的安全性.记录临床试验中出现的所有不良反应,并分析是否与使用药物相关.收集移植后 3个月内发生各种感染的资料,包括病原学检查,体检发现,临床
12、表现及各种相关的特殊检查.具体检测指标:(1) 血,尿常规 :于术前,手术当天,术后 1,2,4,8,12 及 16 周各测定 1 次;(2)血液生化检查:术前,手术当天,术后 1,2,4,8,12,16,20,24 周各测定 1 次血尿素氮,肌肝,丙氨酸转氨酶,碱性磷酸酶,总胆红素,钾,钠,氯;(3)血 CsA 浓度测定:术后第 1 个月内每周 1 次,以后每月 1 次;(4)24h 尿量:术后 1 个月内每天 ,1 个月后每 2 周测定 1 次;(5) 巨细胞病毒(CMV) 检测:于术前,术后当天,术后 l 周测定,以后视需要随时测定.急性排斥反应的诊断,临床判断标准包括:体温升高,移植肾
13、肿胀,疼痛和压痛,尿量减少,血压升高;血肌肝突然升高幅度超过 26.5tmol/L;超声波检查显示排斥反应征象.在临床疑为急性排斥反应时,尽可能作肾穿刺活检,并根据 BANFF1997 标准分类.结果?21?一,急性排斥反应发生率本组有 2 例分别于术后第 5,11d 发生急性排斥反应,另有 1 例分别在 14 和 40d 发生 2 次急性排斥反应,该例曾并发移植.肾周血肿,2 次行血肿清除术.4 次急性排斥反应均为临床诊断,无活检资料,其中 3 次使用 MP 冲击治疗后逆转,另 1 次使用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)后逆转 .术后 3 个月及 6 个月的排斥反应发生率均为 5.56%.二,术后
14、人,.肾存活率3 个月的人,.肾存活率均为 100%;6 个月均为95.8%(69/72,3 例死亡时移植 .肾功能正常);1 年均为 94.5%(52/55,3 例死亡时移植 .肾功能正常).3 例死亡原因分别为急性心肌梗死,乙型肝炎复发肝功能衰竭及重度肺部感染.三,实验室指标1.血压和血常规变化:术后血压较术前显着降低(P0.O1),WBC 较术前升高,但各时间点的数值均在正常范围,Hb 较术前有较大改善(P0.01),血小板未见明显变化.2.血生化检查:术后 4 周和 8 周丙氨酸转氨酶较术前明显升高(P0.O1),但仍在正常范围内.3.移植肾功能:术后血肌酐下降,1,2,3,6 个月及
15、 1 年的血肌酐水平分别为(127.864.5),(117.933.8),(118.040.4),(114.627.1)及(118.649.3)tmol/L,稳定在正常范围.四,感染发生率6 个月时感染发生率为 31.9%(23/72),感染分类及转归见表 1.表 1 肾移植受者术后感染发生情况五,不良反应的发生情况不良反应有腹泻(3 例), 恶心(3 例), 便秘(2例),腹痛 (2 例 )及乙型肝炎复发(1 例)等,总体发生率为 15.3%(11/72),仅有 1 例的腹痛可能与达利?22?中华器官移植杂志 2004 年 1 月第 2 鲞箜 chiJOrg!塑 p 塑an,O.珠单抗有关.
16、乙型肝炎复发的 1 例可能与免疫抑制剂的联合应用有关.讨论迄今为止,已开发应用的免疫抑制药物,其作用方式都不具备特异性,使受者的总体免疫功能下降.由于机体免疫功能整体上被抑制,使受者对各种细菌,病毒及真菌感染的易感性增强,条件性感染的发生率大大增加;机体免疫监视功能下降,使长期服用非特异性免疫抑制剂的受者发生恶性肿瘤的危险性增加.本研究使用的人源化达利珠单抗是一种通过基因工程制成的人同源化单克隆抗体,与传统免疫抑制剂不同之处,在于它能特异性地与活化 T 淋巴细胞所表达的 IL 一 2 受体中的 Tac 亚单位结合,从而阻断 IL 一 2 的生物效应 ,产生免疫抑制作用 ll,而对静息状态下的
17、T 淋巴细胞不起作用.由于其是一种高度人源化的单克隆抗体,免疫原性低,循环半衰期长,可以降低给药频率【.近期完成的国内多中心注册临床试验,评估了5 剂赛尼哌联合 CsA,MMF 和皮质类固醇激素在预防肾移植后急性排斥反应中的作用,结果发现 35 例首次同种异体肾移植受者中,仅 1 例发生急性排斥反应(2.9%),明显低于单用三联免疫抑制方案者(资料待发表).已有临床观察资料显示,单剂,2 剂或 3 剂赛尼哌在肝移植,肾移植和移植肾功能恢复延迟患者中具有预防急性排斥反应的作用【3,.本研究在既往5 剂赛尼哌联合用药的基础上,将使用次数减少至 2次,以达到最佳的药物经济学目的,结果表明效果良好,仅
18、发生 4 例次急性排斥反应,其中 3 次程度轻,经 MP 冲击治疗逆转,1 例采用 ATG 后逆转,术后 3个月和 6 个月的急性排斥反应发生率均为 5.56%,显着低于国内接受 CsA,MMF 及皮质类固醇激素治疗者 l5J.既往的 5 剂赛尼哌注册临床试验组 3 个月时的急性排斥反应发生率为 2.86%,本组与其的差异无显着性(P0.05).在最长达 1 年的随访期内,患者的血肌酐水平在正常范围.本组不良反应总发生率为 15.3%,仅 1 例与达利珠单抗有关,提示应用 2 剂达利珠单抗的安全性和耐受性好;有 23例次(319%)发生感染,采取相应治疗后,22 例痊愈,1 例死亡.总感染发生
19、率和严重程度未见明显增加.本研究结果提示,2 剂达利珠单抗联合 CsA,MMF 及皮质类固醇激素,可以有效降低肾移植后 3个月和 6 个月的急性排斥反应发生率,术后 6 个月和 1 年的人,肾存活率较为理想.(执笔:周佩军,唐孝达,凌建煜,郑克立,卢一平,张玉海,陈忠华,薛武军,季曙明,杨德安,管德林,陈江华,于立新,闵志廉,肖序仁,谭建明,排名顺序按作者所在医院的笔划排序)参考文献1VincentiFDaclizumab:novelbiologicimrnunoprophylaxisforpreventionofacuterejectioninrenaltransplantation.Tra
20、nsplantProc,1999,31:22062207.2GoebelJ,StevensE,FormstK,eta1.Daclizumab(Zenapax)inhibitsearlyinterleukin 一 2receptorsignaltransductionevents.TransplantImmunol,2000,8:153159.3BumgardnerGL,RamosE,LinA,etalDaclizurnab(htmmnizedantiIL2RalphamAb)prophylaxisforpreventionofacuterejectioninrenaltransplantrec
21、ipientswithdelayedgraftfunction.Transplantation.2001.72:642647.4BumgardnerGL,HardieI,JohnsonRW,eta1.Resultsof3-yearphaseIIIclinicaltrialswithdaclizumabprophylaxisforpreventionofacuterejectionafterrenaltransplantationTransplantation,2001,72:8398455 陈实,主编.移植学前沿,湖北科学技术出版社,2002257.259.(收稿日期:2003 一叭一 27)启事由于我刊所在地的门牌号码进行调整,刊社的所在地不变,门牌号由原“胜利街177 号“改为“胜利街 155 号 “.我刊现在的通信地址为:武汉市江岸区胜利街 155 号,邮政编码 :430014.本刊编辑部
