1、1,慢性粒细胞白血病与 造血干细胞移植治疗,指导教师 吴岩 2007级 王晓虹 徐长荣 刘胜男 刘洋,2,慢性粒细胞白血病（Chronic MyelogenousL eukemia, CML）,获得性早期多能造血干细胞的恶性骨髓增生性疾病 特征 外周血粒细胞显著增多，疾病早期多为20109/L多不超过50109/L,晚期可高达100109/L，伴粒细胞的不成熟性，脾大。 病程经过慢性期（chronic phase, CP）、加速期（accelerated phase, AP）、最终急性变期（blastic phase,BP或 blast crisis, BC）。,3,接触苯、放射线 及其它各种
2、损伤,基因改变: t(9;22)(q34;q11),B C R / A B L 融合基因,P210蛋白,病因及发病机制,具有酪氨酸激酶活持续增强不受控制,4,临床表现,起病缓慢 偶然检查发现 一般症状 缺乏特异性 脾脏肿大，CML最常见的体征 加速期或急变期的表现，不明原因的低热、乏力、纳差、盗汗和消瘦加重。淋巴结加速肿大，胸骨压痛明显，贫血症状进行性加重，脾脏迅速肿大并与白细胞数不成比例,5,发病现状,年发病率110万,约占成人白血病15% 在我国发病年龄50到60岁居多,6,实验室检查,血常规 骨髓象 细胞免疫表型 细胞遗传学检查 分子生物学检查,7,正常骨髓象,8,造血细胞恶性克隆性增生
3、,9,治疗经过,20世纪20年代 白消安(busulfan) 羟基脲 80年代干扰素问世，90年代初发CML的最佳单一治疗药 目前，新药伊马替尼(酪氨酸激酶抑制药)应用于临床显示出较干扰素更好的优势,10,传统慢粒的治疗目的 改善健康状况、提高生活质量,尽可能的延长生存期,现在不满足于完全血液学缓解(CHR) 到完全细胞遗传学缓解(CCR) ,进而提高CML分子学缓解率达到治愈的目的。,11,以上治疗最终不能根治CML,目前唯一能够根治CML的只有造血干细胞移植治疗,12,13,造血干细胞移植治疗,异基因造血干细胞移植(Allo-HCT) 自体干细胞移植(ASTC) 供者淋巴细胞输注(Dono
4、rLymphocyte Infusion, DL I) 低预处理强度(Reduced in ten sity cond ition ing HCT,) 或非清髓移植 ( Non - myeloabla tive preparation condition ing HCT),14,造血干细胞来源,骨髓 外周血 脐带血,15,一 移植前受者准备,原发病的情况 重要脏器功能（如心、肺、肝、肾）检查 清除口腔、耳、鼻、咽喉、眼、皮肤等处的慢性感染灶。 供受者之间进行HLA配型和混合淋巴细胞培养,16,供者的血型（ABO血型及其它血型） 肝炎相关抗原与抗体检查 巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒（HSV
5、）、水痘带状疱疹病毒（HZV）、 EB病毒抗体检查,17,二 供者准备,HLA配型 混合淋巴细胞培养（MLC） 血常规、血小板、ABO血型 红细胞其它血型与同功酶 心、肺、肝、肾等重要脏器功能检查,18,血生化检查 肝炎相关抗原与抗体检查 巨细胞病毒(CMV)单纯疱疹病毒(HSV)、水痘带状疱疹病毒(HZV)、EB病毒抗体检查,19,干细胞移植治疗最佳时机？,20,统计学表明,21,慢性期,CML最佳治疗时机,22,预处理 （Conditional Regimen）,预处理是指骨髓移植前14天内到骨髓移植时(0天)给予病人的化学药物治疗及放射治疗。,23,预处理的目的,清除白血病及肿瘤细胞 抑
6、制受者的免疫功能，减少排斥反应，利于植入 。,24,预处理方法,全身照射（TBI） 抗肿瘤化学药物治疗，环磷酰胺、马法兰、卡氮芥、马利兰、米托蒽醌等多种药物。 免疫抑制剂,25,造血细胞集落刺激因子的应用,采髓前给予粒一巨细胞集落刺激因子（GM-CSF）或粒细胞集落刺激因子（GCSF），可以使采集的骨髓血中造血干细胞增多，利于造血细胞的植入。 回输骨髓及促造血功能恢复,26,简单方便、 造血恢复对供者损伤小,优点,具取代骨髓 移植的趋势,(allo-PBSCT )与异基因骨髓干细胞移植相比,但(allo-PBSCT)后 cGVHD较高,27,适用条件：Auto-HSCT一般仅 限于具有HLA相
7、合同胞、年龄在50岁以下的病人,自体骨髓移植治疗,28,优点 避免GVHD 缺点 缺乏免疫效应和残留白血病细胞对移植物的污染，疗效受限。 伊马替尼与自体骨髓移植治疗联合应用。,29,非清髓性异基因造血干细胞移植,不清除宿主所有的造血功能，供受体细胞能形成稳定的混合嵌合体，如果移植物被排斥，宿主自体造血很快恢复。 目前认为移植干细胞治愈白血病的机制是通过移植物抗白血病（GVL）来实现的。,30,优点：1.预处理强度轻耐受性好 2.并发症少 安全性高 3.植活率高 4.受者年龄限制放宽,31,缺点：CML复发率高慢性GVHD发生率高不适于肿瘤负荷大的及对GVL敏感性低的病人,32,移植并发症及防护
8、,放、化疗早期毒性出血性膀胱炎 感染全环境保护 肝血管闭塞病低分子肝素、熊去氧胆酸 移植物抗宿主病(GVHD) 移植晚期合并症,33,心理护理,在防治其它并发症的同时应注意心理护理 入住隔离病房的心理及情绪变化 对移植治疗抱有过高期望的 对移植是否成功过多忧虑的,谢谢,35,宫颈HPV感染 及其它宫颈感染,卫生部生殖道感染继续教育,36,宫颈概述,子宫颈 子宫的下部较窄呈圆柱状的部分 宫颈粘液栓 宫颈管内粘膜腺体分泌的碱性粘液 机械阻挡作用 化学屏障作用,37,鳞柱交界,宫颈上皮是由宫颈阴道部鳞状上皮与宫颈管柱状上皮共同组成，两者交接部位在宫颈外口，称原始鳞-柱交接部或鳞柱交界 此交接部随体内
9、雌激素水平变化而移位，移位的鳞-柱交接部称生理性鳞柱交界 在原始鳞柱交界和生理性鳞柱交界间所形成的区域称移行带区或转化区,38,鳞状上皮化与鳞状上皮化生,鳞状上皮化生-转化区柱状上皮下未分化储备细胞开始增生，并逐渐转化为鳞状上皮，继之柱状上皮脱落，被复层鳞状细胞替代 鳞状上皮化-宫颈阴道部鳞状上皮可直接长入柱状上皮与其基底膜之间，直至柱状上皮完全脱落而被鳞状上皮替代 化生的鳞状上皮一般均为未成熟鳞状细胞 鳞状上皮化的上皮与宫颈阴道部的鳞状上皮无区别,39,宫颈HPV感染,40,HPV,乳头瘤病毒科属小DNA病毒 乳头瘤病毒的基因组主要编码三组基因 三个癌基因，包括E5、E6和E7，负责调节癌细
10、胞转化过程； 两个调节基因，包括E1和E2，负责调节转录和病毒基因组的复制； 两个结构蛋白基因，包括L1和L2，组成病毒颗粒,41,HPV感染,属于常见的性传播感染 直接的皮肤-皮肤接触是传播的最有效的途径 病毒不通过血液或体液传播（例如精液） 会阴部的接触是获得HPV的必要条件，而性交并不是必要的,42,HPV感染,生殖器HPV感染的潜伏期变化极大。一般来说，生殖器疣在HPV感染36月后显现，然而也有研究表明潜伏期有数个月甚至几十年 绝大多数的HPV感染是一过性的，新发感染大多1-2年内会发生自愈 仅有少数的HPV感染会保持潜伏性，几年或几十年后会再激活,43,多数生殖道HPV感染无临床症状
11、 与HPV相关的宫颈疾病包括：宫颈湿疣、宫颈病变和宫颈癌等 从HPV感染到释放病毒约有3周。但是，HPV感染至出现损伤之间可能数周到数月。病毒感染的早期可能存在免疫逃逸，故没有炎症反应,44,完整的HPV感染循环,HPV感染颗粒突破下肛殖道表皮 HPV感染颗粒进入表皮细胞的基底层 随着基底层干细胞的子细胞分裂以及在垂直方向上的成熟化，病毒在基底层以上鳞状细胞中复制 成熟的病毒在表面细胞分离时释放到环境中,45,HPV,最重要的分类学单元是型(type) 与宫颈癌相关程度较为清楚的HPV型归为高危型HPV和疑似高危型HPV 与尖锐湿疣等良性疾病相关的HPV被归入低危型HPV，一般认为这类HPV的
12、感染不会诱导宫颈癌的发生,46,高危型 (15) 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 疑似高危型 (3) 26, 53, 66 低危型 (12) 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, candHPV 89,47,流行病学,HPV感染是一种普遍现象，同时由于HPV感染常常无临床症状，HPV的流行病学评估比较困难 迄今为止，我国并没有组织成规模的HPV分子流行病学调查。2008年中国疾病预防控制中心和北京市卫生局合作，首次在我国的发达城市进行大规模的HPV分子流行病学调
13、查，初步结果分析，全人群的HPV感染率为8.6%，其中高危型HPV感染率为7.0%。 分布前3位的亚型：16、58、52,48,低危型HPV引起的疾病谱,外生殖器疣 ： 一般位于肛殖部位以及粘膜 外观上呈现外生型叶状或菜花状样丘疹样生长 多部位、无规则形状且多形态 可引起出血、瘙痒和局部溢液 典型的病例不必活检确诊 异常细胞学 ：主要为ASCUS、LSIL,49,高危型HPV引起的疾病谱,宫颈癌及其癌前病变 持续的高危型HPV感染是最重要的危险因子 阴道癌、 外阴癌、肛门癌 平疣,50,辅助诊断方法,宫颈细胞学 病变部位活检 阴道镜、肛门镜、尿道镜 HPV核酸检测,51,HPV核酸检测方法,通
14、过PCR检测 灵敏，还可以鉴定特殊的HPV型别以及变异株 临床上HPV分型检测可以有效地监测HPV感染后的变化 CIN及宫颈癌治疗后，监测治疗效果 疫苗应用上，HPV分型检测是评估疫苗最有效的方案 杂交捕获2代（HC2） 适用于对于细胞学结果为ASC-US患者的分流，但不能具体分型,52,临床上常见的HPV核酸诊断系统,53,当前的HPV检测策略,常规的HPV核酸筛查不应该面向30岁以下的女性 较年轻的女性会拥有多次重复周期的HPV感染 这类感染往往仅与微小的细胞学变化相关 这个年龄层的女性往往会自我清除病毒感染并恢复细胞学变化至正常 检测一过性感染的HPV是没有意义的，会给女性带来不必要的焦
15、虑,54,当前的HPV检测策略,HPV筛查宫颈癌 与细胞学方法相比，高危型HPV核酸检测筛查宫颈癌具有较高的灵敏度和较低的特异性 如果首先进行HPV的筛查，同时，保留在HPV阳性人群中的细胞学检测，这样可降低筛查成本，同时增加了阴性预测值。这一策略目前正在研究中 目前推荐在有条件的地区进行宫颈细胞学与HPV双筛查， 30岁以上的妇女普查，两种检查均阴性，每3年复查1次；若HPV阳性，每1年复查1次,55,当前的HPV检测策略,高危型HPV检测 无法用来对LSIL、HSIL和SCC分诊 ASC-US 对患有ASC-US的30岁或30岁以上的女性分诊，使这些妇女进行诊断性阴道镜检查 对AGC追踪的
16、潜在益处 阴道镜、宫颈活检、颈管内诊刮、子宫内膜采样排除了肿瘤性病变后，高危型HPV核酸检测阴性结果容许较为不积极的随访 CIN治疗后，监测治疗效果 使用疫苗者的监测,56,HPV感染的处理建议,HPV阳性且细胞学阴性 对于30岁以上女性，适宜1年间隔的反复筛查 对于青少年高危型HPV筛查是不太需要的 30岁妇女，细胞学未见上皮内病变和恶性细胞，HPV16，18，33，31，建议阴道镜 ASCUS 对于30岁以上的ASC-US女性，可以采用HPV核酸检测或者反复的细胞学检查作为管理策略。如果某一项检查为阳性结果，则推荐阴道镜进一步检查 30岁以下ASC-US女性最好进行每6个月的细胞学检测 L
17、SIL、HSIL以及SCC 由于LSIL、HSIL以及SCC女性中高危型HPV的流行率很高，不使用HPV检测对上述患者分流，必须行阴道镜检查,57,HPV感染的处理建议,妊娠状态 没有证据显示宫颈癌及其癌前病变由于妊娠而改变 ASC-US 除非怀疑浸润癌，在应用HPV核酸检测或反复的细胞学检测，管理方法与非妊娠女性完全一样 阴道镜检查，推荐产后6周后进行。 HSIL、AGC以及SCC的管理应该交由具有对妊娠女性进行阴道镜评估经验的临床医生进行,58,HPV感染的处理建议,围绝经期女性 在这一人群中的ASC-US进行HPV核酸检测会是高度有效的，这样的检测会导致相对更少的女性转至阴道镜检查 HI
18、V感染者以及免疫抑制病例 在这一人群中，HPV感染倾向于持续感染 感染常包含多重病毒型别 在兼顾抗病毒治疗影响下的HPV筛查和管理方案还需要进一步的研究,59,生殖器疣的处理,以局部治疗为主 药物治疗：咪喹莫特药膏、足叶草毒素 物理治疗：冷冻治疗、激光治疗、电烙术和透热疗法 手术切除 治疗前，应对整个下生殖道进行评估（包括宫颈细胞学检查）以排除宫颈病变等 如果疣体在表现上呈现不典型性，必须通过活检或切除排除VIN的可能性 4-6周疗效欠佳应重新诊断、更换治疗方法 成功治疗3个月后，应复诊评价是否复发 注意治疗其它STI,60,宫颈癌前病变及宫颈癌的处理,参考中华医学会妇产科学会妇科肿瘤学组妇科
19、常见肿瘤诊治指南，2007年第2版、中国实用妇科与产科杂志第23卷，第7期WHO（2006年）宫颈癌综合防治实践指南简介,61,HPV感染的关键点,鳞柱交界的概念 HPV高危型、低危型都有哪些？主要会造成哪类疾病？ HPV感染的主要检测方法 HPV感染后的处理,62,要 点,患者可以同时感染多个型别HPV，既往感染过某一型别HPV的个人仍可能再次获得同种型别的感染 绝大多数的HPV感染是一过性的 多数生殖道HPV感染无临床症状 90%以上特定型别的HPV的清除在2年以内 持续的HPV感染对于宫颈癌进展具有非常重要的意义,63,要 点,常规的HPV核酸筛查不应该面向30岁以下的女性 目前推荐在有
20、条件的地区进行宫颈细胞学与HPV双筛查 30岁妇女，细胞学未见上皮内病变和恶性细胞，HPV16，18，33，31，建议阴道镜检查 使用高危型HPV的核酸检测可对患有ASC-US的30岁或30岁以上的女性分流 CIN及宫颈癌治疗后，使用分型HPV的核酸检测可监测治疗效果 能够明确型别的HPV检测方法更有利于临床应用,64,宫 颈 炎,65,宫颈炎,宫颈炎很常见，在性传播疾病的门诊人群中发病率高达30-45% 主要由沙眼衣原体及淋菌感染所致 很多则是其他原因的感染，包括支原体、细菌、病毒、滴虫等,66,宫颈炎的临床表现,大部分患者无症状 有症状者阴道分泌物增多，呈粘脓性，并有经间期出血、性交后出血
21、等不适。可合并尿路感染 局部检查可见宫颈充血、水肿及触血，有脓性分泌物从颈管流出,67,宫颈炎-白细胞检测,宫颈管脓性分泌物，革兰染色，中性粒细胞30/HP（亦有采用中性粒细胞15/HP诊断） 阴道分泌物中性粒细胞10/HP 两项具备其中之一即可 注意观察是否合并阴道炎,68,宫颈炎病原学检测,淋菌 沙眼衣原体 细菌 支原体 病毒,69,新观念,宫颈糜烂 宫颈肥大 宫颈腺囊肿宫颈息肉宫颈管黏膜炎,宫颈柱状上皮外移/异位 （生理性）增生性疾病炎症,70,宫颈柱状上皮外移,“ 宫颈糜烂” “ 宫颈柱状上皮外移/异位”columnar ectopy 不是病理改变, 应该属于宫颈生理变化 阴道镜下所谓
22、的“ 糜烂面” , 实为被完整的宫颈管单层柱状上皮覆盖, 柱状上皮菲薄, 其下间质呈红色, 肉眼看似糜烂, 并非上皮脱落、 溃疡的真性糜烂 是鳞柱交界外移形成的宽大转化区及内侧的柱状上皮,71,宫颈柱状上皮外移,注意患者是否合并感染、 有无症状 无症状、 未合并感染者 不需治疗 定期宫颈细胞学检查 有症状、 合并感染 细胞学检查 宫颈炎相关病原检测 根据结果，给予药物治疗或物理治疗,72,宫颈淋菌感染,属性传播疾病 典型体征：宫颈口有脓液、充血 分泌物涂片检查 革兰染色查找淋菌，急性期可见多核白细胞内有6对以上革兰阴性双球菌，阳性率仅为50%60% 分泌物培养 诊断淋病的标准方法，阳性率可达8
23、090% 取材后应注意保温、保湿、立即接种，离体时间越短越好,73,宫颈淋菌感染,以抗生素治疗为主 原则是及时、足量、规范、彻底，同时治疗性伴侣，并兼治其他性传播疾病，治疗首选头孢三代抗菌素 常同时合并沙眼衣原体感染：在女性约占40%，故须同时治疗 性伴管理 人体对淋球菌感染无有效的特异性免疫，易重复感染 对确诊为淋菌感染的全部患者应进行性伴追踪,74,宫颈淋菌感染,随访 对接受正规治疗，没有再接触新性伴或未治疗的性伴，临床症状和体征全部消失而达到临床痊愈的患者，不必常规做病原学检查进行判愈 有下列情况时应做淋球菌培养检查 以前有治疗失败史；对抗生素耐药；未遵医嘱治疗；咽部或直肠淋球菌感染；接
24、触未经治疗的性伴；怀疑非培养试验结果为假阳性；妊娠期感染；并发盆腔炎症性疾病或播散性淋球菌感染；儿童患者 病原学检查宜在停药一周后进行。,75,宫颈衣原体感染,属性传播疾病 大多数感染者无症状或症状轻微不易被察觉，使病程迁延 宫颈黏膜炎 最常见的感染部位 70%90%衣原体宫颈黏膜炎患者无临床症状 有症状者-阴道分泌物增加、呈黏液脓性、性交后出血或经间期出血 伴尿道炎，可出现排尿困难、尿急、尿频等表现 可见宫颈管脓性分泌物、宫颈红肿、黏膜外翻、脆性增加,76,宫颈衣原体感染,诊断 培养是金标准，临床常用酶联免疫实验、PCR等 处理 阿奇霉素、红霉素、氧氟沙星、强力霉素等都可有效地治疗CT感染
25、治疗完成后应随访 患者治疗3周内, 因为有死的病原体持续排出, 非培养方法检测仍可能为阳性, 所以复查一般在停止治疗3周后进行 同时对其性伴侣进行治疗，以免反复感染 同时治疗其他并存的STI,77,支原体的致病性,谨慎的判断支原体的致病性 关于Uu 有宫颈炎症状体征，Uu培养阳性，未发现其它致病原，诊断为Uu感染性宫颈炎； 治疗后症状体征消失， Uu培养仍阳性，不需继续治疗； 无宫颈炎症状体征,Uu培养阳性，视为正常Uu携带者，不必治疗,78,支原体的检测,培养 关于Uu和Mh有成品试剂盒,主要为液体培养，可同时行药物敏感试验 有一定的假阳性率，应同时接种固体培养基 Mg很难培养 PCR 可检
26、测三种支原体并区分Uu的不同生物群,79,宫颈其它致病原感染,80,梅毒,一期梅毒有可能损伤宫颈 ，形成硬下疳 一期梅毒可取病损分泌物做抹片，用银染色法染色后镜检，或用暗视野法检查活螺旋体，阳性者即可确诊 治疗以青霉素为首选，要早期、足量、正规使用、追踪观察、治疗彻底 如苄星青霉素G240万U，臀部肌肉注射，每周1次，共2-3次,81,生殖器疱疹,主要由单纯疱疹病毒(HSV) 型感染引起 主要靠临床表现诊断，患者有性接触史 以外阴和阴道的广泛溃疡为主，宫颈可受累及 病原体的检测以分子生物学方法为主 生殖器疱疹的治疗包括支持治疗和抗病毒治疗,82,宫颈结核,宫颈结核比较罕见，仅占女性生殖器结核的
27、5左右 最常见的是继发于子宫内膜结核或输卵管结核 宫颈结核可分为溃疡型、乳头型、粟粒型及间质型 白带增多为其突出症状，白带为脓性，可能伴有接触性出血 ，常伴有生殖系统的其它症状 难以与宫颈癌鉴别，需靠病理确诊,83,宫颈炎的关键点,主要及常见的致病微生物 主要诊断方法及原则 处理关键 “宫颈柱状上皮异位”,84,要点,大部分患者无症状 有症状者阴道分泌物增多，呈脓性，局部检查可见宫颈充血、水肿及触血，有脓性分泌物从颈管流出 宫颈管脓性分泌物白细胞30/HP（亦有采用中性粒细胞15/HP诊断）；阴道分泌物中性粒细胞10/HP 注意是否合并阴道炎 病原：淋菌、沙眼衣原体等 针对病因治疗 宫颈炎“宫颈糜烂”,85,关注宫颈感染！,宫颈位于上、下生殖道中间，易受到下生殖道感染的影响，又是上生殖道门户，是反映上生殖道感染的前哨 我们在处理宫颈感染时，如果能够注意宫颈这种“承下启上”的关系，将对宫颈感染有更全面的认识,86,谢谢大家对妇科感染的关注！,
