1、早产的概念、分类及糖皮质激素的治疗,成都玛丽亚妇产医院/ 四川大学华西第二医院 妇产科 曾蔚越,早产的概念 早产的分类 早产的发育学基础 产前糖皮质激素（ACS）对母儿的影响 ACS用于促胎肺成熟的近期认识 不同疗程ACS对母儿的影响 ACS用于促胎肺成熟的几点认识,早产的概念早产的分类, 组织结构发育和功能的发育胎儿气管、支气管、细支气管、肺泡等 解剖结构的发育；肺表面活性物质的合成、分泌等改变二者对于胎肺成熟均有重要意义,一、发育学基础, 胎肺发育经历四个时期： 1胚胎期（embryonic period） 2假腺样期（pseudoglandular period） 3小管期（canali
2、cular period） 4原始肺泡期（primitive alveolar period）,二、产前糖皮质激素（ ACS ）对母儿的影响,三、ACS用于促胎肺成熟的新进展,ACS使用时机,1、2010年英国皇家妇产科学会（RCOG）发布的产前皮质激素使用指南中，推荐对24至34+6周之间，有早产风险的孕妇使用一个疗程糖皮质激素；对38+6周之前的择期剖宫产也推荐使用单疗程ACS。 2、加拿大妇产科学会（SCOG）2003年指南中，推荐使用ACS在妊娠24至34周之间。,ACS使用时机,我国2007年发布的早产的临床诊断与治疗推荐指南(草案)中，提出糖皮质激素的应用指征包括：(1)妊娠未满3
3、4周、7 天内有早产分娩可能者；(2)孕周34周但有临床证据证实胎肺未成熟者；(3)妊娠期糖尿病血糖控制不满意者。,ACS的使用方案,目前公认的ACS治疗方案是 (1)倍它米松 12mg im, 24 h后重复1次，共2次； (2)地塞米松 6mg im，12 h一次，共4次；两种药物总量均为24mg；我国常用方案还包括：地塞米松 10mg im ，每天1次，连用3天，总量30mg为一疗程者。,ACS用药间隔与效果,研究认为ACS的效果在接受治疗与分娩间隔超过7天后减弱，因此ACS首次应用时间应慎重。Femke F, Jolande Y, Desiree A ,et al.Relationsh
4、ip between the time interval from antenatal corticosteroid administration until preterm birth and the occurrence of respiratory morbidity . 2011,四、不同疗程 ACS治疗对母儿的影响,负面证据,Banks等回顾性分析了710例孕2532周分娩的早产儿结局； 结果： 不同疗程糖皮质激素治疗组RDS、IVH等发生率无明显差异，用药后713天分娩与16天分娩围生儿结局无差异； 同单疗程GC相比，接受2疗程GC组出生体重下降，接受3疗程GC组死亡率增加 ；,积
5、极证据,Abbasi等回顾性研究接受112个疗程糖皮质激素共713例早产儿结局多疗程GC组出生体重较单疗程GC组无明显改变； 单疗程同2疗程GC组早产儿RDS发生率无差异，但3疗程GC组较单疗程组RDS发生率明显降低； 多疗程GC组动脉导管未闭发生率也下降（20% vs 13%, P=0.016）； 孕35周后分娩的早产儿，不管激素疗程多少，围生儿结局相仿, 重复疗程ACS对于神经系统的影响结果亦有差异,认为： 接受GC治疗的疗程越多新生儿发生脑白质软化可能性越大，2年后脑发育异常风险增大 ；,负面证据,Modi等对产前注射倍他米松治疗后出生早产儿脑部磁共振检查，共有10例早产儿接受疗程为31
6、1个； 结果： 倍他米松治疗组脑的表面积和大脑皮质沟回指数（WCCI）明显减少，但脑的体积无差异； 认为： 重复糖皮质激素治疗对胎脑发育成熟有潜在的副作用。,积极证据,Canterino等回顾性分析了1161名孕2434周早产孕妇; 结果： ACS治疗组比未用组脑室周围白质软化发生明显降低，约下降58左右；,认为： 产前ACS治疗可以加速胎脑脉管系统内皮细胞的成熟，完善脑对血液灌注自动调节机制; 增加抗氧化酶活性; 降低炎症反应的程度等; 因此可以减少脑室周围白质软化的发生,改善早产儿远期神经系统发育的结局。,积极证据,French等用队列研究分析重复GC与儿童行为疾患如认知延迟、脑瘫等之间的
7、关系，共对541个早产儿随访6年; 结果： 随GC疗程的增加儿童脑瘫发生率逐渐下降； 儿童智商改变与GC疗程无关； 但3疗程GC组早产儿童有行为的改变，如多动、喜欢侵犯/破坏、注意力不集中等；,认为： 重复GC具有防止脑瘫发生作用，但与儿童远期的多动有关。, 有关心血管影响研究较少,负面证据,Mildenhall等用前瞻性队列研究，生后48h测定早产儿心脏室间隔和左室后壁厚度以及生后4周每日测定血压；,负面证据,此外，重复疗程糖皮质激素还可能导致早产儿成年后出现糖耐量受损、骨质疏松、成年后突发高血压等 。,ACS治疗对母儿免疫功能的影响,积极证据,Thorp等随机对照研究倍他米松重复治疗与单疗
8、程疗效比较； 结果： 显示重复GC治疗与母婴感染或死亡发生无相关性 。,24周前的ACS,妊娠24周前ACS可使23-26周前出生的早期早产儿的死亡率、III-IV级IVH发生率均显著降低（29.3% vs. 62.9%；16.7% vs. 36%）。与对照组相比，ACS可降低62%的IVH风险率。Abbasi S, Oxford C, Gerdes J, Sehdev H, Ludmir J. Antenatal Corticosteroids Prior to 24 Weeks Gestation and Neonatal Outcome of Extremely Low Birth We
9、ight Infants. Amer J Perinatol 2010; 27(1): 061-066.,34周及以上的ACS,目前ACOG早产指南推荐对34+6周前的早产患者，产前使用糖皮质激素（ ACS ）促胎肺成熟 。目前，有研究对34周以上孕周使用ACS治疗的效果和安全性进行评估。对3437周羊水穿刺证实胎肺不成熟的患者，肌注1疗程ACS，1周后治疗组羊水中表面活性物质浓度（TDx- FLM-II）升高幅度明显超过对照组，提示在妊娠34-37周，单一疗程ACS仍具有明显促胎肺成熟效果。Shanks A, Gross G, Shim T, Allsworth J, Sadovsky Y,
10、 Bildirici I. Administration of steroids after 34 weeks of gestation enhances fetal lung maturity profiles. Am J Obstet Gynecol 2010; 203(1): 47.e1-47.e5.,1. 可能是研究方法，如回顾性资料导致偏倚； 2. 样本量； 3. 疗程、药物用量不规范； 4. 起始治疗孕周不同； 5. 连续用药时间与间歇期不统一等。,上述诸多矛盾的研究结果，考虑:,因此，对重复疗程糖皮质激素治疗需要大样本、前瞻性研究以及Meta分析才能客观、正确评价其优缺点； 近年
11、来，随着对重复疗程GC治疗评价的研究越来越多，就目前的资料可见支持重复疗程的证据越来越多。, 近年对重复疗程GC治疗评价的研究,负面证据,2001年Guinn等首次进行随机双盲安慰剂对照实验，此项研究在美国的多中心进行，包括13个机构和502名孕妇； 结果： 产前每周给予多疗程GC治疗同单疗程GC相比，并未明显降低新生儿总体发病率（composite neonatal morbidity）、住院天数，或是死亡率；,结论： 对于有早产风险的孕妇不能常规每周给予多疗程激素治疗。,积极证据,2005年Peaceman 等对单疗程GC治疗1周内分娩早产儿结局与超过1周分娩者进行比较； 结果： 7d内分
12、娩早产儿RDS发生率为62； 7d者为81（P0.01）； 其他方面如肺表面活性物质使用、辅助机械通气使用、坏死性小肠结肠炎和IVH发生率等两组无差异；,认为： 临床中要考虑1疗程GC治疗7d后未分娩者在呼吸方面的需求，因此间接支持重复疗程激素治疗 ；,积极证据,2004年Crowther等用Meta分析GC重复治疗随机临床试验，共涉及551例已在妊娠2430周接受一疗程地塞米松或是倍他米松孕妇，将其随机分为重复激素治疗组和安慰剂组（即单疗程组），继续接受不同疗程GC治疗观察新生儿结局；,结果： 早产儿RDS、慢性肺部疾病、脑室周出血、脑室周围白质软化等发生率在两组间无统计学差异，而且胎儿死亡
13、率、新生儿死亡率和婴儿死亡率方面亦无明显差异 。,积极+负面证据,2006年Wapner等随机对照试验，选择孕2332周曾接受过1疗程倍他米松治疗孕妇495例，随机分为每周注射倍他米松的重复治疗组及单疗程组；,结果： 两组平均出生体重、平均头围以及降低死亡率方面无差异； 重复治疗组可明显降低肺表面活性物质和辅助机械通气的使用； 但重复疗程新生儿较同孕龄者出生体重有下降，尤其4疗程出生体重降低； 认为： 重复疗程激素治疗可以改善新生儿特定方面发病率，但不能完全改善新生儿整体结局 。, 32336 周孕早产高风险人群GC治疗应不少于两个疗程，2831 6 周孕早产高风险人群GC治疗应不少于三个疗程，每疗程间隔不少于一周；, 多疗程治疗可使早产儿RDS及严重肺部疾病发生率降低；但在提高早产儿存活率的同时还需注意评价早产儿生长、神经发育的远期影响；,谢 谢！,
