1、脂肪肉瘤的诊断与鉴别诊断,吴钧华 2015/6/9,Dei Tos A P Liposarcomas: diagnostic pitfalls and new insights. Histopathology, 2014,64, 3852. DOI:10.1111/his.12311.,最新WHO软组织和骨肿瘤分类： （1）非典型性脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤 （2）去分化脂肪肉瘤 （3）黏液性脂肪肉瘤 （4）多形性脂肪肉瘤 （5）混合型脂肪肉瘤,诊断脂肪肉瘤所面临的挑战1.大体检查和取材2.脂肪母细胞的诊断价值3.穿刺组织标本,非典型性脂肪肿瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤 占40-45%的脂肪肉瘤
2、 主要发生在腹膜后和四肢，精索、纵隔和头颈部相对少见 非典型性脂肪肿瘤性肿瘤：躯体表浅部位，可被手术完全切除 高分化脂肪肉瘤：腹膜后及其他内脏部位 多器官手术被认为可以延迟第一次复发的时间 避免不充分或过度治疗,非典型性脂肪肿瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤,四个亚型：脂肪细胞型（脂肪瘤样），硬化型，炎症型和梭形细胞型脂肪瘤样：四肢和腹膜后硬化型：腹膜后和精索炎症型：腹膜后MDM2、CDK4和HMGA2基因扩增和蛋白过表达梭形细胞型：浅表软组织，MDM2蛋白没有过表达,脂肪瘤样非典型性脂肪肿瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤 （1）脂肪细胞有明显的大小差异 （2）脂肪细胞和/或间质细胞出现核异性一条有用的诊断线
3、索是在纤维间隔发现奇异浓染的间质细胞脂肪母细胞不是诊断的必要条件,硬化型非典型性脂肪肿瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤在纤维胶原背景下发现散在奇异深染的间质细胞脂肪母细胞并不是诊断必要条件少数情况肿瘤大部分为纤维成分，而生产脂肪的部分可能被忽略（充分取材）,炎症型非典型性脂肪肿瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤散在非典型性间质细胞是重要的诊断线索 大量炎症细胞可能掩盖肿瘤的脂肪细胞来源性质大部分为多种表型的淋巴浆细胞浸润，少数例子以T细胞为主,梭形细胞型非典型性脂肪肿瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤纤维和或黏液背景中增生的温和梭形细胞成分通常有脂肪母细胞的非典型性脂肪瘤性成分与其它不同，其并没有MDM2扩增/过表达,非
4、典型性脂肪瘤性肿瘤/分化良好的脂肪肉瘤的主要诊断挑战,脂肪瘤样非典型性脂肪肿瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤鉴别诊断：良性脂肪瘤伴脂肪坏死和/或萎缩，脂肪细胞大小显著差异，但其不存在脂肪细胞或间质细胞非典型性在脂肪坏死的脂肪瘤中存在CD63和/或CD163阳性的巨噬细胞MDM2免疫组化：非典型性细胞的核阳性,硬化型非典型性脂肪肿瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤与特发性腹膜后纤维化鉴别：临床表现、特征性非典型间质细胞及MDM2过表达所谓的低级别去分化脂肪肉瘤：存在更丰富的细胞、缺乏硬化性高分化脂肪肉瘤的特色的纤维胶原背景和奇异浓染的细胞,炎症型非典型性脂肪肿瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤 鉴别诊断：炎症性肌纤维母细胞
5、瘤炎症性肌纤维母细胞瘤是在多种淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润的成簇的肌纤维母细胞增生肌纤维母细胞表达SMA，且40%表达ALKMDM2在炎症性高分化脂肪肉瘤的非典型细胞中阳性，但炎症性肌纤维母细胞瘤也常常看到阳性表达,梭形细胞型非典型性脂肪肿瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤鉴别诊断：梭形细胞脂肪瘤及神经纤维瘤，隆突性皮肤纤维肉瘤，恶性周围神经鞘肿瘤，高分化硬化性脂肪肉瘤和低级别纤维黏液肉瘤梭形细胞型非典型性脂肪肿瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤：一个有用的诊断线索是出现脂肪母细胞梭形细胞脂肪瘤：没有脂肪母细胞，关键特征是没有细胞核非典型性，出现粗糙折光的胶原纤维隆突性皮肤纤维肉瘤：CD34阳性，皮下脂肪蜂
6、窝样生长的温和梭形细胞，一个有价值的确诊手段是FISH检测PDGFB重排,良性神经病变（神经纤维瘤）和低级别MPNST：弥漫S-100阳性，缺乏脂肪细胞成分传统MPNST：明显细胞非典型性，存在细胞疏密不同区域，血管周边细胞秘密，只有半数不到的肿瘤S-100阳性低级别纤维黏液肉瘤可以用MUC4阳性确定少数情况下，非典型性脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤可能发生黏液变性，缺乏丛状血管，没有DDIT3重排，存在奇异浓染细胞核，特别是MDM2免疫组化阳性,小结（非典型性脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤）,（1）根据解剖部位，是否可以完全切除，谓之非典型性脂肪瘤性肿瘤或高分化脂肪肉瘤 （2）最重要特征是出现奇
7、异浓染的间质细胞 （3）脂肪母细胞并不是诊断的必要条件，除了梭形细胞型 （4）MDM2扩增/过表达，但梭形细胞型并没有,去分化脂肪肉瘤,不管其高级别形态学，去分化脂肪肉瘤比其它高级别多形性肉瘤更少侵袭性最常发生于成人腹膜后，其次是四肢深部软组织，躯干，纵隔，头颈部和精索90%为原发肿瘤，10%为高分化脂肪肉瘤复发准确诊断的关键问题是充分取材，高分化成分可能被认为是正常脂肪而被忽视大部分情况高分化成分与高级别成分有明显界限，也有少数肿瘤的高分化成分与高级别成分逐渐过渡，极少数情况相互混杂,去分化脂肪肉瘤将近5-10%可以发生异源性分化，最常见的是肌源性的（横纹肌肉瘤样/平滑肌肉瘤样），其次骨肉瘤
8、样/软骨肉瘤样，更少见的是血管肉瘤分化偶尔，可出现独特的螺纹型让人想起神经或脑膜上皮分化,已有人提出，并不是所有去分化脂肪肉瘤存在高级别形态学，部分肿瘤存在成簇相对温和梭形细胞，细胞性质介于高分化硬化性脂肪肉瘤和推测的高级别区域，低级别去分化脂肪肉瘤已被用于区别传统的高级别去分化脂肪肉瘤,去分化脂肪肉瘤与非典型脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤存在遗传学重叠，在脂肪性和非脂肪性成分中MDM2和CDK4过表达的扩增，是有用的诊断指标，也是很有前景的分子治疗标靶,去分化脂肪肉瘤的主要诊断挑战,去分化脂肪肉瘤的发生率可能被低估 （1）取材不充分 （2）在2013版WHO分类中诊断术语“MFH”被废弃 （3
9、）穿刺活检然而，鉴于其特殊的临床过程和治疗方式，将去分化脂肪肉瘤与其它多形性肉瘤区别十分必要,鉴别诊断：平滑肌肉瘤多形性生长的梭形细胞，典型肌原纤维性，明亮嗜酸性胞浆和两端钝圆的细胞核，SMA、desmin和h-caldesmon阳性，MDM2阴性MDM2免疫组化阳性（MDM2基因扩增）是非常有用的诊断指标，特别是存在肌源性分化的去分化脂肪肉瘤一般来说，腹膜后梭形细胞/多形性肿瘤如果MDM2免疫组化阳性强烈支持去分化脂肪肉瘤诊断,小结（去分化脂肪肉瘤）,（1）充分仔细取材，特别是高分化区域可能被认为是良性脂肪成分而忽略 （2）可以发生异源性分化，软组织肿瘤应除外去分化脂肪肉瘤 （3）MDM2免
10、疫组化阳性（MDM2基因扩增）是非常有用的诊断指标 （4）腹膜后梭形细胞/多形性肿瘤如果MDM2免疫组化阳性强烈支持去分化脂肪肉瘤诊断 （5）鉴于去分化脂肪肉瘤与其它多形性肉瘤不同预后，区别十分必要,黏液样脂肪肉瘤,黏液样脂肪肉瘤是第二大类恶性脂肪源性肿瘤，占所有脂肪肉瘤的30-35%遗传学异常：DDIT3(CHOP)-FUS(TLS)基因融合好发于青年和中年人下肢，有明显的转移扩散倾向，主要看其细胞数量（当细胞丰富/圆细胞成分大于25%时，多达60%转移扩散）,腹膜后原发性黏液样脂肪肉瘤应该持怀疑态度，绝大部分是转移性黏液样脂肪肉瘤或黏液样变高分化/去分化脂肪肉瘤因为富于细胞区比例的多少预示
11、着转移扩散风险，所以对标本的广泛取材非常重要单纯黏液样脂肪肉瘤是在丰富的黏液背景中少量温和梭形细胞，脂肪母细胞通常是单泡的，倾向围绕血管群集或在肿瘤的周边，最有用的形态学线索是独特的丛状薄壁毛细血管样血管网（“牛角样”、“鸡爪样”）单纯的圆细胞脂肪肉瘤的脂肪分化成分很少见，S-100阳性可能对诊断有用,黏液样脂肪肉瘤：95%DDIT3（CHOP）-FUS（TLS）融合，5%DDIT3-EWSR1融合对预后并没有意义，但可能对预测药物（the marine-derived alkaloid trabectedin）治疗反应有用,黏液样脂肪肉瘤的主要诊断挑战,黏液样变的高分化/去分化脂肪肉瘤：腹膜
12、后，奇异多形细胞，MDM2过表达/扩增，不存在DDIT3重排低级别黏液纤维肉瘤（与单纯黏液样脂肪肉瘤）：多结节，病变表浅，发生于老年人，黏液背景中非典型间质细胞和假脂肪母细胞（空泡细胞充满黏液而不是脂肪），特征性的弓形薄壁血管骨骼肌外黏液样软骨肉瘤：多结节黏液肿瘤，结节周边条索样卵圆和圆的细胞，NR4A3-EWSR1重排，但不能用EWSR1的FISH检测，因为5%的黏液样脂肪肉瘤存在EWSR1重排，只能用PCR或NR4A3的FISH分析,脂肪母细胞瘤：小孩，特征性小叶状生长方式，高倍镜下可能不能与黏液样脂肪肉瘤区别，但低倍镜下可以鉴别，最保险的方法是分子遗传学分析黏液样梭形细胞脂肪瘤：出现折光
13、胶原束，没有典型的丛状血管,需要再次重点强调的是富于细胞区是最重要预后因素之一，不同研究有从5%到25%的不同临界值，可靠地评价富于细胞区的比例需要充分的取材，但在穿刺标本中评估细富于细胞区的比例更困难，目前的建议是任何比例的富于细胞区都应该报告，如果超过25%应该被认为是高级别,小结（黏液样脂肪肉瘤）,（1）第二大类恶性脂肪源性肿瘤，占所有脂肪肉瘤的30-35%，好发于青年和中年人下肢 （2）腹膜后原发性黏液样脂肪肉瘤应该持怀疑态度，绝大部分是转移性黏液样脂肪肉瘤或黏液样变高分化/去分化脂肪肉瘤 （3）富于细胞区比例的多少预示着转移扩散风险，对标本的广泛取材非常重要，目前的建议是任何比例的富
14、于细胞区都应该报告，如果超过25%应该被认为是高级别 （4）最有用的形态学线索是独特的丛状薄壁毛细血管样血管网（“牛角样”、“鸡爪样”） （5）FISH检测95%DDIT3-FUS重排及5%DDIT3-EWSR1重排,多形性脂肪肉瘤,多形性脂肪肉瘤：高级别多形性肉瘤显示不同程度的脂肪母细胞分化，主要发生在老年人的四肢（躯干和腹膜后较少发生），是最少见恶性脂肪细胞肿瘤，占5%，虽然发病率可能被低估实际上，脂肪源性分化较少时可能被忽略，结果被误认为是未分化多形性肉瘤恶性程度高，转移率30-40%，总死亡率40-50%,多形性脂肪肉瘤又是一种肿瘤明证仔细充分取材的重要性与大部分脂肪肉瘤亚型的不一样的
15、是多形性脂肪肉瘤的主要诊断特征是脂肪母细胞，发现这些细胞需要非常仔细的组织病理学检查，这些细胞数量可能非常少，脂肪母细胞常常非常大，有不规则浓染圆齿状细胞核，并有显著的核仁和多泡的胞浆，核内假包涵体和多核细胞比较常见,四个主要的组织学类型：将近2/3病例显示高级别“MFH-like”多形性/梭形细胞形象，散在或成片脂肪母细胞少于1/3比例显示高级别多形性肉瘤，上皮样区域和散在脂肪母细胞少量病例显示中-高级别黏液样纤维肉瘤，除了出现脂肪母细胞更少见病例显示多形性脂肪肉瘤完全由多形性多泡脂肪母细胞组成，核分裂通常很高，坏死较广泛与大部分其他高级别多形性肉瘤相似，多形性脂肪肉瘤存在复杂核型，所以，分
16、子遗传学对诊断这种肿瘤并没有多大用,多形性脂肪肉瘤的主要诊断挑战,主要鉴别诊断主要包括其他高级别多形性肉瘤和去分化脂肪肉瘤在多形性肉瘤出现甚至局灶的脂肪细胞分化是最重要的诊断线索，S-100免疫组化阳性可能有时对突出多泡脂肪母细胞有用在腹膜后的病变主要要考虑为去分化脂肪肉瘤（多形性脂肪肉瘤极少在腹膜后发生），MDM2过表达/扩增可以鉴别一个不常见的诊断陷阱是硅胶肉芽肿，注射异物材料引起的肉芽肿反应可以与多形性脂肪肉瘤相似,小结（多形性脂肪肉瘤）,（1）主要发生在老年人的四肢（躯干和腹膜后较少发生），在腹膜后的病变主要要考虑为去分化脂肪肉瘤 （2）主要诊断特征是脂肪母细胞，需要充分取材和仔细组织病理学检查 （3）存在复杂核型，分子遗传学对诊断并没有多大用,结论,对脂肪肉瘤的几点认识： （1） 脂肪肉瘤是最常见的恶性软组织肿瘤 （2）儿童青少年诊断脂肪肉瘤应慎重 （3）仔细充分取材十分必要 （4）除了梭形细胞型和多形性脂肪肉瘤，脂肪母细胞不是诊断的必要条件 （5）区分去分化脂肪肉瘤与其它多形性肉瘤 （6）重视黏液样脂肪肉瘤的全部的形态学谱 （7）区分黏液样脂肪肉瘤与梭形细胞脂肪瘤、黏液样变的高分化/去分化脂肪肉瘤和脂肪母细胞瘤,
