1、糖尿病肾脏疾病（DKD）的诊治进展,武汉市第一医院肾病科 张燕敏,定义的变迁,糖尿病肾病()diabetic nephropathy 糖尿病肾脏疾病()diabetic kidney disease 糖尿病肾小球病变()diabetic glomerulopathy肾穿病理证实2007年美国肾脏病基金会推荐,提 纲,糖尿病肾脏疾病（DKD）的流行病学 糖尿病肾脏疾病（DKD）的诊断与分期 糖尿病肾脏疾病（DKD）的防治,流行病学,起病的20-25年内，25%-40%的1型糖尿病或2型糖尿病发生糖尿病肾脏疾病；,K。Fukami，et，al。Endocrine，Metabolic&Immune
2、Disorders-Drug Targets,2007,7,83-92 许曼音，糖尿病学 :246,DEMAND全球性2型糖尿病患者 微量白蛋白尿筛查项目,2型糖尿病患者白蛋白尿患病率约50 微量白蛋白尿 39 大量白蛋白尿 10 55的亚洲和西班牙患者的尿白蛋白/肌酐比升高，而白人患者最低为40.6%,H-H Parving, JB Lewis.et al. Kidney International 2006; 69: 205763.,Prevalence of Albuminuria,(China n=5143),20%-40%的糖尿病患者随着病程的延长出现糖尿病肾脏疾病,type1,ty
3、pe2,Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127,蛋白尿患病率（%）,糖尿病病程（年）,100,80,60,40,20,0,5,10,15,20,25,蛋白尿病程与肾衰患病率,type1,type2,Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127,蛋白尿病程（年）,肾衰患病率（%）,100,80,60,40,20,0,1,2,3,4,5,United States Renal Data System. Annual data report. 2000.,1984,1988,1992,1996,2000,2004,2008,0,100,200
4、,300,400,患者数,预计,糖尿病,50.1%,高血压,27%,肾小球肾炎,13%,其他,10%,95% CI,500,600,700,r2=99.8%,243,524,281,355,520,240,患者数(千),糖尿病是终末期肾病的主要原因,提 纲,糖尿病肾脏疾病的流行病学 糖尿病肾脏疾病（DKD）的诊断与分期 糖尿病肾脏疾病（DKD）的防治,糖尿病肾脏疾病的诊断要点,如下情况，大部分糖尿病患者的慢性肾脏疾病是由糖尿病导致： 有大量白蛋白尿； 有微量白蛋白尿，且有糖尿病视网膜病变 1型糖尿病10年，出现微量白蛋白尿,鉴别：非糖尿病肾脏疾病(NDRD) non-diabetic rena
5、l disease,如有以下情况，很可能不是糖尿病导致： 没有视网膜病变 低或快速下降的GFR 快速增加的蛋白尿或肾损害症状 难治性高血压 存在急性尿沉渣 其他系统性疾病的症状或ACEI或ARB治疗后2-3个月内GFR减少30%,糖尿病肾脏疾病的早期诊断,微量白蛋白尿目前优选的临床早期诊断指标肾脏穿刺活组织病理检查；其他检测：GFR、高（低）分子蛋白尿检测、肾小管蛋白尿检测、等等。,许曼音，糖尿病学:425-427,白蛋白尿的定义,尿白蛋白排泄率 尿白蛋白 尿白蛋白/肌酐mg/24hr g /min g /mg 正常白蛋白尿 30 20 30 微量白蛋白尿 30299 20199 30299
6、大量白蛋白尿 300 200 300正常人尿白蛋白排泄率平均103mg/24hr或72 g /min,ADA，DIABETES CARE, VOLUME 27, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2004:S79-S83,微量白蛋白尿（MAU）是糖尿病患者心血管危险因素之一，应该积极筛查和干预所有2型糖尿病患者一旦确诊应常规筛查MAU,2010 糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识,糖尿病肾脏疾病的筛查,病程大于5年的1型糖尿病患者 所有的2型糖尿病患者每年测一次尿白蛋白/肌酐每年至少测一次血肌酐和GFR,微量白蛋白尿的筛查,测定尿微量白蛋白,尿微量白蛋白阳性,是否存在影
7、响因素,是,影响因素消除后，重复测试 尿微量白蛋白阳性,是,否,3-6个月内重复两次测定微量白蛋白尿,3次中有两次阳性？,一年内重新筛查,是,否,否,否,微量白蛋白尿，开始治疗,ADA，DIABETES CARE, VOLUME 27, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2004:S79-S83,Mogensen的分期(1987),糖尿病肾脏疾病肾小球损害病理分级 Tervaert,2010,糖尿病肾脏疾病的CKD分期,提 纲,糖尿病肾脏疾病的流行病学 糖尿病肾脏疾病（DKD）的诊断与分期 糖尿病肾脏疾病（DKD）的防治,2型糖尿病患者 需干预多重心血管危险因素,超重/肥胖或缺乏运动
8、 吸烟、精神紧张,高血糖,高血压,血脂异常,肾脏是2型糖尿病最常 累及的靶器官之一,动脉粥样硬化心血管并发症 是致死致残的主要机制,生活方式管理,血糖管理,血压管理,血脂管理,微量白蛋白尿的 的干预,抗血小板治疗,糖尿病患者多重危险因素综合管理中国专家共识,生活方式管理,减肥：适当的运动 吸烟：独立危险因素，戒烟降低危险30% 限盐控水：盐的摄入量应控制在6 g/d以下 热卡：蛋白质占10%，脂肪占30，碳水化合物占60 优质低蛋白饮食：可适当补充a-酮酸制剂 脂肪：植物油(60-70g/日)以多不饱和脂肪酸为宜 丰富的膳食纤维，维生素和矿物质,饮食治疗,Suzuki H, Kimmel PL
9、 (eds): Nutrition and Kidney Disease: A New Era.Contrib Nephrol. Basel, Karger, 2007, vol 155, pp 5058,血糖管理,DCCT：1型糖尿病患者强化治疗可以减少糖尿病肾脏疾病的发生,微量白蛋白尿40mg/24h,大量白蛋白尿300mg/24h,无视网膜病变组n=726,有视网膜病变组n=715,微量白蛋白尿下降34%,大量白蛋白尿下降44%,微量白蛋白尿下降54%,大量白蛋白尿下降23%,DCCT: N Engl J Med 1993;329:97786,血糖管理,不同的胰岛素促泌剂的清除途径,瑞格
10、列奈基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积,DKD口服降糖药物的选择,Michael T.et al. Clinical Medicine 1(3): 189-200 各产品说明书,DKD口服降糖药物的选择,Michael T.et al. Clinical Medicine 1(3): 189-200 各产品说明书,胰岛素运用经验,目前无明确的指南推荐针对不同的GFR胰岛素的剂量及剂型 GFR下降到10-15ml/min，胰岛素剂量减少25%； GFR小于10ml/min，胰岛素剂量减少50%； 肾功能不全的患者避免使用中效和长效胰岛素或胰岛素类似物，尽量用短效或速效胰岛素或胰
11、岛素类似物 血液透析治疗，胰岛素剂量减少 腹膜透析时，需调整胰岛素用量,大多糖尿病并发CKD患者存在高血压，降压治疗可延缓慢性肾病进展 合并高血压的糖尿病和CKD 14期患者: 目标血压：130/80mmHg (B) 应使用ACEI或ARB治疗，常与利尿剂合用 (A),糖尿病肾病的血压控制建议 (2007年NKF-KDOQI),2007 NKF-KDOQI 指南,血压管理,ADVANCE研究证实 强化降压比强化降糖在大血管事件获益更多,*强化血压控制或血糖控制与常规治疗或非强化治疗相比p0.05 ADVANCE研究降压分支：在标准降压治疗的基础上，采用培哚普利/吲哒帕胺强化降压（n=5569）
12、或安慰剂（n=5571）治疗，平均随访4.3年 ； ADVANCE研究降糖分支：采用以格列奇特缓释片为基础的强化血糖控制 (HbAIc=6.5%, n=5571) 或安慰剂治疗 (HbAIc=7.3%, n=5569) ，平均随访5年,ADVANCE Collaborative Group.Lancet.2007;370:829-840. ADVANCE Collaborative Group，N ENGL J MED 2008，358：2560-72,微血管和 大血管事件,心血管死亡,总肾脏 事件,全因死亡,微血管事件,大血管事件,强化血糖控制 (HbAIc6.5%) 强化血压控制 (135
13、/75 mm Hg),降低风险 （%）,*,*,*,*,*,总冠脉事件,*,*,*,*,ACEI药物贝那普利(洛汀新)、福辛普利(蒙诺)等ARB药物缬沙坦（代文）、替米沙坦（美卡素）、厄贝沙坦（安博维）等,2010年美国高血压学会(ASH) 高血压联合治疗推荐,Less Effective,Acceptable,Preferred,ARB + CCB+ CCB+ 利尿剂ARB + 利尿剂,阻滞剂+利尿剂 CCB(二氢吡啶类)+阻滞剂 CCB+利尿剂 肾素抑制剂+利尿剂 肾素抑制剂+ARB 噻嗪类利尿剂+保钾利尿剂,ACEI+ARB ACEI+阻滞剂 ARB+阻滞剂 CCB(非二氢吡啶类)+阻滞
14、剂 中枢降压药+阻滞剂,A.H. Gradman et al. Journal of the American Society of Hypertension 4(1) (2010) 4250,ACEI,ACEI,优先选择的只有两大类,一旦出现MAU，无论有无高血压，均应开始应用ARB或ACEI治疗合并高血压的MAU患者，应予以ARB或ACEI为基石的 降压药物联合治疗，应使血压降至130/80mmHg以下，从而更有效地减少尿白蛋白排泄，保护靶器官,2010 糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识,微量白蛋白尿的干预,大量循证医学的证据,心脑血管死亡,终末期心脏病 脑损害 & 痴呆,
15、终末期 肾病,危险因素 糖尿病 高血压,内皮 功能障碍,微量 白蛋白尿,充血性心衰 再发卒中,肾性 蛋白尿,大量 蛋白尿,Adapted from Dzau, Braunwald. Am Heart J 1991;121:12441263.,心肌梗死 & 卒中,动脉粥样硬化 和左室肥厚,心室肥大 充血性心衰,重塑,9306例IGT合并心血管风险的患者，随机分为缬沙坦组和安慰剂组，中位随访5年,Novartis data on file.,缬沙坦预防IGT患者出现微量白蛋白尿,IGT人群,Viberti et al. Circulation 2002;106:6728,缬沙坦显著减少DN患者微量
16、白蛋白尿,缬沙坦 80-160 mg,氨氯地平 5-10 mg,24周时UAER较基线的变化%,-44%,-8%,n=146,n=145,p0.001,p0.001,缬沙坦 80-160 mg,氨氯地平5-10 mg,0,40,80,100,基线,4,8,12,18,24,UAER(g/min),基线血压正常的患者亚组,-50,-40,-30,-20,-10,0,全部完成研究的患者,糖尿病肾病人群,安博维治疗3个月,厄贝沙坦显著降低 血压正常糖尿病患者蛋白尿,Cetinlalp SS,et al.Saudi Med J.2008;29(10):1414-8,基线,微量蛋白尿水平(mg/24h)
17、,P0.001,110.8,45.6,Mancia G, et al.J Hypertens 2007;25(6)1105-87. KDOQI. Am J Kidney Dis 2007;49(2 Suppl 2):S12-154.,指南推荐：肾脏保护使用RASI需要达到靶剂量,2007 ESH/ESC 高血压指南,防止肾功能不全进展需要降低蛋白尿至尽量接近正常水平,2007 KDOQI指南,ARB/ACEI的靶剂量应尽可能采用剂量范围中的较大剂量 缬沙坦起始剂量80-160mg, 靶剂量80-320mg,Hollenberg NK, et al. J Hypertens 2007;25:19
18、216,较大剂量缬沙坦更显著降低蛋白尿,多中心、随机、双盲、平行组、对照研究，共纳入391例2型糖尿病伴蛋白尿及高血压的患者，分别接受160mg、320mg及640mg缬沙坦治疗,观察30周,2011 ESC/EAS指南推荐,European Heart Journal 2011;32:17691818,血脂管理,欧洲心脏病学会（ESC） 欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）,European Heart Journal 2011;32:17691818,新指南将中重度CKD单列，提出积极的治疗建议，指出他汀同时具有心肾获益,中重度CKD患者的治疗推荐 (GFR 15-89mL/min/1.73m2),目前中国临床可用他汀：仅阿托伐他80mg降LDL-C幅度50%,阿托伐他汀10-80mg,瑞舒伐他汀 5-20mg,辛伐他汀 5-40mg,洛伐他汀 10-80mg,-33%,普伐他汀 10-40mg,氟伐他汀 20-80mg,-33%,-45%,-37%,-48%,-55%,瑞舒伐他汀在中国批准的最大使用剂量是20mg/日 辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到FDA和SFDA警告，临床很少使用,M R Law, BMJ. 2003;326:1423,糖尿病肾病的预防与治疗,总 结,糖尿病肾病是终末期肾病的主要原因微量白蛋白尿是糖尿病肾病早期诊断筛查指标糖尿病肾病的防治是多元化的综合疗法,
