1、第六篇 血液系统疾病,第九章 第三节,慢性粒细胞白血病 (Chronic myelocytic leukemia),韩秀华,学时数：1学时,要求,掌握：慢性粒细胞白血病的定义、临床表现、实验室检查、诊断及鉴别诊断、病情演变 熟悉：慢性粒细胞白血病的治疗,CML的定义,慢性粒细胞白血病是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病（获得性造血干细胞恶性克隆性疾病），病程发展较缓慢，主要涉及髓系，外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，脾大，在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因。慢性期 加速期 急变期,临床表现和病程演变,慢性期 1 代谢亢进的症状 2 脾大 3 胸骨的
2、疼痛 4 白细胞淤滞症 CP 14年 加速期 发热、虚弱、进行性体重下降、骨骼疼痛、逐渐出现贫血和出血，脾脏持续或进行性肿大，对原来的有效的药物无效 。AP 数月数年 急变期 CML的终末期 临表和AL类似 急粒变 少数为急淋变和急单变 数月内死亡,实验室检查,慢性期 血象 中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性减低或呈阴性反应。治疗有效时NAP活性可恢复。 骨髓 增生明显活跃至极度活跃，以粒系为主，其中中幼粒，晚幼以及杆状核粒细胞明显增多，原始细胞10%。嗜酸嗜碱粒细胞增多。红系减少。巨核细胞正常或者增多,CML,CML PB,CML BM,CML BM,4.细胞遗传学及分子生物学改变,Ph染色
3、体是CML特征性改变，由Nowell and Hingerford 在美国费城(Philadelphia) 于1960 年首次发现，并称之为Ph染色体。它是由t(9;22)(q34;q11)所致。 90%CMLPh染色体显带分析：t(9；22)(q34;q11) 9号染色体上cabl原癌基因易位于第22号染色体BCR基因区域，而形成一个新的bcrabl融合基因，bcrabl融合基因编码的融合蛋白为210kb，P210bcrabl具有致癌作用，即具有较高的酪氨酸激酶活性，在体外培养中，P210可使多能造血干细胞发生转化和致白血病的作用。5%的CML bcrabl阳性 Ph阴性,实验室检查,4.血
4、液生化 血清及尿中尿酸浓度 LDH,CML加速期,血或者骨髓原粒10% 外周血嗜碱粒细胞20% 不明原因的PLT或 除Ph染色体以外又出现其他的染色体异常 粒-单系祖细胞培养集簇而集落 BM活检显示胶原纤维显著,CML急性变,BM中原粒或原淋+幼淋或原单+幼单20% PB中原粒+早幼粒细胞30% BM中原粒+早幼粒50% 出现髓外原始细胞浸润,诊断,不明原因的WBC增高 外周血白细胞数增多，大多超过509/L，甚至高达(400500)9/L， 骨髓呈增生明显活跃或极度活跃，以粒系统增生为主，中性晚幼粒或中幼粒及杆状核粒细胞明显增多，嗜酸粒及嗜碱粒细胞增多，红系统减少，巨核系统增生，易见到小型巨
5、核细胞。 脾脏的肿大 外周血中性粒细胞碱性磷酸酶染色阳性率及积分减低。 骨髓的细胞遗传学检查发现阳性的Ph染色体即可确诊。若Ph染色体阴性，而临床及实验室检查符合慢粒，发现有BCR/ABL融合基因阳性也可诊断此病。,鉴别诊断,其他原因引起的脾大 类白血病反应 有基础疾病 嗜酸嗜碱不高 NAP强阳性 Ph染色体阴性 PLT和Hb大多正常 骨髓纤维化 NAP阳性 WBC较CML少 幼红在PB出现且是泪滴样 Ph染色体阴性 多部位干抽 活检网状纤维染色阳性,治疗,白细胞淤滞症的紧急处理 白细胞单采 并用羟基脲，水化碱化 尿量2000ml/d,化学治疗,羟基脲 首选药物它是一种周期性特异性抑制DNA合
6、成的药物，它作用迅速，使白细胞较快下降，没有马利兰那样的严重骨髓抑制作用，但维持作用时间短，停药后很快复发，常需要长期维持。初治剂量为每日1.53.0克。白细胞下降至10/L左右用维持量，每日0.53.0克。急变率较马利兰为低，马利兰耐药者羟基脲仍有效。生存期较马利兰治疗者长一年，平均64个月。羟基副作用轻，有恶心，纳差，脱发，皮肤溃疡，色素沉着，无发生肺纤维化者。,化学治疗,白消安（马利兰）属烷化剂，常规剂量为每日46毫克，已有一些单服马利兰后获得长期生存者(10年)。由于每个患者对马利兰敏感程度不一，马利兰有明显的副作用，即停药后白细胞或血小板继续下降，有时可有骨髓严重受抑，发生全血细胞减
7、少，引起严重感染，出血，甚至死亡。从我们的经验来看维持治疗以马利兰为最差，病程最短，最易发生急性变。因此，缓解后通常不用马利兰作维持治疗。血小板持续升高者可服马利兰。服用马利兰也易发生闭经、肺纤维化及皮肤色素沉着。,-干扰素,该药通过直接抑制DNA多聚酶活性和干扰素调节因子的基因表达，从而影响自杀因子（Fas）介导的调亡；还可以增加Ph阳性细胞HLA分子的表达量，有利于抗原递呈细胞和T细胞更有效地识别。 早期、大剂量及长期应用。干扰素的副作用为发热，寒战，疲乏，纳差，肌肉及骨骼酸痛，似流感样的症状，偶有严重反应而停止治疗。为防止副反应，可于注射干扰素前服用扑热息痛。干扰素疗效好的有下列这些情况
8、：低危组；早期；既往未用过化疗者；剂量较大(5U/ m)；每日用药。目前干扰素多与其他药物联合应用。加速期、急变期应用干扰素疗效差。,伊马替尼,2-苯胺嘧啶衍生物,伊马替尼,能特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位点，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制bcrabl阳性细胞的增殖。 CP 400mg/d AP600mg/d BP/BC 600mg/d 副作用 恶心 呕吐 腹泻 肌肉痉挛 水肿 皮疹 骨髓抑制,异基因造血干细胞移植,骨髓移植是唯一可使慢性粒细胞白血病患者治愈的方法，即用大剂量的放射治疗加化疗作为预处理，彻底地清除体内残存的白血病细胞，再输入骨髓或造血干细胞使患者造血功能重建。 ，慢性期患者应于获得第一次完全缓解时行骨髓移植，4年的无病存活可达55%65%，如于慢性期第二次缓解或加速期、急变期做骨髓移植存活仅10%25%。慢性粒细胞白血病移植选择机应该为诊断后23年之内，属慢性期者；小儿及青壮年的疗效较老年人为好：一般移植中心，移植者年龄45岁。 骨髓移植死亡的原因：间质性肺炎和GVHD。,CML晚期的治疗,加速期 1 ALLoSCT 2伊马替尼 3 其他干扰素联合化疗 急性期 1化疗 2伊马替尼3 ALLoSCT,
