1、EASL慢乙肝处理临床实践指南解读(NUCs),缪晓辉 教授 第二军医大学长征医院 上海 2009.11.10,,慢性乙型肝炎流行特点,慢性乙型肝炎是一种终身疾病 是流行地区的主要健康问题 需要做好长期治疗的打算 治疗效果欠佳将影响患者的临床转归,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242; Sorrell M et al. Annals of Internal Medicine 2009; 150:104-112; Zoulim F et al. J Hepatol 2008; 48:S2-S19 .,几个重要的
2、数据, 确诊慢乙肝后5年累计肝硬化发生率8-20%，其中20%将在5年内发展为失代偿 代偿期肝硬化5年生存率为80-86% 失代偿期肝硬化5年生存率仅为14-35% 肝癌成为全球第5位恶性肿瘤，占所有癌症约5% 确诊HBV相关肝硬化后，每年肝癌发生率2-5% 每年因乙肝相关终末期肝病或肝癌死亡人数为100万 乙肝相关终末期肝病或肝癌者中5-10%需要肝移植,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242; Sorrell M et al. Annals of Internal Medicine 2009; 150:10
3、4-112; Zoulim F et al. J Hepatol 2008; 48:S2-S19 .,证据分级（采用GRADE系统）,慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世,*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegas
4、ys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.,治疗目标（B1）,
5、通过防止疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、 终末期肝病、HCC及死亡来改善生活质量和生存率 为达到治疗目标 ，必须持续抑制HBV复制，以及伴随病毒抑制而获得的组织学改善 由于感染肝细胞核中持续存在cccDNA，HBV感染难以完全清除,治疗终点,治疗的基本目标是尽可能降低病毒DNA水平（降至实时定量PCR检测限以下：10-15IU/ml），从而确保病毒复制最大限度被抑制，并达到生化学复常、组织学改善和防止并发症干扰素alpha和核苷类药物治疗后对病毒复制的抑制，可达到疾病缓解的目的,(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol
6、2009;50:227-42),治疗终点,理想终点：在HBeAg阳性或阴性患者，持续HBsAg消失，和/或HBsAg血清转换 满意终点：HBeAg阳性患者，持久HBeAg血清转换 基本终点：HBeAg阳性未获得HBe血清转换者，或HBeAg阴性患者患者，HBV DNA持续检测不到,(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42),应答定义（NUCs）,原发无应答：治疗3个月时，病毒DNA水平下降小于1logIU/ml 病毒学应答：治疗48周以内实时定量PCR法检测HBV DNA小于底限,(EASL
7、CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42),应答定义（NUCs）,部分病毒学应答：病毒DNA水平下降大于1logIU/ml，但实时定量PCR仍可测“中效”、低基因屏障NUC（LVD、LdT），应在治疗后24周评估并做出治疗方案的更改“强效”、高基因屏障，或出现耐药较晚的NUC（ETV、ADV、TDF）应在治疗后48周做评估 病毒学突破：确证在治疗中病毒DNA含量比最低水平上升超过1logIU/ml HBV耐药：选择出了具有氨基酸替代的HBV耐药株，对使用中的NUCs敏感性下降,(EASL CPGs: Ma
8、nagement of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42),治疗适应证,治疗“适应证”在HBeAg阳性和阴性患者相同 应基于以下三个标准综合考虑： HBV DNA水平2000IU/mL（10,000 cp/mL）和/或 血清ALT ULN 肝组织活检（或非创伤性指标）显示中到重度坏死性炎症和/或纤维化（如 Metavir评分至少A2F2),治疗适应证 （几个特殊情况）,免疫耐受期的HBeAg阳性患者绝大多数在30岁以下、ALT正常、HBV DNA高水平，且无可疑肝损害，以及无肝癌和肝硬化家族史无需肝活检，也无需立即开始治疗必须进行随访
9、轻度慢性乙型肝炎患者 ALT 2ULN，组织学 A2F2 无需立即开始治疗,代偿期肝硬化患者 即使ALT正常和/或HBV DNA小于2000IU/ml（但是可测），必须治疗 失代偿期肝硬化：必须立即抗病毒治疗 选择快速强烈抑制病毒复制的药物 有效预防耐药,治疗适应证 （几个特殊情况）,治疗适应证 APASL指南一线治疗原则,HBeAg阳性,ALT 2 x ULN且 HBV DNA 2,000 IU/mL（HBeAg阴性） HBV DNA 20,000 IU/mL（HBeAg阳性）,HBeAg阴性,个体治疗取决于疾病严重程度、有无复发史、 肝功能、药物起效时间、耐药性、不良反应、 治疗费用及患者
10、的选择,APASL Consensus Statement. Hepatol Int 2008; 2:263-283.,治疗适应证 EASL指南一线治疗原则,HBeAg阳性,HBV DNA 2,000 IU/mL 和/或血清 ALT ULN +肝组织活检或有效的非创伤性指标,HBeAg阴性,应选择最强效且耐药性最理想的药物 给予一线单药治疗,治疗适应证必须将年龄、健康状态和本国现有的抗病毒药物考虑在内,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,治疗适应证 AASLD2009更新指南一线治疗原则（原文翻译）, 由
11、于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用 推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗乙肝病毒药物 由于阿德福韦的作用比较弱，而且使用一年后耐药率逐年升高，推荐作为二线药物 初始联合治疗看起来效果不错，但是迄今研究未显示优于恩替卡韦和替诺福韦单用,AASLD Practice Guideline. Hepatology 2009,5(30):1-36,现有的口服抗病毒药物,LVD,ETC,LdT,Clevudine,ETV,环戊烷/烯,Zeffix Summary of Product Characteristics（SPC）; Sebivo SPC
12、; Baraclude SPC; Hepsera SPC; Viread SPC.,L-核苷,无环磷酸盐化合物,目前治疗结果（1年） HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴率,上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较； 因此该数据仅有提示作用，应慎重对待,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,目前治疗结果（1年） HBeAg阴性患者的HBV DNA转阴率,上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较； 因此该数据仅有提示作用，应慎重对待,EASL Clinical Pra
13、ctice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,目前治疗结果（1年） HBeAg阳性患者的HBe血清转换率,上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较； 因此该数据仅有提示作用，应慎重对待,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,21,,治疗策略,药物选择,恩替卡韦和替诺福韦：一线用药强效、高基因屏障、低耐药，需长期治疗，如果存在明显有潜在高耐药因素，可以修改单药治疗方案 阿德福韦：不推荐？高耐药，价格比替诺福韦贵？与中国国情不符 替比夫定：强效，
14、低耐药基因屏障，基线HBV DNA载量高者，以及治疗24周后HBV DNA仍可测者，易发生耐药 拉米夫定：低价，耐药发生率高, 有限疗程（finite therapy） 长期治疗（long term therapy）,选择依据,有限期疗程的NUC治疗,适用于治疗期间发生HBeAg血清转换的患者由于疗程取决于发生HBe血清转换的时间，因此治疗前无法确定疗程HBeAg阳性患者发生HBe血清转换多见于：-高ALT基线水平（ 3 x ULN）- HBV DNA 2 x106 IU/mL, 选择强效且耐药基因屏障高的药物：恩替卡韦、替诺福韦 发生HBeAg血清转换后延长治疗6个月，最好是12个月（比较中
15、国指南的提法）,推 荐,适用于难以获得持久疗效的患者HBeAg阳性者未发生血清转换HBeAg阴性患者已经发生肝硬化者（无论HBeAg是否阳性） 一线单药治疗：替诺福韦和恩替卡韦 以替诺福韦和恩替卡韦为基础，初始联合（长期）治疗的益处以及安全性问题尚缺乏资料，而且过于昂贵,长期治疗,治疗失败的处理 原发耐药, 多见于使用阿德福韦者（10-20%）：可能与剂量偏低有关尽快转换为恩替卡韦或替诺福韦 使用其他NUCs者少见 提高依从性 依从性好者：检测耐药位点后更改用药方案,治疗失败的处理 部分病毒学应答, 可见于使用各种NUCs者 首先检查依从性如何 使用LAM、ADV和LdT者的处理（发生在24周
16、）1.换更强效的药物2.加用无交叉耐药位点的药物 使用ETV和TDF者的处理（发生在48周）加药？,治疗失败的处理 病毒学突破,发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突变有关，关联因素有：- 高耐药突变、抑制病毒能力较弱的药物- 基线病毒载量较高- HBV DNA下降较慢- 部分病毒学应答者 应通过HBV DNA监测，在临床耐药前发现突破 实施挽救治疗：无交叉耐药NUCs的换用或加用,治疗失败的处理 病毒学突破,发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突变有关，关联因素有：- 高耐药突变、抑制病毒能力较弱的药物- 基线病毒载量较高- HBV DNA下降较慢- 部分病毒学应答者 应通过HBV DN
17、A监测，在临床耐药前发现突破 实施挽救治疗：无交叉耐药NUCs的换用或加用,初治患者HBV耐药的累计发生率,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,上述临床试验包括不同患者人群、采用不同的排除标准和随访终点 * 患者72周HBV DNA400IU/mL则加用FTC,治疗失败的处理 病毒学突破,发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突变有关，关联因素有：- 高耐药突变、抑制病毒能力较弱的药物- 基线病毒载量较高- HBV DNA下降较慢- 部分病毒学应答者 应通过HBV DNA监测，在临床耐药前发现突破 实施挽
18、救治疗：无交叉耐药NUCs的换用或加用,治疗失败的处理 病毒学突破,发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突变有关，关联因素有：- 高耐药突变、抑制病毒能力较弱的药物- 基线病毒载量较高- HBV DNA下降较慢- 部分病毒学应答者 应通过HBV DNA监测，在临床耐药前发现突破 实施挽救治疗：无交叉耐药NUCs的换用或加用,常见变异的交叉耐药性,(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42),治疗失败的处理 病毒学突破, 耐LAM：加ADV或TDF（不推荐换ETV） 耐ADV：换为TDF或加无交
19、叉耐药的NUCs 耐LdT：加TDF或ADV 耐ETV：替诺福韦（阿德福韦？） 耐TDF：尚未发生，如果发生,可加用任何一个NUC,严重肝病的处理代偿期肝硬化, 抗病毒治疗不以ALT 水平为依据 代偿良好的患者可以考虑干扰素治疗 推荐选择强效且低耐药的NUC：ETV、TDF 治疗48周后病毒仍可测，则必须加用无交叉耐药的NUCs 如果不得不处方LAM，建议联合ADV或TDF 应长期抗病毒治疗并密切监测, 必须在特殊肝病医疗机构进行抗病毒处理 即使病毒载量很低，也应抗病毒治疗 推荐选择强效且低耐药的NUC：ETV、TDF 抗病毒效果可在3-6个月后显现 可能需要肝移植，但是移植前抗病毒治疗可减少
20、移植后乙肝复发,严重肝病的处理失代偿期肝硬化, 移植后乙肝复发的问题严重 对HBsAg阳性者强烈推荐移植前使用高基因屏障NUCs LVD或ADV联合HBIg：效果肯定（复发低于10%）（A1） LVD联合ADV，联合高价乙肝免球 强效NUCs预防复发未见报告，但推荐应用（B1） NUCs预防乙肝复发必须是终身持续的（B1）,严重肝病的处理移植后防乙肝复发,合并HIV、HDV、HCV感染 急性重型肝炎合并感染 儿童、孕妇 免疫抑制治疗和化疗者：必须治疗，并延续12月 肾移植、血液透析：首选ETV，慎用TDF 肝外疾病,特殊患者群体的处理,对2009EASL指南简要评价,欧洲乙肝治疗指南为临床医生提供最新的慢乙肝治疗策略 明确提出了一线和二线药物的定义与选择 选用强效和高耐药屏障的药物使用于各类HBV感染者 治疗建议更为积极 特殊群体的处理得到重视，但不够详尽 有些描述或建议与中国国情不符,42,谢谢！,欢迎访问我的个人网站 ,,
