1、癌痛的药物治疗,呼吸内科,癌痛治疗,病因治疗 手术、放疗、化疗 非药物治疗 物理治疗：介入治疗、针灸、经皮穴位电刺激 认知-行为训练 社会心理支持 药物治疗,药物止痛治疗是癌痛治疗的主要方法,WHO癌痛三阶梯止痛治疗指南,按阶梯给药 口服给药 按时给药 个体化给药 注意具体细节,如果患者诊断为神经病理性疼痛，应首选三环类抗抑郁药物或抗惊厥类药物。,如果疼痛继续加剧,如果疼痛继续加剧,按阶梯给药,药物选择与使用方法,非甾体类抗炎药物阿片类药物辅助用药,一、非甾体类抗炎药物,药理作用机制：通过抑制环加氧酶(cyclo-oxygenase, COX) 而抑制前列腺素(prostagladins, P
2、Gs)的合成, 从而缓解或消除PGs(特别是PGE2)的致痛、致热和致炎作用。 是癌痛治疗的基本药物，常用于缓解轻度疼痛，或与阿片类药物联合用于缓解中、重度疼痛（增强阿片类药物的止痛效果，并可减少阿片类药物用量）。,NSAIDs的药理作用,1. 解热作用：作用于中枢 抑制中枢环氧酶COX-2，减少PGs（特别是PGE2）的合成，从而消除PGs对体温调定点的上调作用，使散热增多、产热减少而发挥解热作用。 2.镇痛作用：主要作用于外周 中等程度镇痛，临床上常见的慢性钝痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等。对严重创伤性剧痛和内脏绞痛无效。 组织损伤和发炎时，局部产生和释放致痛化学物质(也是
3、致炎物)如缓激肽、PG等。PGs（E1、E2和F2)本身就可致痛。 单独缓激肽能引起疼痛，PG可使缓激肽等致痛物致痛作用增强。(在炎症过程中，PGs的释放对炎性疼痛起放大作用)。 抑制炎症时PGs的合成，阻断PGs本身的致痛作用和其对痛觉感受器的增敏作用，从而产生镇痛作用。 3.抗炎作用 NSAIDs通过抑制PGs合成和抑制某些细胞粘附因子的活性而产生抗炎作用，对控制风湿性关节炎和类风湿性关节炎的症状有肯定疗效。,NSAIDs常见不良反应,消化道不良反应 表现：上腹不适、恶心、呕吐、溃疡、出血甚至穿孔 机制：COX-1生成的PG对于抑制胃酸分泌、保护胃黏膜有重要的防御保护和修复作用，NSAID
4、s对COX-1的阻断会使黏膜屏障的防御保护和修复功能受损。,不同的NSAIDs对胃肠道的危险,布洛芬 1.0 萘普生 7.0双氯芬酸 2.3 吲哚美辛 8.0双氯尼酸 3.5 吡罗昔康 9.0芬布芬 3.5 酮洛芬 10.3阿司匹林 4.8 托美汀 11.0舒林酸 6.0 阿扎丙宗 11.7,心血管系统不良反应 表现：高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、卒中 NSAIDs并不增加新发慢性充血性心力衰竭，而和慢性充血性心力衰竭复发高度相关。慢性充血性心力衰竭第一次发作后，服用非甾体抗炎药的患者心力衰竭复发的危险增加10倍。,肾脏损害 表现：长期服用NSAIDs可引起“镇痛药性肾病”，导致慢性肾炎和
5、肾乳头坏死。 机制：主要是NSAIDs抑制了对维持肾脏血流量方面起重要作用的因子PGE2和PGI2的生成。 高危因素：某些病理情况或合并其他肾脏危险因素时，如充血性心力衰竭、肝硬化、高血压、糖尿病等已有肾功能下降，合并利尿剂等药物时。 肝脏损伤 表现：NSAIDs所致肝功能障碍，轻者表现为转氨酶升高，重者表现为肝细胞变性坏死。 危险因素：老年人、肾功能损害、长期大剂量应用者可增加肝损害。,血液系统反应 NSAIDs抑制血小板聚集，延长出血时间，只有阿司匹林引起不可逆性反应。再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症和其他血液病也有少数报道。 机制：尚未阐明，可能由于变态反应所致。 皮肤反应 皮疹、荨麻疹、瘙
6、痒、剥脱性皮炎、光敏等 常见药物：舒林酸、萘普生、甲氯芬酸和吡罗昔康多见,NSAIDs应用中国专家共识,使用NSAIDs的高危因素： 1.年龄大于65岁 2.原有易损脏器基础疾病的 3.同时服用激素，利尿剂或ACEI 4.长时间大量应用 5.高血压、高血糖、吸烟、酗酒,二、阿片类药物,特点： 供选择种类多、剂型也多 中重度疼痛首选用药 无剂量极限性（无天花板效应） 用药后个体差异明显 首选口服途径给药,常用阿片类药物,弱阿片类：具有天花板效应可待因3.6g/日双氢可待因360mg/日曲马多400mg/日强阿片类：吗啡（即释、缓释片）羟考酮控释片（奥施康定）芬太尼透皮贴,作用机制,吗啡的镇痛作用
7、是通过激动中枢神经系统特定部位（脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质等部位）的阿片受体，主要是受体，模拟内源性阿片肽对痛觉的调制功能而产生镇痛作用。最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛作用。,阿片类药物的使用,初始剂量滴定 维持用药 不良反应防治,阿片类药物的滴定,定义：阿片类止痛药的疗效及安全性存在较大个体差异，需要逐渐调整剂量，以获得最佳用药剂量，称为剂量滴定。,阿片类药物的滴定 明确目的： 目的：是尽量在短时间内确定能有效缓解患者疼痛的短效阿片剂量，为转换成长效剂型维持治疗提供剂量依据。 当患者按时服用的短效阿片剂量相对稳定、疼痛控制满意、不需要频繁治疗爆发痛时，标志着滴定过程顺
8、利完成。,判断有无耐受： 在阿片滴定前应首先判断患者是否存在阿片耐受，这是选择起始剂量的依据，可避免剂量不足或过量。 阿片耐受：按美国 FDA 标准， 阿片耐受被定义为，已按时服用阿片类药物至少 1 周以上，且每日总量至少为口服吗啡 60 mg/天、羟考酮30mg/天、氢吗啡酮8mg/天、羟吗啡酮 25mg/天或其他等效药物；用芬太尼贴剂止痛时，其剂量至少为 25 ug/h。未达上述持续止痛时间和剂量标准时，则定义为阿片未耐受。,选择是关键： 阿片个体化滴定的关键策略是要依据不同患者的特点选择适合的药物、给药途径和起始剂量。 未使用过阿片类药物的患者 阿片类药物耐受患者 适宜的阿片药物和剂型：
9、 吗啡一直是阿片滴定的首选药物。原因 ：易于获得、价格低廉 、剂型丰富，此外，与其他多种阿片类药物的等效剂量转换比明确，便于确定安全有效的转换剂量。 短效即释剂型是阿片滴定的首选剂型可满足快速剂量调整的需求。我国目前主要采用即释的吗啡口服片和注射剂。,简便有效的给药途径起效时间和达峰时间是滴定阶段选择给药途径时需要考虑的首要因素，同时应 兼顾治疗的安全性和简便性。在全球范围 内，目前最普遍采用的是口服给药途径。 近年，美国 NCCN 癌痛指南在口服给药的基础上增加了静脉滴定途径，其主要适用人群为：住院患者、重度疼痛、阿片剂量高并需频繁调整剂量、不能口服药物或存 在口服吸收障碍等。 必须指出，患
10、者的意愿是滴定阶段选择给药途径的重要参考因素。临床医生应与患者充分沟通，详细介绍滴定的目的和原则、告知口服和静脉给药途径的利弊，尽 量尊重患者的意愿。,剂量滴定（未使用过阿片类药物的中、重度癌痛患者） 第1个24小时1. 从即释药物开始：吗啡即释片2. 从小剂量开始 5-15mg q4h（初始固定量）3. 用药1小时后评估效果4.用药后疼痛不缓解或缓解不满意，应于1小时后根据疼痛程度给予滴定剂量剂量滴定增加幅度参考标准表5. 第一天治疗结束后，计算第二天药物剂量： 次日总固定量=前24小时总固定量+前日总滴定量。,剂量滴定,第2个24小时1.第二天治疗时，将计算所得次日总固定量分6次口服2.
11、次日滴定量为前24小时总固定量的1020%3. 计算第二天药物剂量依法逐日调整剂量，直至疼痛评分稳定在0-3分，改为长效制剂维持治疗，总量不变。,剂量滴定,对于已使用阿片类药物治疗疼痛的患者，根据患者疼痛强度，按照剂量滴定增加幅度参考标准表要求进行滴定。,目前NCCN推荐的快速阿片滴定法,目前NCCN推荐的快速阿片滴定法,快速阿片滴定法特点：,给药间隔短，增量迅速 静脉和口服成为滴定阶段同等重要的 给药途径 考虑可行性,维持用药,常用的长效阿片类药物： 吗啡缓释片 羟考酮缓释片 芬太尼透皮贴剂等 在应用长效阿片类药物期间，应当备用短效阿片类止痛药。 当患者因病情变化，长效止痛药物剂量不足时，或
12、发生爆发性疼痛时，立即给予短效阿片类药物，用于解救治疗及剂量滴定。,爆发痛的解救治疗,定义：在癌痛维持治疗过程中因止痛药物剂量不足或给药时间不合理等原因导致的突然发作的疼痛。 特点：突然发作、疼痛剧烈 解救：1.短效阿片类药物解救2.解救剂量为前24小时用药总量的1020%24小时内解救次数大于3次，次日治疗用药总量为前24小时固定量+解救剂量,阿片类药物的剂量转换,剂量转换的目的： 对于过去使用过某一阿片类药物，效果不佳或不能耐受时，使用不同阿片类药物时必须通过正确的剂量转换，才能达到较为理想的镇痛效果。,不同阿片类药物的转换,2010NCCN成人癌痛指南,不同阿片类药物的转换,2010NC
13、CN成人癌痛指南,阿片类药物的滴定及转换,正确的药物 转换,有效的剂量滴定,满意的疼痛控制,阿片类药物常见不良反应及处置,除便秘外，阿片类药物的不良反应大多是暂时性或可耐受的。应把预防和处理阿片类止痛药不良反应作为止痛治疗计划的重要组成部分。,便秘 恶心、呕吐 过度镇静 尿潴留 中毒及过量,谵妄 运动和认知受损 过度镇静 瘙痒,一. 便秘 最常见，一般不能形成耐受，可随服药长期伴随 处置 多饮水、多食含纤维素的食物，适当活动 预防性给予缓泻剂：石蜡油、乳果糖 严重患者需灌肠 胃肠动力药物（例如，甲氧氯普胺）,阿片类药物常见不良反应及处置,二. 恶心、呕吐,原因 服阿片类药物初期，兴奋呕吐中枢所
14、致 一般在用药后3-7天可以逐渐减轻和耐受 预防及治疗 可以同时予胃复安等口服3-5天以预防其发生 轻度治疗：胃复安、氯丙嗪等 重度治疗：恩丹西酮 等,三. 过度镇静,表现：思睡、嗜睡 原因： 长期的疼痛导致失眠，疼痛理想控制后的表现 若症状持续加重，警惕药物过量 预防：初次用药剂量不宜过高，规范进行剂量调整 治疗：阿片类药物减量，或降低单次剂量， 增加给 药次数，或换用其他止痛药，或改变用药途径。 必要时给予兴奋剂：咖啡因100-200mg口服 Q6h,四. 尿潴留,发生率低于5% 预防： 避免同时使用镇静剂，定时排尿（如4小时排尿一次） 处理方法： 诱导自行排尿：流水诱导、会阴部冲灌热水、
15、膀胱区轻按摩 一次性导尿：后嘱定时排尿,五.中毒及过量,临床表现：针尖样瞳孔，呼吸抑制（呼吸小于8次/分、潮气量减少、低氧血症、发绀），嗜睡或昏迷，低血压，皮肤湿冷等一般口服阿片药极少发生，口服发生可洗胃解救治疗 建立通畅呼吸道，机械通气 呼吸复苏 使用阿片拮抗剂纳络酮,三、辅助药物的使用,辅助药物能够增强阿片类药物止痛效果，或产生直接镇痛作用。 辅助镇痛药常用于辅助治疗神经病理性疼痛、骨痛、内脏痛。 辅助用药的种类选择及剂量调整，需要个体化对待。,辅助药物类型,抗抑郁药: 代表药物：阿米替林 镇痛起效时间比抗抑郁效果出现早，尤其适合伴有睡眠障碍的患者。 抗惊厥药： 代表药物：加巴喷丁 副作用
16、比卡马西平少而轻，国人的有效治疗剂量低于国外研究结果。 皮质类固醇： 代表药物：地塞米松 抗炎镇痛、改善食欲，减轻水肿及恶心,辅助药物类型,N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）拮抗剂： 提高吗啡疗效 抗心律失常药： 神经病理性疼痛有效,糖皮质激素在慢性疼痛治疗中应用的专家意见 （中华医学会麻醉学会疼痛治疗专业组，2007年）,糖皮质激素在慢性疼痛治疗中的适应症：肌肉韧带劳损无菌性炎症及创伤后遗症癌痛神经根病变引起的疼痛风湿病引起的疼痛软组织、骨关节无菌性炎症引起的疼痛神经病理性疼痛复杂性区域疼痛综合征,癌痛治疗的常见误区,误区一：使用非阿片类药更安全,对于慢性癌痛需要长期用止痛药的病人，使用
17、阿片药更安全 长期用药无肝、肾等器官毒性作用 对长期服用非甾体抗炎药的病人，随用药时间延长，出现胃肠、肝、肾、血小板毒性反应的危险性也随之增加 对于非甾体抗炎药剂量达到限量时，如果疼痛仍不能满意控制，应当选用阿片类药物镇痛,误区二：疼痛剧烈时才用止痛药,及时、按时用止痛药更安全有效，而且需要的止痛药强度和剂量也最低长期得不到有效止痛治疗的癌痛病人，容易出现因疼痛导致的与神经病理性疼痛相关的交感神经功能紊乱，发展为难治性疼痛,误区三：止痛治疗能使疼痛部分缓解即可,止痛治疗的目的是缓解疼痛，改善病人的生活质量 止痛治疗的最低要求是无痛睡眠 止痛治疗更高要求是：让病人达到无痛休息和无痛活动，以真正实
18、现改善病人生活质量的目的,误区四：用阿片药出现呕吐、镇静等不良反应，应立即停用阿片药,除便秘副作用外，阿片类药物的不良反应大多是暂时性或可耐受的 阿片药的呕吐、镇静不良反应，一般出现在用药最初几天，数日后症状多自行消失 对阿片药不良反应，进行积极预防性治疗，多可减轻或避免发生,误区五：使用度冷丁是最安全有效的止痛药,WHO已将盐酸哌替啶列为癌痛治疗不推荐的药物 盐酸哌替啶止痛作用只有吗啡的1/10 其代谢产物去甲哌替啶的清除半衰期长，且有潜在神经毒性及肾毒性 盐酸哌替啶口服吸收利用率低，多注射给药，不宜用于癌痛等慢性治疗,误区六：终末期癌症病人才能用最大耐受剂量阿片类止痛药,阿片类止痛药的用药
19、剂量个体差异较大 阿片类药无封顶效应，如果病情恶化及疼痛加剧，可通过增加剂量提高止痛效果 对任何重度疼痛病人，无论肿瘤临床分期及预计生存时间长短，只要止痛治疗需要，都可以使用最大耐受量阿片药，以达理想疼痛缓解,误区七：长期用阿片类止痛药不可避免会成瘾,癌症疼痛病人长期用阿片类止痛药治疗，尤其是口服及其它长效制剂按时给药，发生成瘾（精神依赖性）的危险性极小国外Porter报告：用阿片类药发生精神依赖性的危险低于4/10,000（4/11,882例）,误区八：一旦使用阿片类药，就可能终身需要用药,癌症疼痛病因控制及疼痛消失后，随时可安全停用阿片类止痛药 吗啡日用量在30-60mg时，突然停药一般不会发生意外 长期大剂量用药，应逐渐减量停药 在最初两天内减量25%-50%，继后2天减量25%，直至日用量减至30-60mg时停药 减量时，观察病人的疼痛情况，即：有无腹泻等激动症状，如果疼痛评分3-4，或有戒断症状时，应缓慢减量,谢谢！,
