1、正性肌力药物新进展,左西孟旦,Framingham Heart Study in Atlas of Heart Diseases,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,生存率 (%),心衰诊断后时间（年）,心衰心血管病的杀手,心衰患者生存率,0 2 4 6 8 10,中国心衰死亡率居高不下,中国心血管病杂志 2007年12月第35卷第12期,急性心力衰竭 是心衰患者死亡的主要原因,中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期,据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭,急性心衰治疗的首要目标,ACEP20071与ESC20082指南共同指出：急性心衰的抢救与治疗首
2、先要达到改善症状、稳定血液动力学状况的即刻目标,Ann Emerg Med. 2007. 49: 627-669. European Heart Journal (2008) 29, 23882442.,注：ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学会,心衰的药物及非药物治疗,药物治疗利尿剂 转换酶抑制剂阻滞剂醛固酮抑制剂强心甙血管扩张剂正性肌力药物抗凝抗心律失常,非药物治疗氧超滤、血液透析再血管化（介入或手术） 外科手术（二尖瓣修补等）双心室起搏(CRT) ICD 心室辅助装置 人工心脏 心脏移植,正性肌力药物适应症,用于急性心力衰竭（包括新发的和慢性心衰急性失代偿）心排血量下降，外周
3、低灌注状态（低血压、肾功能不全） 不论有无淤血或肺水肿 虽已使用最佳剂量的利尿剂和血管扩张剂控制容量，但治疗反应不好的患者 可考虑静脉注射正性肌力药 可能会改善血流动力学 但存在的风险：心律失常、心肌缺血、能量消耗过度2005年ESC推荐,正性肌力药物适应症,急性心力衰竭 正性肌力药物用于尽管用了血管扩张剂和/或利尿剂仍有低血压、低灌注及有瘀血症状的患者。但需要监测心律失常。,2008年ESC指南推荐,2009年ACC/AHA心衰指南,正性肌力药物用于有低血压伴有低灌注、心室充盈压增高（颈静脉压PWP）的患者，以维持体循环的灌注、缓解症状、保存终末器官功能。 可用于低灌注患者对血管扩张剂、利尿
4、剂反应不好或不能耐受者。 b类适应症、C级证据多巴胺、多巴酚丁胺、米力农不能改善预后,ab ,应当告知已植入除颤器的顽固性终末期心衰患者可选择撤消除颤功能。, a b ,经严格选择、估计药物治疗1年死亡率大于50的顽固性终末期心衰患者考虑永久性或“终身”左室辅助装置治疗是合理的。,对顽固性终末期心衰患者可考虑持续静脉输注正性肌力药物以缓解症状。, a b , a b ,不建议对顽固性终末期心衰患者常规间断输注血管活性药物和正性肌力药物。,指南推荐 ACCF/AHA心衰指南：D期治疗,Hunt SA, et al. Circulation. 2009; 119(14): e391-479.,20
5、09ACC/AHA心衰指南 不推荐应用正性肌力药物（类）,正常血压伴有急性失代偿性心衰，不能证明有器官灌注降低者（B级证据） 长期输注可能有害，不常规推荐用于有心衰症状及EF者，除非为了缓解应用标准药物病情仍不稳定的终末期患者的症状（ BA级证据）,2010中国急性心衰诊疗指南,正性肌力药物适用于低心排量综合征，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器的血液供应。血压较低和对血管扩张药物及利尿剂不耐受或反应不佳的患者尤其有效。 药物洋地黄类（a类 C级）多巴胺 多巴酚丁胺（ a类 C级）磷酸二酯酶抑制剂（ b类 C级）左西孟旦（ a类 B级）,左西孟旦-指南推荐等级最高正性肌力药物,2008年
6、ESC急性心衰指南建议:左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力衰竭患者心输出量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力，其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效治疗慢性失代偿性心力衰竭(a类建议，B级证据) 2010年中国急性心衰诊疗指南：左西孟旦明显增加急性心衰患者CO和每搏量，降低PCWP、全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率(a类建议，B级证据),反应良好 病情稳定，开始利尿剂、 ACEi/ARB，B阻滞剂,扩容改善前负荷 正性肌力药（多巴胺）,血管扩张剂 正性肌力药物 （多巴胺、米力农、 左西孟旦）,血管扩张剂（硝酸酯 、硝普钠、脑钠素） 左西孟旦,SBP90
7、mmHg,SBP90-100mmHg,SBP100mmHg,反应不好 正性肌力药物 血管加压素 机械支持(ICD.CRT.IABP.ECMO),吸氧NIV呼吸机 袢利尿剂/扩血管 临床评估,根据收缩压决定急性心力衰治疗策略,急性心衰治疗方案,吸氧 吗啡,ESC2008心衰指南 EHJ (2008) 29, 23882442,传统正性肌力药物,洋地黄类（洋地黄毒苷、地高辛等）,强心苷类,拟交感类（多巴胺、多巴酚丁胺） 磷酸二酯酶抑制剂（米力农、氨力农）,非强心苷类,传统正性肌力药物存在的问题,洋地黄类,多巴胺、 多巴酚丁胺,磷酸二酯酶抑制剂,安全范围小 不能提高远期生存率 不能改善心室舒张功能,
8、急性心衰使用，极易耐受 不能长期用药,易诱发恶性心律失常， 长期应用死亡率增加,抑制Na+-k+-ATP酶,激活腺苷环化酶,抑制磷酸二酯酶,Ca2+内流是症结之所在,Ca2+ 内流增加,增加死亡率,增加心肌耗氧,诱发恶性心律失常,影响心肌舒张,心肌收缩机制动态图示,Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩,Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张,左西孟旦机制-Ca2+增敏作用,左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。,左西孟旦扩张周围血管和冠状动脉,
9、悦文在高浓度时，开放了血管平滑肌上ATP敏感的K通道（KATP），可引起血管扩张。,左西孟旦-药理作用,左西孟旦-新一代细胞内钙增敏剂（a类，B级）(1) 增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性，促使 Ca2+ 与TnC结合，增加心肌收缩，增加心脏输出量，但不影响细胞内Ca2+浓度。(2) 开放细胞膜上ATP敏感的K通道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷。增加内皮细胞eNOS的活性，NO增多，血管扩张(3) 大剂量时具有一定选择性磷酸二酯酶III的抑制作用，从 而进一步促进其正性肌力作用（但剂量需远大于一般 应用剂量，故这一作用极少显现） (4) 抗炎、抗氧化应激作用，减少神经内分泌激活，减少ET-1
10、的水平,左西孟旦-治疗利益,European Heart Journal (2006) 27, 19081920,双重机制,显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状,Ca2+浓度依赖性结合TnC，增强心肌收缩,激活血管平滑肌的K+通道，扩张组织血管,左西孟旦临床应用,急性失代偿心力衰竭 心肌顿抑 心脏手术围术期 右心功能不全,左西孟旦VS传统正性肌力药物,不增加细胞内钙离子浓度,不易导致恶性心律失常,不引起心肌钙超载和耗氧量增加,不影响心室舒张功能,不增加患者远期死亡率,LIDO 研究,研究目的：比较24小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量心衰患者血流动力学及临床预后的影响 研究性质随
11、机、双盲、平行组对照研究 用药方法：左西孟旦：10min24g/Kg负荷量+0.1g/Kg/min维持量多巴酚丁胺：5-10g/Kg/min 研究终点一级终点：24小时血流动力学改善,Lancet 2002; 360: 196202,LIDO 研究,28%,15%,血流动力学达标率达标率（%）,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,左西孟旦组 (n=103),多巴酚丁胺组 (n=100),Lancet 2002; 360: 196202,左西孟旦组24H血流动力学达标率 显著高于多巴酚丁胺组,P = 0022,注释1： 血流动力学达标率：CO增加30%和PCWP降低 25%,LI
12、DO 研究,Lancet 2002; 360: 196202,两组用药6个月后死亡率比较,20%,25%,30%,35%,40%,左西孟旦组 (n=103),多巴酚丁胺组 (n=100),降低 31.58%,26%,38%,患者死亡率（%）,P =0.029,LIDO研究：安全性良好,Lancet 2002; 360: 196202,7,13,0,2,4,6,8,10,12,14,心绞痛、胸痛和心梗,心律失常,0,4,事件发生例数（人）,左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组,REVIVE-2,入选患者入选3个国家103试验点的600例患者研究终点 一级终点：发病5天后症状的改善，死亡或心衰
13、的恶化与否 二级终点：5天NYHA分级；24小时BNP水平； 31天心衰恶化率、90天全因死亡率等,Journal of Cardiac Failure Vol. 13 No. 6 Suppl. 2007,REVIVE-2,19.40%,19.40%,15.10%,14.60%,27.20%,26.20%,0.00%,5.00%,10.00%,15.00%,20.00%,25.00%,30.00%,好转率,恶化率,无效率,左西孟旦,安慰剂,Journal of Cardiac Failure Vol. 13 No. 6 Suppl. 2007,左西孟旦显著改善心衰症状,PORTLAND 研究,
14、研究简介左西孟旦在美国波特兰上市后研究 研究规模共入选15中心129例患者 终点设计 一级终点：24小时和5天的临床有效性和安全性 二级终点：NYHA；尿排出量以及血肌酐,J Cardiac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131,PORTLAND研究：一级终点,J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131,绝大多数患者使用左西孟旦后有明显改善,PORTLAND研究：二级终点,J Cardiac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131,3,8,P 0.001,P 0.001,3,1,2,7,基线 24小时 5天,NYHA分级
15、,左西孟旦降低患者NYHA，显著改善症状,PORTLAND研究：二级终点,基线 24小时 5天,尿排出量（L/24h）,P 0.001,P = 0.001,1.48,2.51,1.95,左西孟旦增加患者尿排出量，减少循环容量，降低心脏负荷,J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131,PORTLAND研究：二级终点,15.51514.514,基线 24小时 5天,血肌酐水平（mg/L）,15,4,P = 0.001,P = 0.009,14.4,14.1,左西孟旦显著降低患者血肌酐水平，保护肾脏功能,J Cardicac Fail 2004；10 (suppl
16、. 4): 131,左西孟旦与其他药物联用,联用多巴酚丁胺,联用阻滞剂,联合用药,其它药物,左西孟旦联用多巴酚丁胺,Am J Cardiol. 2004, 94: 1329-1332.,联用多巴酚丁胺疗效优于多巴酚丁胺单药治疗,右心室压力,肺动脉揳压,P =0.001,P =0.010,P =0.002,左西孟旦联用多巴酚丁胺,Anesth Analg 2007;104:766-773,* P0.05 #CPB术：心肺旁路手术,联用多巴酚丁胺：左西孟旦持续增强肌力作用优于米力农,左西孟旦组,米力农组,左西孟旦长期应用治疗试验,研究目的：持续左西孟旦给药能否给慢性失代偿心衰患者更多获益？ 给药方
17、法： 每隔3周使用一次，持续使用5次，每次24小时。 观测指标： 每次给药之前后及末次给药后30天检测ECG和各项生化指标,Heart 2006;92:17681772.,左西孟旦长期应用治疗试验,Heart 2006;92:17681772.,左西孟旦显著改善症状、延缓心室重构,患者射血分数（%）,患者NT-proBNP水平(pg/ml),22,26,23,22,1547,966,1302,1529,入选患者：慢性失代偿心衰 给药方式：每隔3周使用一次。持续使用5次。,射血分数,NT-proBNP水平,P0.05,左西孟旦增加患者左室射血分数,23.98,14.97%,0.00%,5.00%
18、,10.00%,15.00%,20.00%,25.00%,30.00%,左西孟旦组 （119）,多巴酚丁胺组 （109）,左心室射血分数增加率,P 0.05,左西孟旦治疗ACHF中国期临床试验,左西孟旦的确在改善心功能时不激活交感活性：2010年临床研究结果,Levosimendan for the treatment of acute severe heart failure: A meta-analysis of randomised controlled trials,International Journal of Cardiology Volume 138, Issue 3, 4 F
19、ebruary 2010, Pages 281-289,Anthony Delaney, Celia Bradforda, John McCaffreya, et al,Levosimendan improved haemodynamic parameters when compared with placebo, without showing evidence of survival benefit. Levosimendan improved both haemodynamics and survival when compared with dobutamine.,Levosimend
20、an reduces mortality in critically ill patients. A meta-analysis of randomized controlled studies.,Minava Medica,2010 Apr;76(4):276-86.,Landoni G, Mizzi A, Biondi-Zoccai G, Bignami E,PORTLAND,前景展望,SURVIVE,REVIVE-1 REVIVE-2,RUSSLAN,CASINO,LIDO,国内研究,左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南推荐
21、的钙离子增敏剂，将成为心衰药物治疗中的一个重要选择,左西孟旦-临床使用,推荐剂量：当收缩压100mmHg时可给予负荷量12-24ug/kg，大于10分钟静脉推注。以后维持量为0.05-0.2ug/kg，根据血压调节剂量.，收缩压100mmHg者无需负荷量，直接用维持剂量，以防止发生低血压。 药物代谢：清除半衰期为1小时，但在体内经乙酰化后形成活性代谢产物OR-1896、OR-1855，半衰期可增至70-80小时。建议的治疗时间为24小时，血液动力学效果可维持数天,左西孟旦-安全性,1、头痛、低血压是常见的不良反应，发生率为2%-9% ，常发生在大剂量应用时2、早期用药心率的增快与血管扩张剂引起
22、的压力感受 器反射有关，持续静点或停药后心率增快与代谢产物有关3、发生低血压常与全身的血管扩张有关，特别是血容量不足的患者更易发生。大剂量应用可能会出现室性快速性心律失常4、其他不良反应有心动过速，红细胞压积、血红蛋白及血钾降低,悦文-上市,名称：左西孟旦注射液 Levosimendan 上市时间：2000年 欧洲2005年 美国2010年 齐鲁制药中国首家上市悦文-左西孟旦注射液,目前，左西孟旦已经在欧美40多个国家上市使用,左西孟旦产品信息,【商品名】悦文 【药品名称】左西孟旦注射液 【英文名】Levosimandan Injection 【适应症】急性失代偿心力衰竭 【规格】5ml：12
23、.5mg 【生产厂家】齐鲁制药有限公司,悦文-不良反应和禁忌症,常见不良反应：头痛、低血压 主要禁忌 严重机械性阻塞性心脏疾病 严重的肝、肾（肌酐清除率30ml/min）功能损伤的患者 严重低血压和心动过速患者,悦文-推荐使用,【半衰期】原药约为1小时；活性代谢物长达75-80小时,药物效应可持续一周,【首剂负荷】6-12g/kg，缓慢静推，时间不小于10min 【维持剂量】0.05-0.2g/kg/min，持续静脉滴注24h,药代动力学特点,给药剂量,注：5ml:12.5mg/支， 患者一周期1支左右,悦文使用举例,以70kg体重为例：负荷剂量：10g/kg （10min）维持剂量：0.1g/kg/min （24h）24h用量：7010+0.1706024=10780g （10.78mg）,规格：5ml:12.5mg/支， 患者一周期1支左右,谢谢,
